天然藥物化學(xué)第九章蒸發(fā)與結(jié)晶設(shè)備

圖1-1植物體內(nèi)物質(zhì)代謝與生物合成過程目的要求：

生物堿的定義、分類理化性質(zhì)（溶解度、檢識反應(yīng)、堿性、

C-N鍵的裂解反應(yīng)）提取分離方法波譜鑒定一、生物堿的定義及類型二、生物合成三、分類四、理化性質(zhì)五、提取分離六、結(jié)構(gòu)鑒定

1803年：Derosones首先從鴉片中分離出第一個生物堿那可?。╪arcotine）1806年：德國學(xué)者F.W.Serturner從鴉片中分出嗎啡堿(morphine)1810年：西班牙醫(yī)生Gomes從金雞納樹皮中分得結(jié)晶，是奎寧（quinine)和辛可寧(cinchonine)的混合物1817年：發(fā)現(xiàn)士的寧(strychnine)、吐根堿(emetine)一生物堿研究歷史:第一節(jié)概述1819年：發(fā)現(xiàn)馬錢子堿(brucine)、胡椒堿(piperine)、咖啡堿(caffeine)1820年：發(fā)現(xiàn)奎寧、秋水仙堿(colchicine)等1870年：確定第一個生物堿毒芹堿的結(jié)構(gòu)式我國趙學(xué)敏《本草綱目拾遺》記載：

17世紀(jì)初《白猿經(jīng)》一書中即記述了從烏頭中提煉出砂糖樣毒物作箭毒用，用現(xiàn)代的觀點分析，該物質(zhì)為烏頭堿(aconitine)。這比歐洲科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的生物堿要早二百年左右。

現(xiàn)從自然界中分離得到約10000種《全國醫(yī)藥產(chǎn)品大全》中收載的藥物及其制劑達(dá)六十余種植物中存在的生物堿大多有明顯的生理活性比較重要的具生物活性的生物堿：

鎮(zhèn)痛作用：嗎啡（morphine）止咳作用：可待因(codeine)

平喘、抗哮喘作用：麻黃堿(ephedrine)

松弛平滑肌作用：罌粟堿(papaverine)

抗菌消炎作用：小檗堿(berberine)

解痙和解有機磷中毒的作用：阿托品（atropine）、莨菪堿（hyoscyamine）降壓作用：利血平（reserpine）抗瘧作用：奎寧（quinidine）抗癌作用：長春堿（vinblastine）長春新堿（vincristine）喜樹堿，美登木素等比較重要的具生物活性的生物堿：

關(guān)附甲素抗心律不齊

近年來，我國自主開發(fā)研制的成為新藥的生物堿類化合物

石杉堿甲防治早老性癡呆癥

廣義

指天然產(chǎn)物中的一類含氮的有機化合物；

多數(shù)具有堿性且能和酸結(jié)合生成鹽；

大部分為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內(nèi)；

多數(shù)有較強的生理活性。二

生物堿的定義

例外秋水仙堿——幾乎沒有堿性，氮原子不在環(huán)上胡椒堿——為含氮雜環(huán)的衍生物，但不易與酸結(jié)合成鹽麻黃堿——氮原子不在環(huán)上，應(yīng)屬于芳烴胺衍生物***新的定義：

指含有負(fù)氧化態(tài)氮原子

存在于生物有機體中的

環(huán)狀化合物負(fù)氧化態(tài)氮原子：胺(-3)、氮氧化物(-1)、酰胺(-3)和季胺排除NO2(+3)、NO(+1)生物有機體：限于植物、動物、其他生物有機體排除合成的等環(huán)狀結(jié)構(gòu):

排除小分子胺類、非環(huán)的多胺和酰胺三生物堿的分布

主要分布于植物界，在動物中發(fā)現(xiàn)的生物堿極少。

1、系統(tǒng)發(fā)育較低級的類群中生物堿分布較少或無藻類、水生植物、異養(yǎng)植物----無生物堿菌類----少數(shù)：麥角菌含有麥角生物堿類地衣、苔蘚----少數(shù)：簡單吲哚類生物堿蕨類----簡單型生物堿除外,結(jié)構(gòu)復(fù)雜者集中于小葉型真蕨：木賊科、卷柏科、石松科等2、生物堿集中分布在系統(tǒng)發(fā)育較高級的植物類群裸子植物：少數(shù)科屬：紫杉科紅豆杉屬、麻黃科麻黃屬等被子植物：單子葉植物---少數(shù)科：百合科、石蒜科和百部科等雙子葉植物---較多科：毛茛科、木蘭科、小檗科、防己科、罌粟科、茄科、夾竹桃科、馬錢科、蕓香科等3、生物堿極少與萜類和揮發(fā)油共存于同一植物類群中4、類型越特殊的生物堿，分布的植物類群越窄如二萜生物堿主要分布于毛茛科烏頭屬和翠雀屬

