以腸促胰素為基礎(chǔ)的治療方案在合并心血管疾病的2型糖尿病治療中的新角色

以腸促胰素為基礎(chǔ)的治療方案在合并心血管疾病的2型糖尿病治療中的新角色講者2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)不容忽視降糖藥物心血管安全性評(píng)估登上歷史舞臺(tái)基于腸促胰素的治療方案具有心血管安全性EXAMINE研究初步解讀內(nèi)容概要一項(xiàng)薈萃分析，旨在量化糖尿病和空腹血糖濃度與冠心病和卒中的關(guān)聯(lián)。共納入698,782例人群，其中530,083例人群參與評(píng)估糖尿病對(duì)冠心病的影響。EmergingRiskFactorsCollaboration.Lancet.2010Jun26;375(9733):2215-22.冠心病冠心病死亡非致死性心梗事件例數(shù)風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）2650511556147412.00（1.83-2.19）2.31（2.05-2.60）1.82（1.64-2.03）124非糖尿病患者風(fēng)險(xiǎn)更高糖尿病患者風(fēng)險(xiǎn)更高糖尿病患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加2倍HsuPF,etal.DiabetesCare.2013Apr;36(4):894-900.一項(xiàng)前瞻性研究，包含77611例新診斷的T2DM患者，來源于1998至2009年期間臺(tái)灣國立衛(wèi)生研究院公布的國民健康保險(xiǎn)研究數(shù)據(jù)庫，評(píng)估低血糖對(duì)T2DM患者健康的影響。低血糖增加CV事件風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）1234卒中輕度低血糖*重度低血糖#心血管疾病輕度低血糖重度低血糖腦血管疾病輕度低血糖重度低血糖死亡輕度低血糖重度低血糖1.92（1.60-2.31）1.64（1.29-2.07）1.76（1.46-2.13）1.63（1.28-2.08）2.21（1.98-2.47）2.26（1.93-2.65）2.70（2.19-3.33）2.18（1.66-2.88）低血糖降低CV風(fēng)險(xiǎn)低血糖增加CV風(fēng)險(xiǎn)GotoA,etal.BMJ.2013Jul29;347:f4533.一項(xiàng)薈萃分析，匯總6項(xiàng)符合條件的研究，納入903,510例患者，定量評(píng)估T2DM患者嚴(yán)重低血糖和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。前瞻性研究ADVANCE2010VADT2011匯總：P=0.10回顧性研究合計(jì)：P=0.002風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）3.45(2.34-5.08)1.88(1.03-3.43)2.67(1.48-4.80)Johnston2011Zhao2012Rathmann2012Hsu2012匯總：P=0.031.79(1.69-1.89)2.00(1.63-2.45)1.60(1.13-2.26)2.26(1.93-2.65)1.93(1.68-2.21)2.05(1.74-2.42)12嚴(yán)重低血糖降低CV風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重低血糖增加CV風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重低血糖明顯增加CV風(fēng)險(xiǎn)中國2型糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)2013年調(diào)查報(bào)告2013年7月20日至9月23日，在T2DM診療工作的醫(yī)生群體中進(jìn)行的全國網(wǎng)上調(diào)查*T2DM：2型糖尿病心血管疾病是中國T2DM*患者的主要并發(fā)癥死亡證明中明確標(biāo)注有糖尿病的成人年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡（每千人每年）GuKetal.DiabetesCare1998;21:1138-45.1971～1975年間首次國際健康與營養(yǎng)體檢調(diào)查(NHANESI)，共納入14,374例25-74歲人群，調(diào)查1971-1993年間的死亡率、死亡原因、預(yù)期壽命以及不同年齡、性別、種族糖尿病和非糖尿病人群的生存情況。心血管疾病是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的最主要原因2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)不容忽視降糖藥物心血管安全性評(píng)估登上歷史舞臺(tái)基于腸促胰素的治療方案具有心血管安全性EXAMINE研究初步解讀內(nèi)容概要5項(xiàng)著名大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，共納入27,802名糖尿病患者，評(píng)估與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，強(qiáng)化治療對(duì)死亡和心血管事件的影響。RayKK,etal.Lancet.2009May23;373(9677):1765-72.UKPDSACCORDPROactiveADVANCEVADT合計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）0.40.60.81.01.21.41.61.82.019771999200130年來，從未停止關(guān)注降糖藥物的CV安全性強(qiáng)化治療減少冠心病事件

