GMP培訓資料-質(zhì)量管理體系介紹

質(zhì)量管理體系介紹

2質(zhì)量保證系統(tǒng)原則

質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥品一貫地符合其質(zhì)量要求為目標的一系列活動的總和。

建立全面有效的質(zhì)量保證系統(tǒng)，以避免生產(chǎn)及服務上的失誤及員工工作中的風險。它有效保護了消費者、公司和員工免受經(jīng)濟損失及法律責任?；A(chǔ)中華人民共和國《藥品管理法》中華人民共和國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《中華人民共和國藥典》BHCAG生命科學GMP手冊、方針、指南《歐洲藥典》當產(chǎn)品涉及出口時，相關(guān)國家的規(guī)定，如日本GMP及澳大利亞TGAGMP3質(zhì)量保證管理職責工廠廠長質(zhì)量控制部經(jīng)理生產(chǎn)部經(jīng)理工程部經(jīng)理物流部經(jīng)理采購部經(jīng)理行政、后勤部負責人GMP部經(jīng)理生產(chǎn)、包裝藥品及對藥品進行理化、微生物的控制，對生產(chǎn)及試驗設(shè)備包括計算機系統(tǒng)進行設(shè)計、安裝維護及對藥品質(zhì)量有影響的因素進行管理是管理人員的主要任務。

根據(jù)個人經(jīng)歷、經(jīng)驗及相關(guān)的法律要求，制定出每個管理人員的職責！變更管理部項目管理部醫(yī)藥保健有限公司GMP體系4中國GMP規(guī)定

全球GMP手冊、政策及指南

國際通用藥典的有關(guān)要求

日本GMP

澳大利亞TGAGMP5第一章:通則

第二章:人員

第三章:廠房

第四章:設(shè)備

第五章:清潔與衛(wèi)生

第六章:原料、輔料和包裝材料

第七章:生產(chǎn)管理

第八章:包裝和標簽

第九章:文件管理

第十章:質(zhì)量管理

第十一章:自檢

第十二章:銷售記錄第十三章:投訴和藥物不良反應報告標準操作規(guī)程

(SOP)結(jié)構(gòu)-441SOPsSOP系統(tǒng)章節(jié)的組織以中國的GMP為準(1992版)6GMP文件結(jié)構(gòu)標準操作規(guī)程一般文件：與產(chǎn)品無關(guān)驗證總計劃及設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、程序及房間驗證文件工廠基本介紹專用文件：

與產(chǎn)品有關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)標準及批生產(chǎn)記錄母件產(chǎn)品、物料質(zhì)量標準和分析方法政府注冊文件產(chǎn)品工藝驗證文件及清潔驗證文件7GMP記錄驗證記錄批生產(chǎn)記錄批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗記錄員工培訓記錄設(shè)備記錄簿，包括使用、清潔、維護和保養(yǎng)、校準變更申請、批準記錄環(huán)境監(jiān)測記錄及年度總結(jié)穩(wěn)定性考察試驗記錄統(tǒng)計及總結(jié)產(chǎn)品年度質(zhì)量總結(jié)顧客投訴記錄清潔記錄留樣記錄生產(chǎn)商考察及審查記錄8產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧目的確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢必要時采取措施可作為生產(chǎn)工藝的回顧性驗證

12個月生產(chǎn)的所有批次的清單IPC數(shù)據(jù)的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍浴等）偏差報告（原因/解釋、技術(shù)評估、措施、決定）

變更拒收和返工（原因、措施和決定）檢驗數(shù)據(jù)的總結(jié)及評估

超標結(jié)果的調(diào)查（OoS）穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評估（FUS,AS,LongTerm)技術(shù)投訴質(zhì)量標準和檢驗程序的正確性結(jié)論，如工藝是否處于驗證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及預防性措施（CAPA)內(nèi)容生產(chǎn)部質(zhì)量部偏差管理9目的