同種植物中往往含有數(shù)種甚至數(shù)十種結(jié)構(gòu)類型相同或不同的生物堿；同種植物中，生物堿的有無或含量的多少受到生長條件與氣候等因素的影響，因此對于含生物堿類植物藥材的采收應(yīng)注意產(chǎn)地與季節(jié)；不同植物中生物堿的存在部位不同，如可能存在于皮、莖、根、花、種子等。在植物體的分布

麻黃生物堿：麻黃--髓部含量高防己生物堿：防己--根部較多黃柏生物堿：黃柏--樹皮三尖杉酯堿：三尖杉--枝、葉、根、種子

三棵針：小檗堿--

9%

金雞納樹皮：生物堿--

1.5%

長春花：長春新堿--百萬分之一美登木：美登木堿--千萬分之二存在部位含量在植物體的分布1.游離堿：堿性極弱，以游離堿的形式存在。

四存在形式

那可丁narcotine2.成鹽：有機酸：檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸等；特殊的酸：烏頭酸、罌粟酸、奎寧酸、綠原酸、延胡索酸、黎蘆酸、白屈菜酸、千里光酸等；無機酸：硫酸、鹽酸、硝酸等。

小檗堿鹽酸鹽另外，尚有生物堿苷存在3.酰胺類：如秋水仙堿、胡椒堿；4.N-氧化物：如氧化苦參堿；氧化苦參堿colchicine秋水仙堿5.氮雜縮醛類（O，N混合縮醛）：如阿替生；6.其它：如亞胺（C=N）、烯胺（>N-C=C<、>N-CN）等。阿替生N-cyano-seco-pseudo-strychine

geneserine

(N-CN)(-N-O-)xylostostidineN,S雜環(huán)其他類一、概述二、分類三、理化性質(zhì)四、提取分離五、結(jié)構(gòu)鑒定

第二節(jié)生物堿的分類及生源關(guān)系1.按植物來源分類；

如：石蒜生物堿，長春花生物堿；

2.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類；

如：異喹啉生物堿、甾體生物堿；3.按生源結(jié)合化學(xué)分類；

如：來源于鳥氨酸的吡咯生物堿。來源于氨基酸來源于鳥氨酸吡咯類吡咯里西丁類托品烷類來源于賴氨酸哌啶類吲哚里西丁類喹諾里西丁類來源于鄰氨基苯甲酸喹啉類吖啶酮類來源于色氨酸簡單吲哚堿類半萜吲哚堿單萜吲哚堿雙吲哚類來源于氨基酸來源于苯丙氨酸/酪氨酸簡單苯丙胺類四氫異喹啉類芐基四氫異喹啉類雙芐基四氫異喹啉類阿樸啡類等來源于異戊烯來源于萜類單萜生物堿倍半萜生物堿二萜生物堿三萜生物堿來源于甾體孕甾烷（C21）生物堿環(huán)孕甾烷（C24）生物堿膽甾烷（C27）生物堿（一）來源于鳥氨酸的生物堿

主要分為：

簡單的吡咯烷類、吡咯里西丁類和托品類。1.簡單吡咯烷類（pyrrolidines）結(jié)構(gòu)較簡單，數(shù)目較少，生理活性不太顯著。吡咯烷水蘇堿(stachydrine)黨參堿(codonopsine)

益母草：祛痰鎮(zhèn)咳黨參：降壓作用紅古豆堿

cuscohygrine

紅古豆苦杏仁酸酯

（無活性）（有活性）似阿托品作用散瞳,舒張平滑肌等1.簡單吡咯烷類（pyrrolidines）野百合堿

monocrotaline

農(nóng)吉利:有（抗癌活性）吡咯里西啶

2.吡咯里西丁類（pyrrolizidines）這類生物堿的生物活性較強，但毒性也較大，特別能導(dǎo)致肝中毒。主要分布在菊科千里光屬植物中。3.莨菪烷（tropane）衍生物

分：顛茄生物堿（belladonnaalkaloids）

古柯生物堿（cocaalkaloids）

莨菪堿是由莨菪醇（tuopine）與莨菪酸（tuopicacid）縮合而生成的酯：莨菪醇

莨菪酸

莨菪堿（阿托品）+

縮合顛茄生物堿（belladonnaalkaloids）解痙鎮(zhèn)痛解有機磷中毒散瞳莨菪堿

hyoscyamine阿托品atropine東莨菪堿scopolamine山莨菪堿anisodamine樟柳堿

anisodine顛茄生物堿（belladonnaalkaloids）古柯生物堿（cocaalkaloids）愛康寧

ecgonine古柯堿cocaine

哌啶類吲哚里西丁類喹諾里西丁類

piperidinesindolizidinesquinolizidines（二）來源于賴氨酸的生物堿1.哌啶類（piperidines）

哌啶檳榔堿（arecoline）煙堿（nicotine）

檳榔：驅(qū)絳蟲煙草：殺蟲胡椒堿鎮(zhèn)靜、抗驚厥石杉堿甲抗老年性癡呆

2、吲哚里西丁類（indolizidines）哌啶和吡咯啶共用一個氮原子的稠環(huán)衍生物。數(shù)目較少，但有較強的生物活性。吲哚里西丁indolizidine一葉萩堿(securinine）一葉萩：中樞神經(jīng)興奮作用娃兒藤堿抗癌3、喹諾里西丁類（quinolizidines）兩個哌啶共用一個N原子的稠環(huán)衍生物。數(shù)目不多，主要分布在豆科和千屈菜科、石松科。