強(qiáng)化治療增加冠心病事件NissenSE,WolskiK.NEnglJMed.2007Jun14;356(24):2457-71.MahaffeyKWetal.AmHeartJ.2013Aug;166(2):240-249.羅格列酮的CV安全性引起廣泛關(guān)注2007年一個(gè)42項(xiàng)RCT的薈萃分析，結(jié)果顯示接受短期（大部分為6個(gè)月）羅格列酮治療的T2DM患者較對(duì)照組心梗風(fēng)險(xiǎn)增加43%，CV死亡增加64%2010年9月23日FDA宣布限制羅格列酮使用2013年11月25日基于RECORD研究的結(jié)論：與糖尿病標(biāo)準(zhǔn)藥物療法相比，羅格列酮不增加心臟病發(fā)作及死亡的風(fēng)險(xiǎn)2。FDA發(fā)布安全性公告，解除含羅格列酮藥物處方及配藥限制RR的95%CI上限結(jié)論>1.8不能批準(zhǔn)上市1.3-1.8需要進(jìn)行上市后試驗(yàn)，證明<1.3<1.3無需進(jìn)行上市后CV試驗(yàn)GuidanceforIndustryDiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf2008年12月

FDA要求T2DM治療藥物必須進(jìn)行CV風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估降糖藥物上市審批改進(jìn)：CV風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估FDA要求申報(bào)方提交新藥的重要心血管事件發(fā)生率以評(píng)估預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)比利用II/III期試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析設(shè)計(jì)大型研究評(píng)估安全性GhotbiAA,etal.DiabetesCare.2013Nov;36(11):3746-53.一項(xiàng)西布曲明心血管結(jié)局臨床試驗(yàn)(SCOUT)的亞研究，納入8,192例T2DM或者T2DM伴有心血管疾病患者，根據(jù)基線降糖方案進(jìn)行分組，評(píng)估CV風(fēng)險(xiǎn)高的T2DM人群中降糖治療方案與心血管不良事件和死亡率的關(guān)聯(lián)。二甲雙胍降低CV風(fēng)險(xiǎn)胰島素單藥治療（對(duì)照）飲食療法二甲雙胍單藥治療二甲雙胍+胰島素二甲雙胍+磺脲類二甲雙胍+磺脲類+胰島素磺脲類單藥治療胰島素+磺脲類HR（95%CI）1.00（對(duì)照）0.65（0.48-0.87）0.74（0.57-0.95）0.87（0.69-1.11）0.81（0.64-1.02）0.69（0.43-1.13）0.95（0.73-1.22）0.88（0.54-1.43）胰島素單藥治療（對(duì)照）飲食療法二甲雙胍單藥治療二甲雙胍+胰島素二甲雙胍+磺脲類二甲雙胍+磺脲類+胰島素磺脲類單藥治療胰島素+磺脲類HR（95%CI）1.00（對(duì)照）0.82（0.59-1.14）0.73（0.54-1.00）0.85（0.64-1.13）0.92（0.71-1.20）0.57（0.30-1.08）1.20（0.90-1.60）1.29（0.79-2.10）主要終點(diǎn)事件*0.51.01.52.02.53.0全因死亡0.51.01.52.02.53.0*主要終點(diǎn)事件包括非致死性心肌梗塞、非致死性卒中、心臟驟停后復(fù)蘇和心血管疾病死亡不同口服降糖藥的CV風(fēng)險(xiǎn)

二甲雙胍主要終點(diǎn)事件減少主要終點(diǎn)事件增加全因死亡減少全因死亡增加**AMI：急性心肌梗死一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入253,690例T2DM患者，分別接受磺脲類（n=98,665）和二甲雙胍（n=155,025）治療，比較磺脲類和二甲雙胍對(duì)CV事件轉(zhuǎn)歸（AMI**和卒中）或死亡的影響。RoumieCL,etal.AnnInternMed.2012Nov6;157(9):601-10.年復(fù)合終點(diǎn)事件*發(fā)生率（次/千人）磺脲類增加CV風(fēng)險(xiǎn)*復(fù)合終點(diǎn)包括AMI或卒中住院和死亡HR=1.2195%CI1.13-1.30心血管事件#發(fā)生率（次/千人）#心血管事件包括AMI和卒中，死亡除外HR=1.1695%CI1.06-1.25不同口服降糖藥的CV風(fēng)險(xiǎn)

