A序講：淺談新藥開(kāi)發(fā)1

淺談新藥開(kāi)發(fā)藥品注冊(cè)的基本流程

新藥研究的基本內(nèi)容主要內(nèi)容新藥研發(fā)常見(jiàn)問(wèn)題及關(guān)注點(diǎn)新藥研究的基本內(nèi)容與新藥注冊(cè)流程藥品注冊(cè)的概念

(registrationofpharmaceuticals)藥品注冊(cè):是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過(guò)程。藥品注冊(cè)是國(guó)際上通行的藥品管理的一種手段，是各國(guó)政府為確保人體用藥安全有效所采取的必要控制措施。藥品注冊(cè)的過(guò)程實(shí)質(zhì)上是一個(gè)藥品認(rèn)證的過(guò)程。“藥品認(rèn)證”，是指藥品監(jiān)督管理部門對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用單位實(shí)施相應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行檢查、評(píng)價(jià)并決定是否發(fā)給相應(yīng)認(rèn)證證書的過(guò)程?；前肤齽┦录?釀成107人死亡的災(zāi)難反應(yīng)停事件:1.2萬(wàn)畸形兒反應(yīng)停事件的受害者案例一在九十年代中期，襄樊市老河口市一名張醫(yī)生,發(fā)明了一種抗腫瘤藥物，在小范圍試用，取得了較好的效果，張醫(yī)生對(duì)此“化學(xué)物質(zhì)”申請(qǐng)了專利，為此，襄樊市市委書記親自批復(fù)，將其從老河口市調(diào)至襄樊市，并分配了住房，安排子女工作，此品種在北京一研發(fā)機(jī)構(gòu)做過(guò)相關(guān)的毒理研究,并在襄樊市衛(wèi)校辦了一個(gè)生產(chǎn)此生物制品的生產(chǎn)車間，生產(chǎn)了上千瓶藥品，賣給病人使用，后因此藥品無(wú)生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)，被襄樊市藥監(jiān)局緊急叫停，一直停產(chǎn)。至2003年該專利發(fā)明人找到湖北制藥廠，希望能合作開(kāi)發(fā)此藥，并稱，此項(xiàng)目若開(kāi)發(fā)成功，可獲國(guó)家一類新藥。對(duì)此項(xiàng)目的開(kāi)發(fā),你的觀點(diǎn)是什么?開(kāi)發(fā)思路是什么?新藥研究開(kāi)發(fā)過(guò)程新藥發(fā)現(xiàn)通過(guò)計(jì)算機(jī)藥物分子設(shè)計(jì)或通過(guò)植物、動(dòng)物、礦物、微生物、海洋生物等各種途徑獲取新的化學(xué)物質(zhì)，在特定的體外或體內(nèi)藥物模型上進(jìn)行篩選評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)具有新穎結(jié)構(gòu)類型和顯著藥理特性的先導(dǎo)化合物新藥篩選合成一系列與先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)，進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系研究，以優(yōu)化化合物的治療指數(shù)，選擇一個(gè)最佳化合物作為臨床候選藥物臨床前研究重點(diǎn)解決新藥的安全性問(wèn)題。包括化學(xué)、物理性質(zhì)、藥理性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、毒理性質(zhì)研究、處方前研究新藥臨床研究主要為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)，其任務(wù)是在人體上確證新藥的療效與安全性，同時(shí)再結(jié)合完成相應(yīng)的藥理及藥學(xué)方面的工作，研究到這個(gè)階段，可申請(qǐng)“新藥申請(qǐng)”新藥申請(qǐng)注冊(cè)在完成臨床前和臨床研究后，可以提交新藥申請(qǐng)。SFDA審批一個(gè)新藥申請(qǐng)意味著所提交的全部數(shù)據(jù)足以表明這個(gè)新藥是安全、有效、質(zhì)量可控。新藥上市監(jiān)測(cè)新藥上市并未結(jié)束對(duì)藥物的研究，Ⅳ期臨床試驗(yàn)及新藥監(jiān)測(cè)期的ADR監(jiān)測(cè)，都是保證人們用藥安全有效而采取的必要措施。新藥發(fā)現(xiàn)是新藥研發(fā)的起點(diǎn)和前提新藥發(fā)展臨床前研究和臨床試驗(yàn)是新藥研發(fā)的關(guān)鍵和重點(diǎn)新藥上市新藥研發(fā)的驗(yàn)證和補(bǔ)充新藥主要研究階段研發(fā)的內(nèi)容及技術(shù)要求新藥臨床前研究藥物的合成工藝\提取方法劑型選擇\處方篩選\工藝檢驗(yàn)方法\質(zhì)量指標(biāo)藥物的理化性質(zhì)及純度穩(wěn)定性研究化學(xué)原料藥的的制備、結(jié)構(gòu)確證技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究、殘留溶劑技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立、控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則手性藥物、口服緩釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則藥理學(xué)研究主要藥效學(xué)研究一般藥理學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)研究毒理學(xué)研究急性、長(zhǎng)期、特殊毒性毒代動(dòng)力學(xué)、其他安全性評(píng)價(jià)一般藥理學(xué)研究指導(dǎo)原則非臨床藥代研究指導(dǎo)原則急性長(zhǎng)期特殊毒性指導(dǎo)原則遺傳、生殖毒性指導(dǎo)原則非臨床依賴性研究指導(dǎo)原則刺激、過(guò)敏、溶血、致癌性藥學(xué)研究藥理毒理研究主要研究?jī)?nèi)容技術(shù)要求新藥主要研究階段研發(fā)的內(nèi)容及技術(shù)要求

Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期初步臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的治療作用和安全性驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益和風(fēng)險(xiǎn)新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段，是考察廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)；改進(jìn)給藥劑量生物等效性試驗(yàn)化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究指導(dǎo)原則化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則新藥臨床研究主要研究?jī)?nèi)容技術(shù)要求新藥研發(fā)的質(zhì)量管理新藥發(fā)現(xiàn)新藥篩選新藥臨床前研究新藥臨床研究新藥申請(qǐng)注冊(cè)新藥上市GLP(Goodlaboratorypractice)藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP(Goodclinicalpractice)藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范新藥生產(chǎn)GMP(Goodmanufacturingpractice)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP(Goodsupplypractice)藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范《藥品注冊(cè)管理辦法》明確藥品注冊(cè)的工作程序，這些工作程序保證了注冊(cè)過(guò)程中的質(zhì)量管理GLP：提高藥物非臨床研究的質(zhì)量，確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性?；緝?nèi)容包括：濕件、硬件和軟件GCP：是臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。該標(biāo)準(zhǔn)要保證試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確、可靠，并保證受試者的權(quán)利、整體性和隱私受到保護(hù)。GMP：防止差錯(cuò)，防止交叉污染GSP：藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)必須圍繞保證藥品質(zhì)量的宗旨，從藥品管理和人員、設(shè)備、采購(gòu)、入庫(kù)、儲(chǔ)存、出庫(kù)、銷售等環(huán)節(jié)建立一套完整的質(zhì)量保證體系。新藥上市流程質(zhì)量管理要求質(zhì)量管理內(nèi)容新藥研發(fā)的質(zhì)量管理一切行為有標(biāo)準(zhǔn)

一切操作有記錄

一切過(guò)程有監(jiān)控

一切差錯(cuò)可追溯新藥注冊(cè)資料要求

（一）綜述資料1.藥品名稱。2.證明性文件。3.立題目的與依據(jù)。4.對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。5.藥品說(shuō)明書、起草說(shuō)明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。6.包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。