苦參堿(matrine)

苦參：抗癌

金雀花堿

(cytisine)野決明：興奮呼吸氧化苦參堿(oxymatrine)抗癌、抗心律失常、平喘（三）來源于鄰氨基苯甲酸的生物堿1.喹啉類生物堿（quinolines）喜樹堿（camptothecine）

喜樹:抗癌活性白血病、直腸癌

喹啉

奎寧（quinine）R=OCH3

金雞寧（chiconine）R=H金雞納屬植物：抗瘧活性（三）來源于鄰氨基苯甲酸的生物堿1.喹啉類生物堿（quinolines）2.吖啶酮（acridone）衍生物山油柑堿

acronycine具有顯著抗癌作用，抗瘤譜較廣，現(xiàn)已有人工合成品。（三）來源于鄰氨基苯甲酸的生物堿吖啶酮（四）來源于苯丙aa和酪aa的生物堿1.苯丙胺類（phenylalkylamines）ephedrine

pseudoephedrine

結(jié)構(gòu)特點

氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類生物堿。

秋水仙堿

colchicine

治療急性痛風(fēng)，并有抑制癌細(xì)胞生長的作用

1.苯丙胺類（phenylalkylamines）（四）來源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物堿（四）來源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物堿2.異喹啉衍生物（isoquinolines）

異喹啉

isoquinoline分：四氫異喹啉型

芐基異喹啉型雙芐基異喹啉型阿樸啡型嗎啡烷型原小檗堿型苯乙基四氫異喹啉類

菲啶類2.異喹啉類生物堿（isoquinolines）1）四氫異喹啉類（tetrahydroisoquinolines)

數(shù)量少,分布散薩蘇林

R=H薩蘇里丁

R=CH3鹿尾草降血壓四氫異喹啉（四）來源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物堿厚樸堿

(magnocurarine)解痙去甲烏藥堿

（demethylcoclaurine）

烏頭:強心罌粟堿(papaverine)解痙芐基四氫異喹啉2）芐基(四氫)異喹啉[benzyl(tetrahydro)isoquinolines]

粉防己:粉防己堿（tetrandrine）鎮(zhèn)痛、消炎3）雙芐基四氫異喹啉類(bisbenzyltetrahydroisoquinolines)2分子芐基異喹啉通過l-3個醚鍵(C-O-C)或C-C相連接。以異喹啉為頭，芐基為尾，則有頭頭相連、尾尾相連和頭尾相連。單醚（1）尾尾相連（2）頭頭相連（3）頭尾相連二醚（1）頭頭、尾尾相連（2）頭尾相連三醚4）阿樸菲類（aporphines）

阿樸菲類生物堿數(shù)目較多，已近200多個。

阿樸菲紫堇定（corydine）木蘭堿（magnoflorine）番荔枝：抗癌馬兜鈴：降壓5）嗎啡烷類（morphanes）具有部分飽和的菲核。

嗎啡烷鴉片：嗎啡堿R=H鎮(zhèn)痛可待因R=CH3

鎮(zhèn)咳6）原小檗堿和小檗堿類(protoberberinesandberberines)

可視為兩個異喹啉環(huán)稠合而成，二者D環(huán)氫化程度不同。D環(huán)飽和為原小檗堿類，不飽和為小檗堿類，多為季銨堿。原小檗堿類小檗堿類D

原小檗堿型四氫黃連堿

tetrahydrocoptisine

延胡索乙素corydalisB小檗堿（黃連素）

berberine藥根堿jatrorrhizine

小檗堿型7）苯乙基四氫異喹啉類

(phenethyltetrahydroisoquinolines)奧特那明8）菲啶類（phenanthridines）苯駢菲啶類吡咯駢菲啶類吡咯駢菲啶類苯駢菲啶類菲啶8）菲啶

苯駢菲啶類白屈菜堿

chelidonine石蒜堿

lycorine吡咯駢菲啶類白屈菜:鎮(zhèn)痛,抗菌催吐,祛痰,抗癌（五）來源于色氨酸的生物堿1.吲哚（indoles）衍生物吲哚色氨酸吲哚衍生物毒扁豆堿

(依色林）physostigmine

治療青光眼

玫瑰樹堿

ellipticine

抗癌作用，低毒

麥角新堿(產(chǎn)后子宮收縮)

ergonovineergometrine2.半萜吲哚類（麥角堿類）生物堿（semiterpenoid

indoles）利血平（reserpine）蘿芙木：降壓、鎮(zhèn)靜士的寧（strychnine）番木鱉：中樞興奮作用

3.單萜吲哚類生物堿（monoterpenoidindoles）長春堿（vinblastine）R=CH3長春新堿（vincristine）R=CHO

長春花：抗癌4.雙吲哚類生物堿（bisindolealkanoids)（六）萜類生物堿（terpenoidalkaloids）萜類生物堿形成過程中沒有氨基酸參與生物合成,具有較強的生物活性。