磺脲類磺脲類二甲雙胍2015100518.210.4磺脲類二甲雙胍13.58.2151050SelvinE,etal.ArchInternMed.2008Oct27;168(19):2070-80.一項(xiàng)薈萃分析，納入40本出版物的對(duì)照研究，含CV事件的報(bào)告（主要是心梗和卒中），評(píng)估治療T2DM患者的口服降糖藥（第二代磺脲類，雙胍類，噻唑烷二酮類，格列奈類）的CV風(fēng)險(xiǎn)?；请孱惒辉黾覥V風(fēng)險(xiǎn)0.1110研究IDHermann,1994Lawrence,2005Marbury,1999St.JohnSutton,2002UKPDS33,1998合計(jì)合計(jì)，排除UKPDS風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）1.74（0.27,11.11）5.93（0.23,151.78）0.41（0.14,1.21）0.76（0.34,1.70）0.92（0.72，1.18）0.89（0.71,1.11）0.72（0.41,1.28）磺脲類更好安慰劑或其他降糖藥更好不同口服降糖藥的CV風(fēng)險(xiǎn)

磺脲類一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)臨床研究，納入9,306例伴心血管疾病或心血管危險(xiǎn)因素的糖耐量受損患者，在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予那格列奈或安慰劑治療。中位隨訪時(shí)間5年，評(píng)估那格列奈對(duì)糖尿病進(jìn)展、核心心血管事件和擴(kuò)展心血管事件的影響。NAVIGATORStudyGroup.NEnglJMed.2010Apr22;362(16):1463-76.那格列奈不降低CV風(fēng)險(xiǎn)擴(kuò)展心血管事件*（%）安慰劑那格列奈風(fēng)險(xiǎn)比0.93（95%CI,0.83-1.03）P=0.16201510500123456隨機(jī)分組后時(shí)間（年）安慰劑那格列奈20151050核心心血管事件#（%）0123456隨機(jī)分組后時(shí)間（年）風(fēng)險(xiǎn)比0.94（95%CI,0.82-1.09）P=0.43那格列奈4645436441813980375535522853安慰劑4661439441853960375635572883那格列奈4645442943094153395837823069安慰劑4661446843064137397537933096*擴(kuò)展心血管事件包括CV死亡、非致死性心梗、非致死性卒中，或不穩(wěn)定性心絞痛和心衰住院，或血運(yùn)重建#核心心血管事件包括CV死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或心衰住院不同口服降糖藥的CV風(fēng)險(xiǎn)

那格列奈PROactiveinvestigators.Lancet.2005Oct8;366(9493):1279-89.一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究（PROactive），納入5238例合并大血管病變的T2DM患者，除服用降糖藥和其它藥物外，隨機(jī)接受吡格列酮15mg-45mg（n=2605）或安慰劑（n=2633）治療，平均觀察時(shí)間為34.5個(gè)月，評(píng)估吡格列酮和安慰劑相比，是否降低合并心血管高危因素的T2DM患者大血管事件發(fā)病率和死亡率。吡格列酮顯著降低次要終點(diǎn)事件#吡格列酮24882373230222182146348安慰劑25302413231722152122345主要終點(diǎn)事件比例（%）隨機(jī)分組后時(shí)間（月）吡格列酮25362487243523812336396安慰劑25662504244223712315390次要終點(diǎn)事件比例（%）隨機(jī)分組后時(shí)間（月）*主要終點(diǎn)事件包括全因死亡，非致死性心梗（含無癥狀性心梗）、卒中、急性冠脈綜合征、腿部截肢、冠脈血運(yùn)重建或腿部血運(yùn)重建#次要終點(diǎn)事件包括全因死亡、非致死性心梗（含無癥狀性心梗）或卒中吡格列酮不降低主要終點(diǎn)事件*不同口服降糖藥的CV風(fēng)險(xiǎn)

