《藥劑學》課件-第九章 藥物溶液的形成理論

第二篇藥物制劑的基本理論第九章藥物溶液的形成理論1藥物在溶劑中的溶解度及其影響因素、增溶方法、測定方法；藥物溶液的性質(zhì)必須滿足藥用部位的要求，滲透壓、pH、pKa、表面張力、粘度等是液體制劑的重要質(zhì)量指標。結(jié)合藥典的要求對測定方法及原理作簡要說明。內(nèi)容綱要2一、藥用溶劑的種類一、藥用溶劑的種類（一）水溶劑水是最常用的極性溶劑。液體制劑首選溶劑。（二）非水溶劑藥物在水中難溶或不溶時，選擇適當?shù)姆撬軇┰龃笏幬锏娜芙舛龋瞥扇芤?。第一?jié)藥用溶劑的種類及性質(zhì)31.醇類如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、異丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。能與水混溶。2.

醚類如四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能與水混合，并溶于乙醇、甘油。3.酰胺類如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羥乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能與水混合，易溶于乙醇中。44.酯類如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯等。5.植物油類如花生油、豆油、玉米油、芝麻油、紅花油等，作為油性制劑與乳劑的油相。6.亞砜類如二甲基亞砜，能與水、乙醇混溶。5二、藥用溶劑的性質(zhì)

溶劑與藥物的性質(zhì)直接影響藥物的溶解性。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)的大小來衡量。（一）介電常數(shù)(dielectricconstant)

溶劑的介電常數(shù)：在溶液中將相反電荷分開的能力，它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)借助電容測定儀，通過測定溶劑的電容值C求得。定義6介電常數(shù)是個無因次的數(shù)值，介電常數(shù)ε＝C/C0(9-1)C0——在電容器在真空時的電容值，通常測得空氣的介電常數(shù)接近于1。常用溶劑的介電常數(shù)數(shù)據(jù)見表9-1，介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小。7溶劑介電常數(shù)溶劑

溶質(zhì)極性遞減↓

80水無機鹽、有機鹽水溶性遞減↓

50二醇類糖、鞣質(zhì)

30甲醇、乙醇蓖麻油、蠟

20醛、酮、氧化物、高級醇樹脂、揮發(fā)油、弱電解質(zhì)

5己烷、苯、四氯化碳、乙醚脂肪、石蠟、烴類、汽油

0礦物油、植物油表9-1物質(zhì)的溶解度與溶劑介電常數(shù)8溶質(zhì)的溶解能力主要與溶質(zhì)與溶劑間的相互作用力有關。相互作用力主要表現(xiàn)在溶質(zhì)與溶劑的極性、介電常數(shù)、溶劑化作用、締合、形成氫鍵等，其中溶劑的介電常數(shù)大小順序可預測某些物質(zhì)的溶解性能。（二）溶解度參數(shù)定義

溶解度參數(shù)（solubilityparameter)表示同種分子間的內(nèi)聚能，也表示分子極性大小。溶解度參數(shù)越大，極性越大。9

(9-2)溶劑或溶質(zhì)的溶解度參數(shù)δi可用下式表示。

(9-3)δ表示同種分子間的內(nèi)聚力，兩種組分的δ值越接近，越能互溶。若不形成氫鍵，也無其他復雜的相互作用，且兩組分的δ相等，則該溶液為理想溶液。一些溶劑與藥物的δ見表9-2、9-3（P223)10例:求25℃時水的溶解度參數(shù)δ。已知H2O氣化熱ΔHv=43932J/mol，Vi=18.01cm3δ在生物過程中的應用生物膜脂層的δ平均值為17.80，與正己烷的δ=14.93和十六烷的δ=16.36較接近，整個膜的δ平均值為21.07，很接近正辛醇的δ=21.07。因此，正辛醇常作為模擬生物膜相，求分配系數(shù)時的溶劑。11第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度一、藥物的溶解度（一）藥物溶解度的表示方法

定義溶解度（solubility）是指在一定溫度下（氣體在一定壓力下），在一定量溶劑中達飽和時溶解的最大藥量。是反映藥物溶解性的重要指標。溶解度常用一定溫度下100g溶劑中(100g溶液、100ml溶液)溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示。12溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol/L來表示。例：咖啡因在20℃水溶液中溶解度為1.46%?！吨袊幍洹?005版對溶解度有7種提法：極易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1:30)；略溶(1:100)；微溶(1:1000)；極微溶(1:10000)；不溶(1:>10000)。藥物的溶解度數(shù)據(jù)可查閱各國藥典、TheMerkIndex、溶解度手冊等。13藥物的特性溶解度（intrinsicsolubility）是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。1.藥物的特性溶解度及測定方法定義口服藥物的特性溶解度小于1mg/ml時，就可能出現(xiàn)吸收問題，特性溶解度與溶出速率具有一定的相關性并具有等同的意義。（二）溶解度的測定方法14特性溶解度的測定是根據(jù)相溶原理圖來確定。