包括：單萜類生物堿倍半萜類生物堿二萜類生物堿三萜類生物堿

肉蓯蓉堿

龍膽堿（boschniakine）（gentianine）肉蓯蓉:強壯龍膽：抗炎、鎮(zhèn)痛單萜類生物堿（monoterpenoidalkanoids）環(huán)烯醚萜和裂環(huán)環(huán)烯醚萜衍生（六）萜類生物堿2.倍半萜類生物堿（sesqueterpenoidalkaloids)石斛堿dendrobine鎮(zhèn)痛、退熱（六）萜類生物堿烏頭堿（aconitine）C19烏頭:強心、止痛、局麻

二萜類生物堿（diterpenoidalkaloids）（去甲二萜生物堿C19

、二萜生物堿C20

）（六）萜類生物堿

烏頭原堿（aconine)

二萜類生物堿（diterpenoidalkaloids）植物源廣譜抗腫瘤藥，乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、直腸癌、肝臟腫瘤、頭部腫瘤、白血病等中晚期癌癥等。

二萜類生物堿（紫杉醇

--Paclitaxel）4.三萜類（triterpenoidalkaloids）C-30

交讓木科交讓木屬交讓木堿（daphniphylline）

（六）萜類生物堿（七）甾體類生物堿（steroidalkaloids）孕甾烷C21生物堿環(huán)孕甾烷C24生物堿膽甾烷C27生物堿具有甾體母核，含有氮原子，氮原子可構(gòu)成雜環(huán)，也可存在環(huán)外，但都不存在于甾體母核內(nèi)。結(jié)構(gòu)特點

錐絲堿（conessine）辣茄堿（solanocapsine）止瀉木：殺原蟲作用辣茄：減慢心率、抗菌（七）甾體類生物堿（八）大環(huán)類生物堿（macrocyclicalkaloides）

美登木堿（maytansine）美登木：高效低毒、安全幅度大的抗癌成分（九）其他類生物堿1.嘌呤及黃嘌呤類生物堿（purineandxanthine

）嘌呤香菇嘌呤（降脂）黃嘌呤咖啡因：R1=R2=R3=CH3中樞興奮茶堿：R1=R2=CH3，R3=H平滑肌松弛用于支氣管哮喘；利尿，擴冠可可堿：

R1=H，R2=R3=CH3

利尿，擴冠（九）其他類生物堿1.嘌呤及黃嘌呤類生物堿（purineandxanthine

）2.喹唑啉類生物堿（quizolinealkaloids）喹唑啉常山堿抗瘧（九）其他類生物堿3.咪唑類生物堿（mizonalkaloids）

咪唑毛果蕓香堿（匹魯卡品）治療青光眼（九）其他類生物堿一、概述二、分類三、理化性質(zhì)四、提取分離五、結(jié)構(gòu)鑒定

（一）性狀（二）旋光（三）溶解度（四）檢識（五）化學(xué)性質(zhì)與反應(yīng)堿性成鹽

C-N鍵的裂解第三節(jié)生物堿的理化性質(zhì)1.形態(tài)——多為結(jié)晶固體，少為粉末；有熔點。

少數(shù)常溫下——液體（多不含氧，若含多成酯鍵）毒藜堿

dl-anabasine菸堿

nicotine檳榔堿

arecoline（一）性狀2.顏色——多為無色或白色，少數(shù)有色。（一）性狀顏色與共軛系統(tǒng)有關(guān)，共軛系統(tǒng)長則顏色深，共軛系統(tǒng)短則顏色淺。2.顏色（一）性狀小檗紅堿（紅色）

血根堿（紅色）3.味覺——

多具苦味，奎寧堿10－5

克分子濃度，即具有顯著的苦味。有些刺激唇舌有焦灼感。少數(shù)具有其他味覺，如甜菜堿具甜味。4.揮發(fā)性——

多無揮發(fā)性，少數(shù)具揮發(fā)性。（一）性狀

凡是具有手性碳原子的生物堿，有旋光性質(zhì)。多為左旋光性,有些存在變旋現(xiàn)象。

A.與pH有關(guān)

如：菸堿

中性溶液（游離狀態(tài)）——左旋光性酸性溶液（成鹽狀態(tài)）——右旋光性B.與溶劑有關(guān)

麻黃堿氯仿（l）、水（d）C.存在狀態(tài)有關(guān)