對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是GMP質(zhì)量管理制度的一個重要方面，應對此差異進行徹底調(diào)查，并對結(jié)論和改進措施進行記錄和跟蹤。

責任10

生產(chǎn)主管負責報告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差；當監(jiān)測結(jié)果超出限定范圍時，實驗室負責人負責提出差異報告；

如純化水或塵埃粒子數(shù)

當計量儀器校準不合格或維護超出時間限制時，工程部主管負責提出差異報告；由工程、生產(chǎn)、QA經(jīng)理共同進行風險評估，以確定對所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

生產(chǎn)部經(jīng)理負責確認是否涉及注冊內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取的措施及需要追加的措施；

QA部經(jīng)理負責給出評估，負責給出是否需要采取更進一步措施；

當偏差與其他部門有關(guān)時，相應部門負責人應提出處理意見。當與下列規(guī)定發(fā)生差異時，必須立即報告并作相應記錄11

（1）批記錄中規(guī)定的生產(chǎn)指令（特別是IPC試驗失敗）（2）SOP的相關(guān)規(guī)定，及在生產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備異常、

IPC設(shè)備異?；蚴褂玫纳a(chǎn)物料出現(xiàn)異常（3）重大事件（4）監(jiān)測報告

在批產(chǎn)品放行之前，差異報告必須得到審批。所有有關(guān)差異報告的文件，必須成為批記錄的一部分。

當發(fā)生下列事件或結(jié)果時，必須填寫差異報告

12

1）IPC試驗失敗10）純化水供水系統(tǒng)2）IPC設(shè)備異常11）監(jiān)測結(jié)果超出規(guī)定限度3）生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常12）在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲4）功能測試失敗13）計量儀器的校準不合格5）物料衡算和/或產(chǎn)率結(jié)果超標14）超出時限的維護6）配方錯誤15）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過3小時

7）操作失誤16）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過3次8）生產(chǎn)環(huán)境異常17）其他重大事件和結(jié)果9）缺少生產(chǎn)文件每一份差異報告中，相關(guān)責任人必須給出下列信息

13

1）產(chǎn)品物料號和產(chǎn)品名稱8）發(fā)生差異/失敗的可能原因或解釋2）批號9）差異在藥物的風險性中的分類3）偏差發(fā)現(xiàn)者10）陳述是否影響其他的批次4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差11）生產(chǎn)主管通知的人員5）偏差發(fā)現(xiàn)的時間和日期12）通知的時間和日期6）向主管報告偏差的時間和日期13）生產(chǎn)是否停止7）差異/失敗的詳細描述14）最初采取的措施生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息：

14*差異是否影響注冊內(nèi)容*是否同意已采取的措施*如需要，其他追加措施QA部經(jīng)理必須給出一份綜述，包括：

*差異是否影響產(chǎn)品質(zhì)量*對本批產(chǎn)品需要采取的追加措施*防止這類差異今后再次發(fā)生的措施當涉及到工程部、采購部或物流管理部等部門時：

*各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見和相應的措施

每個差異報告“完成日期”的規(guī)定正常情況下，即跟蹤行動在我們的控制能力內(nèi)，“完成日期”為15個

日歷日。特殊情況下，如需要投資或設(shè)備的零配件需要訂購時，“完成日期”可以根據(jù)不同情況而制定，但不應超過4個月。每個偏差報告的“完成日期”應在偏差報告數(shù)據(jù)庫中記錄。QA經(jīng)理須在完成的差異報告上簽字確認，表示確認相應措施已經(jīng)落實。15為防止再次發(fā)生同樣的差異