某藥物在0.1mol/LNaOH溶液中的溶解度約為1mg/ml。實測時配制，即分別將3、6、12、24mg藥物溶于3ml溶劑中，裝入安瓿，計算藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率分別為1、2、4、8，將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達溶解平衡，離心或過濾后，取出上清液并作適當稀釋，測定藥物在飽和溶液中的濃度。以測得藥物溶液濃度為縱坐標，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。15曲線A：解離或締合，雜質(zhì)增溶；直線B：純度高，無解離與締合，無相互作用；曲線C：存在鹽析或離子效應。圖9-1特性溶解度測定曲線16平衡溶解度：（equilibriumsolubility）或表觀溶解度（apparentsolubility）。尤其是酸、堿性藥物。2.藥物的平衡溶解度及測定方法藥物溶解度的數(shù)值多是平衡溶解度定義測量方法：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實際濃度S，并對配制溶液濃度C作圖。17圖中曲線的轉(zhuǎn)折點，即為該藥物的平衡溶解度。圖9-2平衡溶解度測定曲線18測定溶解度時，一般需要在低溫（4℃）和體溫兩種條件下進行。要注意恒溫攪拌和達到平衡的時間，不同藥物在溶劑中的溶解平衡時間由實驗確定；測定取樣時要保持溫度與測試溫度一致和濾除未溶的藥物，這是影響測定的主要因素。19“結(jié)構(gòu)相似物質(zhì)易互溶”（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度方法1.藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu)此外，氫鍵作用；藥物成鹽；分子中親水基團的引入，都對溶解度有影響。2.藥物分子的溶劑化作用與水合作用藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關,陽離子和水之間的作用力很強，陽離子周圍保持有一層水。20離子大小、離子表面積是水分子極化的決定因素。離子的水合數(shù)目隨離子半徑增大而降低。一般單價陽離子結(jié)合4個水分子。

藥物溶劑化影響藥物在溶劑中的溶解度，具體情況見表9-5。21表9-5藥物溶劑化對藥物熔點和溶解度的影響

藥物溶劑熔點/℃25℃溶解度（mg/ml）氨芐青霉素（無水物）20010.10

水（3：1）2037.60苯乙派啶酮（無水物）680.92

水（1：1）830.26琥珀?；前粪奏ぃo水物）1880.39

戊醇（1：1）1910.80

水（1：1）--0.10丙酮縮氟氫羥龍（無水物）2200.06

乙酸乙酯（0.5：1）--0.15

戊醇（7：1）--0.33比例為溶劑和藥物的摩爾比223．多晶型的影響同一化學結(jié)構(gòu)的藥物，由于結(jié)晶條件（如溶劑、溫度、冷卻速度等）不同，形成結(jié)晶時分子排列與晶格結(jié)構(gòu)不同，因而形成不同的晶型，產(chǎn)生多晶型（polymorphism）。

晶型不同，導致藥物的熔點、溶解速度、溶解度等也不同。例如維生素B2。23無定型（amorphousforms）為無結(jié)晶結(jié)構(gòu)的藥物，無晶格束縛，自由能大，所以溶解度和溶解速度較結(jié)晶型大。例:新生霉素假多晶型化合物（溶劑化物）：溶解度和溶解速度：水合物<無水物<有機化物244.粒子的大小的影響可溶性藥物，粒子大小對溶解度影響不大。難溶性藥物，粒子的r=0.1nm~100nm時溶解度與粒子大小有關。難溶性藥物的溶解度與粒子大小的定量關系式，可由Ostwald-Freundlich描述。255．溫度的影響溫度影響取決于溶解過程是吸熱ΔHs>0，還是放熱ΔHs<0。當ΔHs>0時溶解度隨溫度升高而升高；如果ΔHs<0時溶解度隨溫度升高而降低。ΔHs——溶解焓，J/mol；藥物溶解過程中，溶解度與溫度關系式為：266．pH與同離子效應弱酸性藥物，若已知pKa和S0，求任何pH下的表觀溶解度，也可以求得弱酸沉淀析出的pH，即pHm。（1）pH的影響弱堿性藥物溶液的pH值高于pHm時弱堿即游離析出，弱堿溶解時的最高pH值。27例：磺胺嘧啶藥物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.07

10-4mol/L，臨床使用的磺胺嘧啶注射液濃度為0.2g/ml，通常將注射液稀釋成4.0

10-2mol/L（1.0%藥液）后靜脈滴注，因此所用輸液的pH應能保證澄明不能有藥物析出，pH應控制在多少？輸液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值則磺胺嘧啶將從輸液中析出。

28例：普魯卡因在25℃pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的鹽酸普魯卡因注射液，其pH不應高于多少？注射液pH值不應高于8.52，同時要考慮藥物的穩(wěn)定性，因此鹽酸普魯卡因注射液pH應為4.5（藥典3.5~5.0）。29(2)同離子效應例：某藥物的鹽酸鹽溶液，其固態(tài)和解離型的平衡關系可表示為：

Ksp：鹽的溶度積表觀溶度積為：

一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時，其溶解度降低，同離子效應的影響。30許多鹽酸鹽類藥物在0.9%氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。

此外，其還與離子強度、溫度及水性介質(zhì)有關。7．混合溶劑的影響在混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶（cosolvency)。這種混合溶劑稱為潛溶劑(cosolvents)。常與水組成潛溶劑的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。31

潛溶劑提高藥物溶解度的原因？氫鍵締合、介電常數(shù)的改變。8．添加物的影響(1)加入助溶劑定義助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），與藥物形成的絡合物。常用的助溶劑：一類是某些有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等；另一類為酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、煙酰胺等。32助溶劑機理復雜，有許多機理至今尚不清楚。(2)加入增溶劑定義(solubilization)對于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15~18。常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類等。增溶機理形成“膠團”（micelles）。33由于膠團的內(nèi)部與周圍溶