氯仿中吐根堿（l）、其鹽酸鹽（d）（二）旋光性D.旋光性與生理活性密切相關(guān)一般左旋體呈顯著的生理活性，右旋體則無或弱

l-莨菪堿散瞳作用是d-的100倍去甲烏藥堿僅l-體有強心作用少數(shù)右旋活性大于左旋

d-古柯堿局部麻醉作用大于l-古柯堿（二）旋光性

影響因素：N原子存在形式（游離生物堿，生物堿鹽）極性基團（有無、數(shù)目和位置）分子大小溶劑等諸多因素（三）溶解度1.游離生物堿脂溶性生物堿：大多數(shù)仲胺、叔胺溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、苯和鹵代烷（CH2Cl2、CHCl3、CCl4），不溶于水和堿水，溶于酸水。例外：偽石蒜堿不溶于有機溶劑，溶于水；喜樹堿僅溶于酸性氯仿；親脂性的嗎啡堿難溶于一般有機溶劑中；小分子的麻黃堿同時溶于有機溶劑和水。（三）溶解度

水溶性生物堿：含N-氧化物的生物堿：氧化苦參堿分子中含COO-的：本身形成內(nèi)鹽溶于水，如檳榔次堿小分子叔胺和液體生物堿：煙堿溶于水苷類生物堿：水溶性較大檳榔次堿煙堿（三）溶解度氧化苦參堿2.季銨堿或生物堿鹽類易溶于水，難溶于有機溶劑，但可以溶于甲醇和乙醇。生物堿鹽的溶解度與酸的種類有關(guān)：無機酸鹽有機酸鹽含氧酸鹽鹵代酸鹽（鹽酸鹽氫溴酸鹽氫碘酸鹽）小分子有機酸鹽或多羥基酸鹽大分子有機酸鹽（三）溶解度小檗堿鹽酸鹽在水中溶解度很小奎寧硫酸鹽溶于氯仿罌粟堿鹽酸鹽溶于氯仿

例外3.其他分子中有酚性基團：溶于稀堿水含內(nèi)酯環(huán)的生物堿：遇堿水（常需加熱）內(nèi)酯環(huán)開裂成鹽而溶解，加酸還原。例外：少數(shù)酚性堿，由于各種原因而導(dǎo)致不溶堿水中。

（三）溶解度（四）檢識

沉淀反應(yīng)顯色反應(yīng)沉淀反應(yīng)用途：

鑒別——試管、TLC或紙色譜顯色劑；提取分離——檢查是否提取完全。（四）檢識1.沉淀試劑*

大多數(shù)生物堿能和某些酸類、重金屬鹽類以及一些較大分子量的復(fù)鹽反應(yīng)，生成單鹽、復(fù)鹽或絡(luò)鹽沉淀。這些能與生物堿產(chǎn)生沉淀的試劑稱為生物堿的沉淀試劑。（四）檢識金屬鹽類碘-碘化鉀（Wagner）KI-I2

棕褐色沉淀碘化鉍鉀（Dragendoff）BiI3

KI

紅棕色沉淀碘化汞鉀（Mayer試劑）HgI2

2KI

類白色沉淀（四）檢識1.沉淀試劑1.沉淀試劑酸類——硅鎢酸(Bertrand試劑)SiO2

12WO3

乳白色酚酸類——苦味酸(Hager試劑)2,4,6-三硝基苯酚黃色

復(fù)鹽——

雷氏銨鹽(Ammoniumreineckate)硫氰酸鉻銨試劑

生成難溶性復(fù)鹽

紫紅色

（四）檢識2.沉淀反應(yīng)條件（1）通常在酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進行；

（若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀）（2）在稀醇溶液中時，含水量>50%；

（當(dāng)醇含量>50%時可使沉淀溶解）（3）沉淀試劑不易加入多量。

（如：過量的碘化汞鉀可使產(chǎn)生的沉淀溶解）

（四）檢識

3.結(jié)果的判斷（1）鑒別時每種Alk需采用三種以上沉淀試劑；（沉淀試劑對各種Alk的靈敏度不同）（2）直接對中藥酸提液進行沉淀反應(yīng)陽性結(jié)果——不能判定Alk的存在陰性結(jié)果可判斷無Alk存在氨基酸、蛋白質(zhì)、多糖、鞣質(zhì)等+沉淀試劑——沉淀（四）檢識

注意：1、假陽性反應(yīng)：蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸、多糖、鞣質(zhì)、某些苷類及有共軛雙鍵的羰基化合物，需排除干擾、進行預(yù)處理2、極少數(shù)生物堿無沉淀反應(yīng)麻黃堿、咖啡堿與碘化鉍鉀陰性堿水層中藥提取物堿化，氯仿萃取氯仿層酸水萃取氯仿層酸水層鞣質(zhì)、蛋白、酸性皂苷等親脂性物質(zhì)進行生物堿定性試驗名稱試劑生物堿及反應(yīng)結(jié)果Mandelin試劑1%釩酸銨的濃硫酸溶液阿托品顯紅色；奎寧顯淡橙色；嗎啡顯藍(lán)紫色；可待因顯藍(lán)色；士的寧顯藍(lán)紫色到紅色Frhde試劑1%鉬酸鈉或5%鉬酸銨的濃硫酸溶液烏頭堿顯黃棕色；嗎啡顯紫色轉(zhuǎn)棕色；可待因顯暗綠色至淡黃色Marquis試劑濃硫酸中含有少量甲醛嗎啡顯橙色至紫色；可待因顯洋紅色至黃棕色；古柯堿和咖啡堿不顯色Labat反應(yīng)*5%沒食子酸的醇溶液具有亞甲二氧基結(jié)構(gòu)的生物堿呈翠綠色Vitali反應(yīng)*發(fā)煙硝酸和苛性堿醇溶液結(jié)構(gòu)中有芐氫存在則呈陽性反應(yīng)生物堿常用的顯色反應(yīng)（四）檢識