吡格列酮061218243036HR=0.90（95%CI0.80-1.02）P=0.095061218243036吡格列酮（514例）安慰劑（572例）吡格列酮（301例）安慰劑（358例）HR=0.84（95%CI0.72-0.98）P=0.02725201510502520151050一項(xiàng)隨機(jī)、跨國、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（STOP-NIDDM），納入1,429例糖耐量受損患者，隨機(jī)接受安慰劑（n=715）或阿卡波糖100mgtid（n=714）治療，隨訪3.3年，評(píng)估阿卡波糖能否預(yù)防或延緩糖耐量受損患者進(jìn)展至T2DM，及對(duì)嚴(yán)重CV事件和高血壓的作用。

ChiassonJL,etal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.阿卡波糖顯著降低糖耐量受損人群CV事件發(fā)生率安慰劑阿卡波糖相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低49%HR0.51,95%CI0.28,0.95

P=0.03(15vs.32次事件)任一心血管事件*概率隨機(jī)分組后時(shí)間（天）0.060.050.040.030.020.01010020030040050060070080090010001100120013001400安慰劑686675667658643638633627615611604519424332232阿卡波糖6826596356226086015965905775675584733762862030*任一心血管事件包括冠心病、CV死亡、充血性心衰、腦血管事件和周圍血管疾病不同口服降糖藥的CV風(fēng)險(xiǎn)

阿卡波糖一項(xiàng)薈萃分析，納入70項(xiàng)研究，共41,959例T2DM患者，中位隨訪時(shí)間為44.1周，評(píng)估DPP-4抑制劑是否降低CV事件發(fā)生率。主要終點(diǎn)是與安慰劑或陽性對(duì)照藥相比，DPP-4抑制劑的MACE發(fā)生率，次要終點(diǎn)包括全因死亡和心血管死亡。MonamiM,etal.DiabetesObesMetab.2013Feb;15(2):112-20.

薈萃分析顯示DPP-4抑制劑可能降低CV風(fēng)險(xiǎn)MACE（心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中，急性冠脈綜合癥和/或心衰嚴(yán)重不良事件報(bào)告）AMI卒中死亡率風(fēng)險(xiǎn)比P值[95%,CI]0.71[0.59;0.86]＜0.0010.64[0.44;0.94]0.0230.77[0.48;1.24]0.2900.60[0.41;0.88]0.008DPP-4抑制劑更好安慰劑或其他降糖藥更好不同口服降糖藥的CV風(fēng)險(xiǎn)

DPP-4抑制劑0110一項(xiàng)薈萃分析，納入20項(xiàng)研究，共10,485例T2DM患者，評(píng)估GLP-1受體激動(dòng)劑的CV安全性。主要研究終點(diǎn)包括CV死亡、非致死性心梗、卒中和因急性冠脈綜合征合并（有或無）心衰住院。MatteoMonami,etal.ExpDiabetesRes.2011;2011:215764.GLP-1受體激動(dòng)劑不增加CV風(fēng)險(xiǎn)研究名稱vs.陽性對(duì)照藥vs.安慰劑合計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）1.054(0.633-1.756)0.459(0.255-0.826)0.737(0.501-1.083)P值0.8390.0090.121GLP-1受體激動(dòng)劑更好對(duì)照藥更好風(fēng)險(xiǎn)比和95%CI0.010.1110100不同口服降糖藥的CV風(fēng)險(xiǎn)

GLP-1受體激動(dòng)劑2013AACE指南二甲雙胍DPP-4抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑噻唑烷二酮類α-糖苷酶抑制劑磺脲類/格列奈類CHF*中性中性中性中度中性中性CVD#有利中性？2013AACE指南

