醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 體外診斷試劑 及檢查要求 -lbl 20160402講義(李寶林)

醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

附錄

體外診斷試劑

二零一六年四月十四日

專用要求的內(nèi)容在不同類別醫(yī)療器械的實(shí)施細(xì)則中是不同的?！兑?guī)范》附錄體外診斷試劑通用要求《規(guī)范》適應(yīng)于所有醫(yī)療器械特殊要求附錄：無菌、植入、體外診斷試劑適應(yīng)于體外診斷試劑人員和機(jī)構(gòu)廠房與設(shè)施設(shè)備設(shè)計(jì)與開發(fā)采購生產(chǎn)管理質(zhì)量控制《規(guī)范》為通用要求適用不同類別的醫(yī)療器械內(nèi)容一樣《規(guī)范》附錄體外診斷試劑目錄人員(6)：(2.1.1～2.1.6)廠房與設(shè)施（25)：(2.2.1～2.2.25）設(shè)備(6)：(2.3.1～2.3.6)設(shè)計(jì)開發(fā)(3)：(2.4.1～2.4.3)采購(1)：(2.5.1)生產(chǎn)管理(16)：(2.6.1～2.6.16)質(zhì)量控制(5)：(2.7.1～2.7.5)人員2.1.1體外診斷試劑生產(chǎn)、技術(shù)和質(zhì)量管理人員應(yīng)當(dāng)具有：①醫(yī)學(xué)

②檢驗(yàn)學(xué)

③生物學(xué)④免疫學(xué)

⑤藥學(xué)與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識(shí)，具有相應(yīng)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，

以確保具備在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)的能力。人員2.1.2凡在潔凈室（區(qū)）工作的人員應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行培訓(xùn)：①衛(wèi)生②微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)③潔凈作業(yè)