無機酸可與一些生物堿顯色，如濃硫酸、濃硝酸、濃鹽酸等。濃硫酸可使秋水仙堿顯黃色，可待因顯淡藍(lán)色，小檗堿顯綠色，阿托品、古柯堿、嗎啡及士的寧等不顯色。生物堿與酸性染料如溴麝香草酚藍(lán)、溴甲酚綠等，在一定pH的緩沖液中也可形成復(fù)合物而顯色，此種復(fù)合物定量地被氯仿等有機溶劑提出而用于比色測定，是應(yīng)用廣泛的一種微量測定生物堿的方法。（四）檢識（五）化學(xué)性質(zhì)與反應(yīng)

堿性

成鹽C-N鍵的裂解

堿性*

1.堿性的來源

Bronsted

酸堿質(zhì)子理論：接受質(zhì)子（H+）------堿給出質(zhì)子（H+）------酸Lewis

酸堿電子理論：給出電子對------堿接受電子對------酸2.堿性強弱的表示方法

堿性pKa越大，堿性越強堿的強度－－接受質(zhì)子或提供電子對的能力一般用酸式離解指數(shù)pKa表示2.堿性強弱的表示方法

堿性pKb越小，堿性越強堿式離解指數(shù)pKb堿性基團的pka值順序：胍基>季銨堿>脂肪胺>芳雜環(huán)（吡啶）>酰胺>吲哚

堿性堿性強度與pKa值的關(guān)系：季銨堿羥基以負(fù)離子形式存在，強堿性小檗堿pKa=11.53OH-H+3.影響堿性強弱的因素（1）N原子雜化方式（2）電子效應(yīng)（誘導(dǎo)效應(yīng)、誘導(dǎo)-場效應(yīng)、共軛效應(yīng)）（3）空間效應(yīng)（立體因素）（4）分子內(nèi)氫鍵（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)

堿性3.影響堿性強弱的因素*

（1）N原子雜化方式堿性隨雜化度的升高而增強

氰基中的氮原子為SP雜化呈中性；吡啶（pKa=5.17）和異喹啉（pKa=5.4）的氮原子均為SP2雜化，其堿性較弱；吡咯啶的氮原子為SP3雜化（pKa=11.27），其堿性較強。

堿性3.影響堿性強弱的因素（1）N原子雜化方式

堿性

堿性（2）電子效應(yīng)誘導(dǎo)效應(yīng)（供電、吸電）共軛效應(yīng)誘導(dǎo)－場效應(yīng)（2）電子效應(yīng)－誘導(dǎo)效應(yīng)連接供電基團（烷基）則使堿性增強。

堿性氨伯胺仲胺叔胺

（2）電子效應(yīng)－誘導(dǎo)效應(yīng)pKa9.0pKa9.6pKa9.3

堿性去甲基麻黃堿麻黃堿甲基麻黃堿（2）電子效應(yīng)－誘導(dǎo)效應(yīng)

氮原子附近若有吸電基團（芳環(huán)、?；?、醚鍵、雙鍵、羥基等），堿性減弱。

堿性

氮原子孤電子對處于p~

共軛體系（3種：酰胺、苯胺、烯胺）時，通常堿性減弱。

（2）電子效應(yīng)－共軛效應(yīng)

堿性a)酰胺型共軛效應(yīng)b)苯胺型pKa4.5810.14毒扁豆堿

堿性1231.767.88C)烯胺型enamines仲烯胺(R或R’=H)：B不穩(wěn)定向C進行堿性弱叔烯胺(R,R’=烷基)

：B穩(wěn)定向B進行堿性強pKa11.94N－甲基－2－甲基二氫吡咯A.叔烯胺若N處于稠環(huán)橋頭,不能發(fā)生上述質(zhì)子化（Bredt’s規(guī)則限制）,且因雙鍵的吸電性,弱堿性新士的寧

pKa=3.8注意B.并非所有的p－π共軛效應(yīng)都降低堿性強度，如：“胍”。接受質(zhì)子后形成季銨離子，存在共振平衡體系，穩(wěn)定性增加，為堿性最強的堿，pKa＝13.6。注意C.N孤對電子和共軛體系中的π電子要產(chǎn)生p－π共軛，兩者必須共平面，否則，這種共軛效應(yīng)會減弱或消失，從而使堿性增強。注意pKa4.395.152.93ABC