QA相關(guān)員工每周對措施的落實情況進行追蹤生產(chǎn)、工程、QA/QC及工廠廠長在每兩個月的質(zhì)量會議上商討對懸

而未決及未按期落實的措施。16環(huán)境監(jiān)測符合以下規(guī)定:17中國GMP(1998)及其附錄總部GMP政策文件總部GMP指導文件工廠內(nèi)部的SOPs監(jiān)測為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（1）確定環(huán)境達到指定的標準檢測出環(huán)境的變化情況當環(huán)境有不良變化傾向時,確保及時采取適當措施以阻止或改變監(jiān)測結(jié)果超標時，對期間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進行追蹤及風險評估。18為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（2）中國GMP(1998)第3章,第15款和附錄:

潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣的微生物和塵粒數(shù)應定期監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果應記錄存檔。中國GMP(1998)第3章,第26款:倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風等設(shè)施及溫度、濕度的控制應符合儲存要求并定期監(jiān)測。19GMP要求:為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（3）中國GMP1998第3章:

廠房與設(shè)施20廠房:環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙

(貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間)設(shè)施:設(shè)計和安裝防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施充足的照明空氣凈化壓差溫度和濕度水池和地漏人員及物料出入防塵和捕塵設(shè)施與產(chǎn)品直接接觸的空氣倉儲區(qū)保持清潔和干燥稱量室和配料室檢驗室和留樣室儀器專用室特殊要求潔凈區(qū)的要求一般要求在BHC藥廠監(jiān)測什么?生產(chǎn)區(qū)(CCD,E,F)庫房微生物實驗室取樣間試劑庫純化水系統(tǒng)自來水壓縮空氣系統(tǒng)人員21壓差溫度相對濕度塵埃粒子數(shù)微生物(空氣,表面,壓縮空氣,水池&地漏)物理化學檢測層流裝置–風速體檢(SOP2-003,TU.60)微生物監(jiān)測的行動限度(ActionLimit)定義:微生物超過一定數(shù)量（法定、內(nèi)部限度取嚴者）必須采取糾正措施22取樣點及周圍環(huán)境的直觀檢查清潔取樣點及周圍環(huán)境特定的改正措施當檢測結(jié)果超出行動限度時:

立即報告廠長，生產(chǎn)部經(jīng)理，工程部經(jīng)理和QA經(jīng)理，并填寫差異報告“即時改正措施”

2個工作日內(nèi)重新取樣連續(xù)3個工作日內(nèi)取樣3次調(diào)查所有可能受影響的批次后續(xù)措施微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（1）定義:低于行動限度表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差23低于報警限度：不必采取其它措施高于報警限度：重復取樣連續(xù)3次高于：按超出行動限度處理當檢測結(jié)果超出報警限度時:立即報告相關(guān)部門經(jīng)理5個工作日內(nèi)重新取樣微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（2）根據(jù)歷史數(shù)據(jù)計算報警限度為新系統(tǒng)或沒有歷史數(shù)據(jù)的系統(tǒng)定義報警限度24ActionlevelAlertlevel(5%results≥)100BActionlevelAlertlevel(50%actionlevel)A10微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（3）計算方法:CCE空氣檢測: 6個采樣點,檢測頻率：每季度兩年檢測數(shù)據(jù): 48個

48*5%=2.4

趨大取整3

第3高的檢測結(jié)果25序號1234…4445464748結(jié)果(菌落數(shù)/皿)25241918…1010500報警限度微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（4）限制條件:26避免為較差的系統(tǒng)設(shè)置過寬的報警限度防止不能起到報警應有的作用避免為良好的系統(tǒng)設(shè)置過嚴的報警限度防止不必要的過早報警不得低于行動限度的10%不得高于行動限度的50%不包括以下情況:超標準數(shù)據(jù)、不可計數(shù)數(shù)據(jù)、驗證初級階段的數(shù)據(jù)微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（5）文件記錄:27如果檢測方法改變每兩年，根據(jù)兩年的歷史數(shù)據(jù)更新必要時，根據(jù)最近一年的數(shù)據(jù)更新及時報告相關(guān)部門并記錄檢測結(jié)果超出報警限度時以下情況下，調(diào)整報警限度繼續(xù)微生物監(jiān)測的不良趨勢定義：系統(tǒng)或區(qū)域失控一系列行動限度的超出有影響產(chǎn)品質(zhì)量的可能28當發(fā)生不良趨勢時:

記錄監(jiān)測結(jié)果填寫偏差報告立即報告廠長、生產(chǎn)部經(jīng)理、工程部經(jīng)理和QA經(jīng)理保持可能受影響的批次處于待驗狀態(tài)人員健康檢查29監(jiān)測數(shù)據(jù)回顧“在每一年的開始,進行對上一年度的所有監(jiān)測數(shù)據(jù)的回顧.

年度回顧報告需要QA經(jīng)理批準，并分發(fā)給工廠管理組成員.”

-SOP30年度監(jiān)測回顧監(jiān)測結(jié)果年度回顧之圖例3132產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊標準

應滿足所有的法規(guī)

針對藥品相關(guān)正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產(chǎn)廠都應執(zhí)行與藥品制造過程有關(guān)的變更管理系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品產(chǎn)生的各個環(huán)節(jié)，所有產(chǎn)品的相關(guān)變更被及時運行，批準，回顧和記錄,以確保：并且，變更管理系統(tǒng)應確保產(chǎn)品的性質(zhì)保持不變。變更管理目的33上市新產(chǎn)品新的包裝規(guī)格新規(guī)格（含量）撤銷產(chǎn)品特定的包裝規(guī)格特定的規(guī)格（含量）其它……變更所涉及到的范圍34其它產(chǎn)品外觀產(chǎn)品的成份組成/質(zhì)量標準/有效期產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程取樣、分析檢測方法/放行程序初級包裝材料成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產(chǎn)商的變更包裝材料設(shè)計樣稿和內(nèi)容的變更其它在政府注冊、備案的技術(shù)文件的變更技術(shù)變更35變更管理協(xié)調(diào)員變更后續(xù)行動的執(zhí)行行動列表上變更行動的執(zhí)行人變更行動的執(zhí)行人申請者變更的發(fā)起變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動的跟蹤變更行動的反饋變更可能涉及到的部門公司中各個部門變更執(zhí)行過程中各部門的職責36提交變更申請給出變更申請編號發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門相關(guān)部門給出各部門的反饋信息變更申請是否批準準備變更行動列表行動的落實變更的完成變更全過程的批準變更全過程完成的反饋變更執(zhí)行情況的跟蹤變更程序的流程37將變更申請表提交給變更管理協(xié)調(diào)員申請者發(fā)放變更申請編號變更管理協(xié)調(diào)員發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門變更管理協(xié)調(diào)員將信息反饋給變更管理協(xié)調(diào)員與變更有關(guān)的部門給出是否同意的答復+列出相關(guān)行動與變更有關(guān)的部門提出變更申請申請者發(fā)放：獲得批準的變更申請+行動列表變更管理協(xié)調(diào)員

基本信息

+批準

+行動列表

變更管理協(xié)調(diào)員執(zhí)行變更相關(guān)部門根據(jù)行動列表跟蹤變更執(zhí)行情況變更管理協(xié)調(diào)員變更行動完成通知相關(guān)部門行動已經(jīng)完成變更管理協(xié)調(diào)員最終批準QA經(jīng)理變更生效的反饋相關(guān)部門批準是不批準否變更程序管理流程圖38實現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)行動：驗證穩(wěn)定性研究修改SOP或相關(guān)文件員工培訓等舉例：對于初級包裝材料生產(chǎn)商的變更，應考慮的相關(guān)變更行動有：1.包裝工藝驗證2.跟蹤穩(wěn)定性試驗3.修改相關(guān)文件等變更批準前的行動39