臨時(shí)進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的人員，應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。人員2.1.3從事體外診斷試劑生產(chǎn)的全體人員，包括清潔、維修等人員均應(yīng)當(dāng)根據(jù)其產(chǎn)品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行培訓(xùn)：①專業(yè)②安全防護(hù)人員2.1.4應(yīng)當(dāng)建立對(duì)人員的清潔要求，制定潔凈室（區(qū)）工作人員衛(wèi)生守則。人員進(jìn)入潔凈室（區(qū)）應(yīng)當(dāng)按照程序進(jìn)行凈化，并穿戴工作帽、口罩、潔凈工作服、工作鞋。裸手接觸產(chǎn)品的操作人員每隔一定時(shí)間應(yīng)當(dāng)對(duì)手再次進(jìn)行消毒。裸手消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)定期更換。人員2.1.5應(yīng)當(dāng)制定人員健康要求，建立人員健康檔案。直接接觸物料和產(chǎn)品的操作人員每年至少體檢一次?；加袀魅拘院透腥拘约膊〉娜藛T不得從事直接接觸產(chǎn)品的工作。人員2.1.6應(yīng)當(dāng)明確人員服裝要求，制定潔凈和無菌工作服的管理規(guī)定。工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。潔凈工作服和無菌工作服不得脫落纖維和顆粒性物質(zhì)，無菌工作服應(yīng)當(dāng)能夠包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。廠房與設(shè)施2.2.1應(yīng)當(dāng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境。廠區(qū)的地面、路面周圍環(huán)境及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對(duì)產(chǎn)品的生產(chǎn)造成污染。行政區(qū)、生活區(qū)和輔助區(qū)的總體布局合理，不得對(duì)生產(chǎn)區(qū)有不良影響。廠區(qū)應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離有污染的空氣和水等污染源的區(qū)域。廠房與設(shè)施2.2.2生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)設(shè)置①防塵、②防止昆蟲和③其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施。潔凈室（區(qū)）的門、窗及安全門應(yīng)當(dāng)密閉，潔凈室（區(qū)）的門應(yīng)當(dāng)向潔凈度高的方向開啟。2.2.3應(yīng)當(dāng)根據(jù)體外診斷試劑的生產(chǎn)過程控制，確定在相應(yīng)級(jí)別的潔凈室（區(qū)）內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)的過程，避免生產(chǎn)中的污染?？諝鉂崈艏?jí)別不同的潔凈室（區(qū)）之間的靜壓差應(yīng)當(dāng)大于5帕，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10帕，并應(yīng)當(dāng)有指示壓差的裝置。相同級(jí)別潔凈室間的壓差梯度應(yīng)當(dāng)合理。廠房與設(shè)施2.2.4酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑、免疫熒光試劑、免疫發(fā)光試劑、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）試劑、金標(biāo)試劑、干化學(xué)法試劑、細(xì)胞培養(yǎng)基、校準(zhǔn)品與質(zhì)控品、酶類、抗原、抗體和其他活性類組分的配制及分裝等產(chǎn)品的①配液、②包被、③分裝、④點(diǎn)膜、⑤干燥、⑥切割、⑦貼膜以及⑧內(nèi)包裝等，生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)不低于100,000級(jí)潔凈度級(jí)別。廠房與設(shè)施2.2.5①陰性或陽性血清、②質(zhì)?；颌垩褐破返鹊奶幚聿僮?，生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)不低于10，000級(jí)潔凈度級(jí)別，并應(yīng)當(dāng)與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓。2.2.6無菌物料等分裝處理操作，操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)符合局部100級(jí)潔凈度級(jí)別。2.2.7普通類化學(xué)試劑的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)在清潔環(huán)境中進(jìn)行。廠房與設(shè)施潔凈度級(jí)別塵粒最大允許數(shù)／m3微生物最大允許數(shù)≥5μm≥5μm浮游菌／m3沉降菌／皿100級(jí)3,50005l10,000級(jí)350,0002,0001003100,000級(jí)3,500,00020,000500102.2.8潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)符合下表規(guī)定:潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級(jí)別廠房與設(shè)施2.2.9潔凈室（區(qū)）應(yīng)當(dāng)按照體外診斷試劑的生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈度級(jí)別進(jìn)行合理布局，人流、物流走向應(yīng)當(dāng)合理。同一潔凈室（區(qū)）內(nèi)或相鄰潔凈室（區(qū)）間的生產(chǎn)操作不得互相交叉污染。2.2.10進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的管道、進(jìn)回風(fēng)口布局應(yīng)當(dāng)合理，水、電、氣輸送線路與墻體接口處應(yīng)當(dāng)可靠密封，照明燈具不得懸吊。廠房與設(shè)施2.2.11潔凈室（區(qū)）的溫度和相對(duì)濕度應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。無特殊要求時(shí)，溫度應(yīng)當(dāng)控制在18～28℃，相對(duì)濕度控制在45%～65%。2.2.12潔凈室（區(qū)）和非潔凈室（區(qū)）之間應(yīng)有緩沖設(shè)施。2.2.13潔凈室（區(qū)）的內(nèi)表面（墻面、地面、天棚、操作臺(tái)等）應(yīng)當(dāng)①平整光滑、②無裂縫、③接口嚴(yán)密、④無顆粒物脫落，⑤避免積塵，并⑥便于清潔處理和消毒。廠房與設(shè)施2.2.14潔凈室（區(qū)）的空氣如循環(huán)使用應(yīng)當(dāng)采取有效措施避免污染和交叉污染。2.2.15潔凈室（區(qū)）內(nèi)的水池、地漏應(yīng)安裝防止倒灌的裝置，避免對(duì)環(huán)境和物料造成污染。100級(jí)的潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏。廠房與設(shè)施2.2.16產(chǎn)塵操作間應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取有效措施，防止粉塵擴(kuò)散，避免交叉污染。2.2.18①生產(chǎn)激素類、②操作有致病性病原體或③芽胞菌制品的，應(yīng)當(dāng)使用單獨(dú)的空氣凈化系統(tǒng)，與相鄰區(qū)域保持負(fù)壓，排出的空氣不能循環(huán)使用。廠房與設(shè)施2.2.19進(jìn)行危險(xiǎn)度二級(jí)及以上的病原體操作應(yīng)當(dāng)配備生物安全柜，空氣應(yīng)當(dāng)進(jìn)行過濾處理后方可排出。應(yīng)當(dāng)對(duì)過濾器的性能進(jìn)行定期檢查以保證其有效性。使用病原體類檢測(cè)試劑的陽性血清應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的防護(hù)措施。廠房與設(shè)施2.2.20對(duì)于特殊的高致病性病原體的采集、制備，應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)部門頒布的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，如①人間傳染病微生物名錄、②微生物和生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室生物安全通用準(zhǔn)則、③實(shí)驗(yàn)室生物安全通用要求等相關(guān)規(guī)定，配備相應(yīng)的生物安全設(shè)施。2.2.21生產(chǎn)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）試劑的，其生產(chǎn)和檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在獨(dú)立的建筑物或空間內(nèi)進(jìn)行，保證空氣不直接聯(lián)通，防止擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠造成交叉污染。其生產(chǎn)和質(zhì)檢的器具不得混用，用后應(yīng)嚴(yán)格清洗和消毒。廠房與設(shè)施2.2.22潔凈室（區(qū)）內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)與潔凈室（區(qū)）面積相適應(yīng)。2.2.23對(duì)生產(chǎn)環(huán)境沒有空氣凈化要求的體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)在清潔環(huán)境內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)。廠房與設(shè)施2.2.24①易燃、②易爆、③有毒、④有害、⑤具有污染性或⑥傳染性、⑦具有生物活性或⑧來源于生物體的物料的管理應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家相關(guān)規(guī)定。所涉及的物料應(yīng)當(dāng)①列出清單，②專區(qū)存放、③專人保管和發(fā)放，并制定相應(yīng)的④防護(hù)規(guī)程。廠房與設(shè)施2.2.25動(dòng)物室應(yīng)當(dāng)在隔離良好的建筑體內(nèi)，