（2）電子效應(yīng)－誘導(dǎo)-場效應(yīng)

堿性

分子中同時含有2個氮原子時，第一個氮原子質(zhì)子化后，產(chǎn)生一個強的吸電基團（--+NHR2），對第二個氮原子產(chǎn)生兩種堿性降低的效應(yīng)：誘導(dǎo)效應(yīng)：通過碳鏈傳遞(碳鏈長,作用減弱)

靜電場效應(yīng)：通過空間直接作用(空間近,作用強)誘導(dǎo)—場效應(yīng)：堿性降低。

堿性（2）電子效應(yīng)誘導(dǎo)—場效應(yīng)

金雀花堿Δpka8.1

吐根堿Δpka0.89

堿性（3）立體因素莨菪堿堿性較強

pKa9.65東莨菪堿堿性弱

pKa7.50

堿性（4）分子內(nèi)氫鍵

若成鹽時接受的質(zhì)子能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵，可使堿性增強。和鉤藤堿異和鉤藤堿

堿性（4）分子內(nèi)氫鍵10-羥基二氫去氧可待因

順式反式

堿性（4）分子內(nèi)氫鍵pKa9.58pKa9.74

堿性（4）分子內(nèi)氫鍵

堿性（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)蛇根堿

堿性（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)

堿性N原子處在稠環(huán)的“橋頭”——張力較大（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)

堿性

例外互變異構(gòu)的條件：①環(huán)叔胺分子，氮原子的α、β位有雙鍵；②環(huán)叔胺分子，氮原子的α位有-OH；③處于稠環(huán)橋頭的N，不能異構(gòu)化。

（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)

堿性

具體到某個化合物的堿性強弱的判斷，需要將幾個影響堿性強度的因素綜合起來考察。一般來說，

空間效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)共存時，前者居主導(dǎo)地位；誘導(dǎo)效應(yīng)與共軛效應(yīng)共存時，后者居主導(dǎo)地位。堿性強弱小結(jié)

堿性堿性強弱小結(jié)供電——堿性↑吸電——堿性↓共軛——堿性↓立體因素——堿性增強、降低（視結(jié)構(gòu)而定）；結(jié)構(gòu)中有-COOH、Ar-OH基團，則為兩性生物堿。

堿性

比較堿性強弱：

比較堿性強弱：A>C>B（一）溶劑法（二）離子交換樹脂法（三）沉淀法第四節(jié)生物堿的提取與分離提取提取速率與下列因素有關(guān)：溶劑用量原料粉碎度操作條件溫度攪拌操作工藝（一）溶劑法1、酸水提取法

2、醇提法(醇-酸水-有機溶劑法)3、堿化-有機溶劑提取法（一）溶劑法1、酸水提取法原理：生物堿鹽類易溶于水溶劑：0.5～l％礦酸水溶液（HCl、H2SO4）方法：冷提法（浸泡和滲濾）優(yōu)點：簡便、易行、安全、便宜缺點：體積大，難濃縮，水溶雜質(zhì)多，難成鹽的生物堿可能提取不完全純化:離子交換樹脂法、堿化后有機溶劑萃取、沉淀法生藥H+/H2O藥渣Alk

OH-/H2OH+/H2OOH-弱堿及雜質(zhì)親水性Alk若不沉淀可用有機溶劑萃取，然后蒸去溶劑

2、醇提法(醇-酸水-有機溶劑法)原理：游離生物堿、生物堿鹽均易溶于醇溶劑：甲醇、乙醇方法：冷提取（浸漬、滲漉）熱提?。ɑ亓?、連續(xù)回流）優(yōu)點：溶劑易回收，水溶雜質(zhì)少缺點：親脂性雜質(zhì)多純化方法：酸堿處理后有機溶劑萃取

醇提濃縮液MeOH/EtOH酸水溶液沉淀樹脂、葉綠素油脂、甾萜Na2CO3

或NH4OH堿化/CHCl3萃取有機溶劑層酸水層親脂性雜質(zhì)有機溶劑萃取有機溶劑層堿水層粗生物堿水溶性雜質(zhì)水溶性生物堿

生藥粗粉加稀酸使生物堿成鹽，放置CHCl3、CH2Cl2Ether、EtOAc3、堿化-有機溶劑提取法前處理：藥材粗粉用（NH4OH、Na2CO3、石灰乳等）濕潤方法：冷浸、回流、連續(xù)回流溶劑：氯仿、二氯甲烷、乙醚、苯等優(yōu)點：溶劑回收容易，水溶性雜質(zhì)少缺點：親脂性雜質(zhì)多純化方法：酸堿處理方法3、堿化-有機溶劑提取法生