各類藥物CV安全性總結(jié)*CHF：慢性充血性心衰；#CVD：心血管疾病

實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組研究研究設(shè)計(jì)研究人群計(jì)劃樣本量預(yù)期結(jié)束沙格列汀安慰劑SAVOR-TIMI53優(yōu)效性非劣效≥40歲、2型糖尿病患者糖化血紅蛋白≥6.5%.心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)-確定的心血管疾病或多重危險(xiǎn)因素16,4922013年研究結(jié)果公布西格列汀安慰劑TECOS非劣效≥50歲、2型糖尿病患者服用穩(wěn)定劑量降糖藥包括胰島素，糖化血紅蛋白6.5%-8.0%有心血管病史14,0002015年阿格列汀安慰劑EXAMINE非劣效≥18歲、2型糖尿病患者接受降糖治療（單藥或聯(lián)合用藥），糖化血紅蛋白6.5%-11.0%隨機(jī)分組前15-90天診斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征5,3842013年研究結(jié)果公布利格列汀格列美脲CAROLINA非劣效40-85歲、2型糖尿病患者糖化血紅蛋白6.5%-8.5%血管疾病，血管疾病相關(guān)終末器官損害，≥70歲或≥2個(gè)心血管危險(xiǎn)因素6,0002018安慰劑CARMELINA優(yōu)效性>18歲、2型糖尿病患者糖化血紅蛋白6.5%-10.0%之前曾有心血管并發(fā)癥和白蛋白尿和/或微血管相關(guān)的終末臟器受損的證據(jù)8,3002018DPP-4抑制劑的心血管終點(diǎn)研究最被期待2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)不容忽視降糖藥物心血管安全性評(píng)估登上歷史舞臺(tái)基于腸促胰素的治療方案具有心血管安全性EXAMINE研究初步解讀內(nèi)容概要

DPP-4酶降解↓ScheenAJ.NatRevCardiol.2013Feb;10(2):73-84.DPP-4抑制劑抑制DPP-4酶腸促胰素（GLP-1和GIP）GLP-1GLP-1受體依賴心血管保護(hù)舒張血管cAMP/PKA通路胰島素↑胰高血糖素↓高血糖↓（餐后血脂↓）GLP-1受體非依賴心血管保護(hù)舒張血管NO/cGMP通路抗動(dòng)脈粥樣硬化活性心血管保護(hù)SDF-1α祖細(xì)胞募集血管生成P物質(zhì)內(nèi)皮NO釋放其他DPP-4底物作用于心臟/血管的因子？？DPP-4抑制劑具潛在心血管保護(hù)作用機(jī)制GIP：胃抑肽；GLP-1：胰高血糖素樣肽-1；NO：一氧化氮；cAMP：環(huán)磷酸腺苷；PKA：cAMP依賴性蛋白激酶；SDF-1α：基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1αFujitaH,etal.EndocrJ.2014;61(2):159-166.

一項(xiàng)交叉研究，納入12例接受ARBs*治療的T2DM伴早期腎病患者，治療分為三階段，第一階段西格列汀50mg/d給藥4周，第二階段阿格列汀25mg/d給藥4周，第三階段西格列汀50mg/d給藥4周，評(píng)估阿格列汀和西格列汀是否對(duì)T2DM伴早期腎病患者提供更好的腎臟保護(hù)作用。西格列汀四周阿格列汀四周西格列汀四周（基線）血漿SDF-1α（pg/ml）阿格列汀升高血漿SDF-1α水平*ARBs：血管緊張素受體拮抗劑；SDF-1α：基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1αP＜0.001不顯著2000150010005000阿格列汀治療后動(dòng)脈粥樣硬化面積明顯縮小ShahZ,etal.Circulation.2011Nov22;124(21):2338-49.

一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)，LDLR（低密度脂蛋白受體基因缺陷）小鼠（6周齡）高脂飲食或正常飲食喂養(yǎng)4周，后隨機(jī)接受阿格列汀每天每公斤40mg治療12周，評(píng)估DPP-4抑制劑是否抑制動(dòng)脈粥樣硬化。**P＜0.01vs正常飲食對(duì)照組##P＜0.01vs高脂飲食對(duì)照組動(dòng)脈粥樣硬化面積（μm2）700006000050000400003000020000100000高脂飲食給藥組正常飲食對(duì)照組正常飲食給藥組

高脂飲食對(duì)照組**##TaNN,etal.JCardiovascPharmacol.