職責：

范圍：機器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變

變更的發(fā)起工程部及機器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的使用部門

變更執(zhí)行工程部

變更可能涉及到的部門使用部門，工程部，質(zhì)量部和其它相關(guān)部門

任務或措施：

再確認

再驗證

校準

風險評估技術(shù)變更變更管理實例 變更尼膜同素片的IPC硬度——從70~120N變更至90~140N（變更號：（04）028）對拜新同30mg進口成品的公司辦公室搬遷的變更（變更號：（05）001）

變更散力痛10片/盒的注冊證——從上海羅氏變更至（變更號：（05）010）多吉美在中國的上市（變更號：（06）005）變更有效期的計算方法（變更號：（06）012）根據(jù)24號令變更拜唐蘋包裝材料的設(shè)計（變更號：（06）023）按照總部CCDS15的要求更改拜新同片（當?shù)胤盅b）的說明書（變更號：（06）120）40

41穩(wěn)定性研究的類型穩(wěn)定性研究42長期穩(wěn)定性研究批的選擇

在中國注冊的新產(chǎn)品－前3個試驗批（小批量），僅用于注冊目的

變更要求貯存條件

由于中國被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為

25oC

2oC,60%RH

5%RH

如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區(qū)制定標準貯存條件。試驗間隔

0,3,6,9,12,18,24,36,48,60個月43長期穩(wěn)定性確認研究批的選擇

新產(chǎn)品在市場的投放－大批量生產(chǎn)的前3批，可在獲得產(chǎn)品批準文號前開始，也可在其后開始。

貯存條件

由于中國被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為

25oC

2oC,60%RH

5%RH

如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區(qū)制定標準貯存條件。

試驗間隔

0,3,6,9,12,18,24,36,48,60個月

44加速穩(wěn)定性研究(AS)貯存條件

在中國常規(guī)貯存條件為

:

40oC

2oC,75%RH

5%RH

當6個月的穩(wěn)定性試驗結(jié)果超過有效期質(zhì)量標準的規(guī)定，則應在中間條件下進一步做加速穩(wěn)定性試驗（中間試驗）:30oC2oC,65%RH

5%RH

試驗間隔

至少

4個時間點：0,1，2，3月，用于批準變更時內(nèi)部決定的依據(jù)。

0,1,2,3,6月，用于官方注冊。批的選擇

當產(chǎn)品批準文號為試生產(chǎn)，則大批量生產(chǎn)的前3批必須做加速穩(wěn)定性試驗。

用于在中國SFDA注冊的，試生產(chǎn)的前3批（小批量）必須做加速穩(wěn)定性試驗。

變更要求45跟蹤穩(wěn)定性研究(FUS)

批的選擇

單一規(guī)格產(chǎn)品

-每年一批；如果批次≥100，則每年兩批-發(fā)生變更或差異時

多規(guī)格，且貯存條件相同的產(chǎn)品

-每個規(guī)格至少一批

-如果已有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持（沒有顯著變更），那么可每年輪換一個規(guī)格來做。

貯存條件

由于中國被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為

:25oC

2oC,60%RH

5%RH

如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區(qū)制定標準貯存條件。

試驗間隔

至少每年應進行該試驗：如0,12,24,36,60月或有效期結(jié)束時。要保證最少做4個點。

如果產(chǎn)品處方中活性成分不穩(wěn)定，那么需要增加0至24個月間的取樣點。如：0,6,12,18,24月。46

發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究（1）編號變更研究類型編號加速試驗長期試驗1生產(chǎn)地點的變更－相同設(shè)備（相同設(shè)計及操作規(guī)則）無跟蹤穩(wěn)定性試驗－不同設(shè)備（不同設(shè)計及操作規(guī)則）122生產(chǎn)工藝的變更－規(guī)模（因子>2）12－規(guī)模（因子≤2）無跟蹤穩(wěn)定性試驗－工藝（如制粒、混合順序）12－不同來源的藥物原料1跟蹤穩(wěn)定性試驗－不同來源的非活性成分（對溶出和崩解有影響）12－原料的合成路線變更研究類型根據(jù)藥物本身可行性研究－藥物原料的物理參數(shù)變更（如粒徑）3再加工的變更124包裝工藝的變更無跟蹤穩(wěn)定性試驗47發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究（2）5成份的變更－相同成份新增規(guī)格，形狀或大小變化12*