（二）藥學(xué)研究資料7.藥學(xué)研究資料綜述。8.原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。9.確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。10.質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。11.藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品。12.樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。13.原料藥、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書。14.藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。新藥注冊(cè)資料要求（三）藥理毒理研究資料16.藥理毒理研究資料綜述。17.主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。18.一般藥理學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。19.急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。20.長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。21.過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。22.復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。23.致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。24.生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。25.致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。26.依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。27.非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（四）臨床試驗(yàn)資料28.國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。29.臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。30.臨床研究者手冊(cè)。31.知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。32.臨床試驗(yàn)報(bào)告。新藥臨床前試驗(yàn)的申報(bào)與審批流程申請(qǐng)人完成臨床前研究，填寫《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》，向PFDA報(bào)送有關(guān)資料PFDA形式審查，符合要求受理，出具《藥品注冊(cè)受理通知書》PFDA自受理5日內(nèi)組織對(duì)研制情況及原始資料現(xiàn)場(chǎng)核查，對(duì)申報(bào)資料初步審查PFDA自受理申請(qǐng)后30日內(nèi)完成對(duì)研制情況審查等，將資料審查意見(jiàn)、現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告以及申報(bào)資料送交CDE技術(shù)審評(píng)，并通知申請(qǐng)人CDE組織醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等人員對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行技術(shù)審評(píng)（90/80日）SFDA審批（20日）《藥物臨床試驗(yàn)批件》10日內(nèi)送達(dá)《審批意見(jiàn)通知件》10日內(nèi)送達(dá)申請(qǐng)人4個(gè)月內(nèi)一次性補(bǔ)充資料CDE對(duì)補(bǔ)充資料技術(shù)審評(píng)（30/27）日）生物制品抽取3個(gè)批號(hào)樣品，送藥檢所檢驗(yàn)，檢驗(yàn)報(bào)告寄CDE，并送申請(qǐng)人申請(qǐng)人完成臨床研究，填寫《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》，向PFDA報(bào)送有關(guān)資料PFDA形式審查，符合要求受理，出具《藥品注冊(cè)受理通知書》申請(qǐng)人6個(gè)月內(nèi)提出認(rèn)證申請(qǐng)，CCD30日內(nèi)對(duì)批量生產(chǎn)過(guò)程現(xiàn)場(chǎng)檢查，抽取1批樣品，現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告10日內(nèi)送CDEPFDA5日內(nèi)組織對(duì)臨床試驗(yàn)及有關(guān)原始資料現(xiàn)場(chǎng)核查，抽取3個(gè)批號(hào)樣品PFDA30日內(nèi)完成臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，將資料審查意見(jiàn)、核查報(bào)告以及申報(bào)資料送交CDE技術(shù)審評(píng)CDE組織醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等人員對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，必要時(shí)補(bǔ)充資料（150/120）。CDE技術(shù)審評(píng)合格，給申請(qǐng)人下發(fā)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查通知》，并告知藥品認(rèn)證中心（CCD）SFDA依據(jù)CDE綜合意見(jiàn)，做出審批決定（20日）符合規(guī)定下發(fā)《新藥證書》/藥品注冊(cè)批件，10日內(nèi)送達(dá)不符合規(guī)定，《審批意見(jiàn)通知件》10日內(nèi)送達(dá)向中檢所報(bào)送制備標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的原材料及有關(guān)資料CCD根據(jù)技術(shù)審評(píng)意見(jiàn)、CCD生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告、藥檢所檢驗(yàn)結(jié)果形成綜合意見(jiàn)，上報(bào)SFDA送標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的藥品藥檢所檢驗(yàn)，報(bào)告寄CDE、PFDA和申請(qǐng)人申請(qǐng)人4個(gè)月內(nèi)一次性補(bǔ)充資料CDE對(duì)補(bǔ)充資料技術(shù)審評(píng)（50/40）新藥生產(chǎn)的申報(bào)與審批流程案例一的分析項(xiàng)目完成了新藥篩選階段的工作，具開(kāi)發(fā)前途。臨床前研究?jī)?nèi)容不完整，研究未按GLP要求，需重新進(jìn)行臨床前的安全評(píng)價(jià)。需按GCP的要求組織臨床工作。需按新的藥品注冊(cè)管理辦法組織申報(bào)資料的編制整理并完成注冊(cè)。項(xiàng)目具有開(kāi)發(fā)的前景但目前所做的研究工作不規(guī)范，開(kāi)發(fā)周期長(zhǎng)（8-10年），研究投入大（千萬(wàn)級(jí)的投入），有一定的開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在當(dāng)今世界上，發(fā)現(xiàn)一個(gè)新藥后，臨床前藥理毒理學(xué)研究平均3年，臨床研究平均需要5年，審批上市平均需要2年，三者相加平均10年；而耗資平均約需3-5億美元。而且一個(gè)新化合物能最終成為新藥上市的概率僅為1/10000。據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，平均每年研究出10000個(gè)新化學(xué)實(shí)體，可以初步篩選出大約200個(gè)（成功率為2%）進(jìn)入臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；通常有一半（成功率50%）不能通過(guò)安全評(píng)價(jià)，剩下的100個(gè)可以進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段；臨床試驗(yàn)再淘汰90%，大約只有10種新藥可獲準(zhǔn)注冊(cè)上市；再經(jīng)過(guò)監(jiān)測(cè)期，可能只剩下1-3種新藥能得到臨床界的認(rèn)可。

1994年在國(guó)外上市，2002年發(fā)現(xiàn)其嚴(yán)重的肝腎不良反應(yīng)，SFDA進(jìn)行公告。項(xiàng)目停止，前期已投資200—300萬(wàn)元據(jù)美國(guó)食品和藥物管理局統(tǒng)計(jì)，自“奈法唑酮”1994年開(kāi)始銷售以來(lái)，該局接到了至少55例肝功能衰竭病例和39例肝臟受損不太嚴(yán)重的病例。在肝功能衰竭病例中，20人先后死亡。2002年，食品和藥物管理局在“奈法唑酮”標(biāo)簽上添加了傷肝警告，但同時(shí)堅(jiān)稱肝中毒屬于罕見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)，向病人發(fā)出警告就足可避免。世界衛(wèi)生組織和加拿大藥管當(dāng)局去年比較了一些暢銷抗抑郁藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有“奈法唑酮”與肝臟嚴(yán)重受損有關(guān)。案例二：國(guó)家二類新藥鹽酸奈法唑酮新藥開(kāi)發(fā)藥品注冊(cè)的分類藥品注冊(cè)申請(qǐng)包括：新藥申請(qǐng)仿制藥申請(qǐng)進(jìn)口藥品申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)和再注冊(cè)申請(qǐng)。