2011Aug;58(2):157-66.一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)，apoE-/-（載脂蛋白E基因缺陷）雄性小鼠（4周齡），1周后給予高脂飲食。小鼠隨機(jī)分為4組，每組10只，12周齡時(shí)，分別做如下處理：第1組小鼠不給予任何處理，第2組小鼠接受阿格列汀每天15mg/kg治療24周，第3組小鼠給予鏈脲佐菌素200mg/kg制造糖尿病小鼠模型，第4組小鼠鏈脲佐菌素給藥4周后，接受阿格列汀每天15mg/kg治療24周，評(píng)估DPP-4抑制劑對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響。第4組：糖尿病小鼠阿格列汀治療組第3組：糖尿病小鼠非阿格列汀治療組內(nèi)皮損傷內(nèi)皮損傷阿格列汀治療后糖尿病小鼠內(nèi)膜病灶明顯縮小阿格列汀抑制斑塊內(nèi)IL-1β表達(dá)阿格列汀抑制IL-6分泌培養(yǎng)基中IL-6含量（pg/ml）斑塊內(nèi)IL-1β表達(dá)TaNN,etal.JCardiovascPharmacol.

2011Aug;58(2):157-66.阿格列汀抗炎作用IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-1β：

白細(xì)胞介素-1βLPS：脂多糖，可刺激靶細(xì)胞合成和分泌細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)，apoE-/-（載脂蛋白E基因缺陷）雄性小鼠（4周齡），1周后給予高脂飲食。小鼠隨機(jī)分為4組，每組10只，12周齡時(shí)，分別做如下處理：第1組小鼠不給予任何處理，第2組小鼠接受阿格列汀每天15mg/kg治療24周，第3組小鼠給予鏈脲佐菌素200mg/kg制造糖尿病小鼠模型，第4組小鼠鏈脲佐菌素給藥4周后，接受阿格列汀每天15mg/kg治療24周，評(píng)估DPP-4抑制劑對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響。*P＜0.01vs非阿格列汀治療組+第3組：糖尿病非阿格列汀治療組第4組：糖尿病阿格列汀治療組+P＜0.05vs糖尿病非阿格列汀治療2000015000100005000070605040302010000.515***阿格列汀濃度（nM）LPS10ng/ml誘導(dǎo)U937細(xì)胞，建立炎癥模型，加入不同濃度阿格列汀作用24小時(shí)，然后測(cè)定培養(yǎng)基中IL-6的含量。PhungOJ,etal.JAMA.2010Apr14;303(14):1410-8.一項(xiàng)薈萃分析，納入27個(gè)研究，11,198例T2DM患者，中位隨訪時(shí)間為32周，旨在評(píng)估二甲雙胍單用控制不佳的患者加用非胰島素降糖藥的療效比較、體重增加和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。0.10.51.0102050磺脲類格列奈類噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑GLP-1類似物2.63[0.76-9.13]7.92[1.45-43.21]2.04[0.50-8.23]0.60[0.08-4.55]0.67[0.30-1.50]0.94[0.42-2.12]和安慰劑相比的低血糖風(fēng)險(xiǎn)比（%，95%CI）DPP-4抑制劑不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低低血糖風(fēng)險(xiǎn)更高-------1.Williams-HermanD,etal.BMCEndocrDisord.

2010Apr22;10:7.2.

SchweizerA,etal.DiabetesObesMetab.2010Jun;12(6):485-94.

3.Whiteetal,ADA2010(Poster391-PP);4.FrederichR,etal.PostgradMed.

2010May;122(3):16-27.

5.JohansenOE,etal.CardiovascDiabetol.

2012Jan10;11:3.

發(fā)生率

匯總分析DPP-4抑制劑VS安慰劑和陽性對(duì)照藥MACE*

西格列汀(100mgqd)0.6%0.9%心腦血管事件#

維格列汀(50mgbid)1.32% 1.64%CV事件**

阿格列?。?5mgqd) 0.23%0.41%CV死亡/心梗/卒中沙格列汀(2.5-10mgqd)0.7% 1.4%主要CV事件***利格列汀(5或10mgqd)0.3%1.2%高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者心腦血管事件維格列汀(50mgbid)3.72% 5.08%CV事件阿格列汀(25mgqd)0.35%0.83%風(fēng)險(xiǎn)比DPP-4抑制劑更好

對(duì)照更好薈萃分析顯示：

DPP-4抑制劑具心血管獲益可能

0.01