相同活性成份，不同比例12－增加或去除次要非活性成份（如色素）1（+光穩(wěn)定性）跟蹤穩(wěn)定性試驗（生產(chǎn)的最初2批）－防腐劑的變更1（+防腐劑挑戰(zhàn)試驗）3－不同成份（如對體外的溶出有影響）136初級包裝的變更6.1固體口服制劑－相同材料、包裝規(guī)格的增減無跟蹤穩(wěn)定性試驗*－新包裝材料，透濕性至少與現(xiàn)有的材料相同1跟蹤穩(wěn)定性試驗（生產(chǎn)的最初2批）－新包裝材料，透濕性高于現(xiàn)有材料12－包材組成的變更（如更換塑料類型）126.2非口服制劑－相同材料，包裝規(guī)格的增減1跟蹤穩(wěn)定性試驗*－變更橡膠塞12－變更組成（玻璃瓶或塑料瓶類型）12－材料的變更（如從玻璃瓶到塑料瓶）12*同類或相關(guān)的批次可以使用。48發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究（3）變更后的穩(wěn)定性研究類型

類型編號存儲條件批數(shù)測試時間需提交的最少數(shù)據(jù)備注140℃

/

75％1+原始類型0,1,2,3月3月比較加速試驗（至少是試生產(chǎn)的批量）225℃

/

60％30℃

/

80％40℃

/

75％3*0,6,12,24,36,48,60,月0,6,12,24,36,48,60,月0,3,6月6月進行中穩(wěn)定性研究（盡可能是生產(chǎn)規(guī)模的批量，如不是，至少是試生產(chǎn)的批量）325℃

/

60％30℃

/

80％40℃

/

75％3*0,6,12,24,36,48,60,月0,6,12,24,36,48,60,月0,3,6月12月

6月

425℃

/

60％30,12,24,36,60,月進行中生產(chǎn)批次

*如已存在批準的已知藥物的穩(wěn)定性資料，2批即可。49試驗項目試驗參數(shù)

試驗應包含那些在貯存條件變化時可能影響質(zhì)量的敏感參數(shù)。試驗參數(shù)范圍應包含適當?shù)奈锢?、化學、生物學和微生物學的穩(wěn)定性和其它相關(guān)的質(zhì)量參數(shù)。

-

物理—化學特性 外觀（所有產(chǎn)品） 顯微鏡圖片（均勻性，粒徑及粒徑分布）（膏劑） pH值（凝膠劑、膏劑） 折射率（液體制劑） 崩解（片劑） 溶出或釋放度（片劑，膠囊劑） 相對濕度或水分（片劑） 分層（膏劑）

-

含量（所有產(chǎn)品）

-

降解產(chǎn)物（所有產(chǎn)品）

-

防腐劑（如果有）

-微生物限度：研究的開始和末尾（所有產(chǎn)品）

穩(wěn)定性考察舉例：達喜前三批（批號：103191、131192、131193）的長期確認穩(wěn)定性試驗(On-goingStability)（穩(wěn)定性試驗號：114、115、116）變更輔料干燥玉米淀粉的生產(chǎn)商從Cerestar至Roquette，涉及到成品拜唐蘋50mg的跟蹤穩(wěn)定性(FUS)（穩(wěn)定性試驗號：1000165）出口日本產(chǎn)品美克軟膏的日本鋁管改為本地供應商，涉及的加速試驗（AS）及跟蹤穩(wěn)定性考察（穩(wěn)定性試驗號：1000174（對比）、1000175）力度伸管帽中干燥劑的更換，涉及的加速試驗（AS）（穩(wěn)定性試驗號：1000184（對比）、1000185）及跟蹤穩(wěn)定性考察50生產(chǎn)商管理相關(guān)法規(guī)