藥殘

渣CHCl3CHCl3H+/H2O

堿化（如NH4OH）（使Alk游離）滲濾（或浸漬）（如CHCl3等）H+/H2OOH-/H2OAlk沉淀

親水性Alk堿性較弱的Alk（二）離子交換樹脂法一葉萩葉及嫩莖粗粉0.3%H2SO4，滲漉滲漉液陽離子交換樹脂柱

流出液樹脂不能產(chǎn)生交換作用的親水性雜質(zhì)水洗，干燥10%NH4OH濕潤堿化樹脂堿化的樹脂Et2O沙氏提取Et2O提取液回收Et2O黃色一葉萩堿粗品

（三）沉淀法①酸提取堿沉淀法蝙蝠葛沉

淀H2OH+/H2O提取；加堿堿化水溶性Alk、雜質(zhì)水不溶或難溶性Alk（三）沉淀法

②鹽析法：適用于中等強度堿黃藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀堿化至pH=9；加NaCl達(dá)飽和掌葉防已堿（三）沉淀法**③雷氏銨鹽沉淀法季銨堿的水溶液

水溶液沉淀(雷氏復(fù)鹽)雷氏銨鹽沉淀沉

淀濾

液濾液

(B2SO4)硫酸鋇沉淀季銨堿的鹽酸鹽加酸水調(diào)至弱酸性加新配制的雷氏銨鹽飽和/H2O溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4飽和水溶液加入氯化鋇（BaCl2）生物堿的分離系統(tǒng)分離特定分離多用于基礎(chǔ)研究側(cè)重于生產(chǎn)實用總堿單體Alk的分離類別指酸堿性強弱部位指極性不同依據(jù)Alk的理化性質(zhì)分離（一）總生物堿的分離（二）生物堿單體的分離分離總生物堿酸水提取，濃縮/氯仿(苯)水溶性生物堿

酸化沉淀劑

有機溶劑層酸水層（弱堿性生物堿）（中強、強堿性生物堿）1~2%NaOH

堿水層有機溶劑層NH4Cl/有機溶劑有機溶劑層(酚性弱堿性生物堿)非酚性弱堿性生物堿NH3.H2OpH9-10有機溶劑

有機溶劑層堿水層

堿水層有機溶劑層1~2%NaOH有機溶劑層酚性中強性生物堿NH4Cl/CHCl3非酚性中強性生物堿orpH>12n-BuOHn-BuOH沉淀分解（一）總生物堿的分離***（二）生物堿單體分離***1、利用生物堿堿性差異（pH梯度萃取法）2、利用生物堿及其鹽的溶解度差異3、利用特殊官能團分離4、利用色譜法（二）生物堿單體分離1、利用生物堿堿性差異（pH梯度萃取法）脂溶生物堿總堿（CHCl3）弱酸液/中等/強酸弱酸液中等酸液強酸液

強堿中強堿弱堿總堿稀酸溶液弱堿調(diào)pH/CHCl3CHCl3

水液

弱堿中強/強堿調(diào)pH/CHCl3

中強堿強堿1.Alk堿性不同——pH梯度萃取法首先考慮的問題：所選溶劑pH值多少為宜？萃取幾次能完全？萃取溶劑的最佳體積？1烏藤堿insularine2表千金藤堿epistephine3千斤藤堿stephanine千斤藤中生物堿的分離千金藤總堿千金藤總堿

溶液不溶物酚性生物堿非酚性生物堿溶于CHCl3CHCl3液緩沖液萃取pH5.8pH4.4pH2.810%NaOH堿化乙醚萃取乙醚液1同左235%NaOH溶解2、利用生物堿及其鹽的溶解度差異麻黃草水煎煮草渣煎煮液NaOH堿化pH10-12

堿液甲苯萃取甲苯溶液堿液流經(jīng)草酸溶液吸收塔甲苯草酸溶液減壓濃縮草酸麻黃堿結(jié)晶母液CaCl2溶液草酸鈣沉淀溶液（鹽酸麻黃堿）麻黃堿：草酸鹽溶解度小偽麻黃堿飽和CaCl2鹽酸偽麻黃堿碘金雞納樹皮粉末Ca(OH)2濕潤苯提取苯提液稀H2SO4酸水液NaOH調(diào)pH6.5硫酸奎寧結(jié)晶母液氨水堿化奎寧堿化，過濾

沉淀濾液乙醚

不溶物乙醚液金雞寧稀HCl

酸水液乙醚液酒石酸鉀鈉1234硫酸鹽1:8101:651:701:90酒石酸鹽——1:12651:40氫碘酸鹽1:200——1:1250乙醚—不溶——酒石酸母液金雞寧丁堿化金雞寧丁1234KI氫碘酸母液奎尼丁堿化奎尼丁3、利用特殊官能團分離R=HCH3嗎啡可待因1)酚-OH可溶于NaOH2）COOH可溶于NaHCO3

檳榔次堿3)內(nèi)酯、內(nèi)酰胺等

加堿開環(huán)形成溶于水的羧酸鹽,加酸環(huán)合自水溶液中析出。喜樹堿苦參堿3)內(nèi)酯、內(nèi)酰胺等

加堿開