與生產(chǎn)、質(zhì)檢區(qū)分開，

不得對(duì)生產(chǎn)造成污染。潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/m3靜態(tài)動(dòng)態(tài)≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級(jí)3,52020352020

B級(jí)3,52029352,0002,900C級(jí)352,0002,9003,520,00029,000D級(jí)3,520,00029,000不作規(guī)定不作規(guī)定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010修訂）注：A級(jí)相當(dāng)于靜態(tài)百級(jí)（ISOClass5），動(dòng)態(tài)也是百級(jí)（ISOClass5）；

B級(jí)相當(dāng)于靜態(tài)百級(jí)（ISOClass5），動(dòng)態(tài)是萬級(jí)（ISOClass7）；

C級(jí)相當(dāng)于靜態(tài)萬級(jí)（ISOClass7），動(dòng)態(tài)是十萬級(jí)（ISOClass8）；

D級(jí)相當(dāng)于靜態(tài)十萬級(jí)（ISOClass8）。

潔凈室（區(qū)）環(huán)境要求及監(jiān)測(cè)

（參考）監(jiān)測(cè)項(xiàng)目技術(shù)指標(biāo)監(jiān)測(cè)方法監(jiān)測(cè)頻次100級(jí)10000級(jí)100000級(jí)300000級(jí)溫度，℃（無特殊要求時(shí)）18～28GB/T505911次/班相對(duì)濕度，%45～651次/班風(fēng)速，m/s水平層流≥0.4垂直層流≥0.3——————1次/月?lián)Q氣次數(shù)，次/h——≥20≥15≥121次/月靜壓差，Pa不同級(jí)別潔凈室(區(qū))之間≥51次/月潔凈室(區(qū))與室外大氣≥10塵埃個(gè)/m3≥0.5μm≤3500≤350000≤3500000≤10500000GB/T162921次/季≥5μm0≤2000≤20000≤60000浮游菌數(shù)，個(gè)/m3≤5≤100≤500—GB/T162931次/季沉降菌數(shù)，個(gè)/皿≤1≤3≤15—GB/T162941次/周設(shè)備2.3.1潔凈室（區(qū)）空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)并保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別，并在一定周期后進(jìn)行再確認(rèn)。若停機(jī)后再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測(cè)試或驗(yàn)證，以確認(rèn)仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級(jí)別要求。設(shè)備2.3.2應(yīng)當(dāng)確定所需要的工藝用水。當(dāng)生產(chǎn)過程中使用工藝用水時(shí)，應(yīng)當(dāng)配備相應(yīng)的制水設(shè)備，并有防止污染的措施，用量較大時(shí)應(yīng)當(dāng)通過管道輸送至潔凈室（區(qū)）的用水點(diǎn)。工藝用水應(yīng)當(dāng)滿足產(chǎn)品質(zhì)量的要求。設(shè)備2.3.3應(yīng)當(dāng)制定工藝用水的管理文件，工藝用水的儲(chǔ)罐和輸送管道應(yīng)當(dāng)滿足所生產(chǎn)的產(chǎn)品對(duì)于水質(zhì)的要求，并定期清洗、消毒。設(shè)備2.3.4配料罐容器與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)當(dāng)①標(biāo)明內(nèi)存的物料名稱、②流向，③定期清洗和④維護(hù)，并⑤標(biāo)明設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)。設(shè)備2.3.5與物料或產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備、容器具及管道表面應(yīng)當(dāng)光潔、平整、無顆粒物質(zhì)脫落、無毒、耐腐蝕，不與物料或產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)和粘連，易于清潔處理和消毒或滅菌。2.3.6需要冷藏、冷凍的原料、半成品、成品，應(yīng)當(dāng)配備相應(yīng)的冷藏、冷凍儲(chǔ)存設(shè)備，并按規(guī)定監(jiān)測(cè)設(shè)備運(yùn)行狀況、記錄儲(chǔ)存溫度。冷藏、冷凍體外診斷試劑應(yīng)當(dāng)配備符合其溫度要求的運(yùn)輸設(shè)施設(shè)備。設(shè)計(jì)與開發(fā)2.4.1研制條件，包括配合使用的設(shè)備、儀器和試劑應(yīng)當(dāng)滿足研究所需，研制所用的設(shè)備、儀器和試劑應(yīng)當(dāng)保存使用記錄。2.4.2研制過程中①主要原料、②中間體、③重要輔料應(yīng)當(dāng)明確來源，其①數(shù)量、②使用量及其③剩余量應(yīng)當(dāng)保存記錄。設(shè)計(jì)與開發(fā)2.4.3工藝研究、技術(shù)要求/分析性能研究、穩(wěn)定性研究、檢驗(yàn)、臨床試驗(yàn)/評(píng)價(jià)（包括預(yù)實(shí)驗(yàn)）研究、參考值研究等各個(gè)階段的樣①品數(shù)量、②貯存條件、③留樣、④使用或⑤銷毀情況應(yīng)當(dāng)保存記錄，樣品試制量應(yīng)當(dāng)滿足從事研究所需要的數(shù)量