案例三:緊急避孕藥諾爽的開(kāi)發(fā)申報(bào)過(guò)程一波三折諾爽的生物等效性試驗(yàn)生物利用度(bioavailabitity,BA)是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度生物等效性(bioequivalence,BE):是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下,服用相同劑量,其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。左炔諾孕酮片諾爽用于緊急避孕的生物等效性研究--《華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)》2003年01期【摘要】：目的驗(yàn)證左炔諾孕酮片(諾爽)用于緊急避孕的臨床效果。方法以北京紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的0.75mg左炔諾孕酮片(毓婷)為參比制劑,采用隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn),觀察0.75mg左炔諾孕酮片(諾爽,由湖北中天愛(ài)百顆藥業(yè)有限公司提供)用于緊急避孕的臨床效果及副反應(yīng)。征集無(wú)保護(hù)性生活后72h內(nèi)要求緊急避孕的健康婦女142例,試驗(yàn)組和對(duì)照組各71例,服藥方法皆為口服0.75mg左炔諾孕酮1片,12h后再服0.75mg左炔諾孕酮1片,總劑量為1.5mg。服藥后按時(shí)隨訪并觀察藥物副反應(yīng)及下次月經(jīng)情況。結(jié)果對(duì)照組(毓婷)有1例妊娠目前我國(guó)新藥研發(fā)常見(jiàn)問(wèn)題及關(guān)注點(diǎn)從藥害事件看注冊(cè)研究中具體問(wèn)題立題依據(jù)不足資料不真實(shí)輔料來(lái)源不合法“改變”時(shí)未找準(zhǔn)研究的重點(diǎn)

近年來(lái)出現(xiàn)的嚴(yán)重臨床問(wèn)題，如：

亮菌甲素事件、欣弗事件、靜脈用免疫球蛋白事件、中藥注射劑事件--魚腥草素鈉、刺五加注射液、茵梔黃注射液、葛根素注射液、雙黃連注射液等。

從事藥品研發(fā)的人自己不敢用自己生產(chǎn)的藥，原因是什么？

在研發(fā)、報(bào)批、注冊(cè)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、使用、再評(píng)價(jià)上到底存在什么問(wèn)題？

藥品研發(fā)曾經(jīng)的迷失！

“我們已經(jīng)走得太遠(yuǎn)，以至我們忘記了我們?yōu)槭裁匆霭l(fā)！”libalun紀(jì)伯倫《先知》于丹說(shuō)：我們已經(jīng)走得太遠(yuǎn)，以至于忘了來(lái)時(shí)的路。藥品再注冊(cè)不容忽視的意義與必要性.

化學(xué)全合成的魚腥草素鈉及新魚腥草素鈉不良反應(yīng)報(bào)告給藥途徑病例報(bào)告總數(shù)嚴(yán)重病例報(bào)告過(guò)敏性休克死亡靜脈注射83236155肌內(nèi)注射16000具有抗菌、消炎、免疫調(diào)節(jié)三大功效，素有金牌中藥抗生素之稱實(shí)驗(yàn)室分析研究結(jié)果魚腥草注射液（9個(gè)企業(yè)，19批次）含輔料聚山梨酯80的量為0.07～0.59%表明:不同企業(yè)生產(chǎn)的魚腥草注射液中輔料聚山梨酯80的含量相差8倍,聚山梨酯80的添加存在一定的隨意性無(wú)論是國(guó)產(chǎn)的還是進(jìn)口的輔料聚山梨酯80,均可引發(fā)豚鼠和犬的陽(yáng)性反應(yīng)與生產(chǎn)廠家交流時(shí)提出的幾點(diǎn)建議：1、鑒于魚腥草本身（植物提取的鮮草油或干草油和全化學(xué)合成的新魚腥草素鈉）均不能引發(fā)豚鼠和犬的陽(yáng)性反應(yīng)，而輔料聚山梨酯80卻能引發(fā)，而且存在一定的量效關(guān)系，建議生產(chǎn)單位應(yīng)從效益與風(fēng)險(xiǎn)兩方面來(lái)考慮是否必須使用聚山梨酯80作為助溶劑。2、若生產(chǎn)廠仍需使用聚山梨酯80，則應(yīng)研究制定可有效保證魚