生產(chǎn)商資質(zhì)認定程序生產(chǎn)商審核程序從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)商的變更管理要求

51生產(chǎn)商管理<<藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范>>(1998年修訂)(局令第9號)

第五章

物

料

第三十八條藥品生產(chǎn)所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應制定管理制度。

第三十九條藥品生產(chǎn)所用的物料，應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其它

有關(guān)標準，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。第四十一條藥品生產(chǎn)所用物料應從符合規(guī)定的單位購進，并按規(guī)定入庫。

52相關(guān)法規(guī)（1）《藥品GMP飛行檢查暫行規(guī)定》(國食藥監(jiān)安[2006]165號)《全國藥品生產(chǎn)專項檢查實施方案》(國食藥監(jiān)安[2006]299號)《整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序工作方案》(國食藥監(jiān)辦[2006]465號)《整頓和規(guī)范“三品一械”市場秩序?qū)ｍ椥袆臃桨浮肪┧幈O(jiān)辦〔2006〕28號

加強藥品生產(chǎn)企業(yè)動態(tài)監(jiān)督檢查。

各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)管部門對轄區(qū)內(nèi)所有藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品GMP情況進行全面檢查。通過跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內(nèi)容：其中

（4）物料生產(chǎn)商：選擇生產(chǎn)商原則、審計內(nèi)容、認可標準、審計人員的組成及資格、實地考核確定原則、考核周期及執(zhí)行情況；批準及變更生產(chǎn)商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產(chǎn)商簽訂合同；生產(chǎn)商資質(zhì)證明資料具有生產(chǎn)商印章；每種物料生產(chǎn)商的檔案應齊全、完整。

53相關(guān)法規(guī)（2）BAGGMP方針第20號生產(chǎn)商管理

要求生產(chǎn)商評估生產(chǎn)商的批準生產(chǎn)商的控制生產(chǎn)商審核

54集團規(guī)定55公司建立了以下5個與生產(chǎn)商管理相關(guān)SOPs10-010變更管理10-020藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測試10-069可選擇的生產(chǎn)商的管理10-070生產(chǎn)商管理10-075外部分析報告書上結(jié)果轉(zhuǎn)移11-002生產(chǎn)商審核公司規(guī)定56

新生產(chǎn)商變更申請?zhí)峁悠稡HC進行檢測結(jié)果BAG進行檢測調(diào)查表初審審核報告審核報告給生產(chǎn)商生產(chǎn)商給出反饋第2/3次審核樣品進行穩(wěn)定性測試試機改進批準OKNotOKNotOKOKNotOKOKOKNotOKNotOKNotOKOKNotOKOKNotOK停止Stop停止停止如果過程中有否定項，整個過程可以在任何進程停止。生產(chǎn)商資質(zhì)認定程序流程圖

出現(xiàn)以下變更須通知公司許可證更新關(guān)鍵物料生產(chǎn)工藝生產(chǎn)車間生產(chǎn)設(shè)備檢驗方法包裝方式其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量因素只有得到公司書面批準才能實施變更！57

生產(chǎn)商的變更管理要求

調(diào)查表附件:公司營業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊證組織結(jié)構(gòu)圖工廠平面布局圖生產(chǎn)工藝流程圖主要生產(chǎn)設(shè)備和QC檢驗設(shè)備清單該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細成品檢驗報告樣本與標準方法有差異的分析方法的明細58生產(chǎn)商信息概況生產(chǎn)信息人員和衛(wèi)生質(zhì)量保證和控制

投訴的處理

生產(chǎn)商問卷調(diào)查表

包材生產(chǎn)商信息概況質(zhì)量保證系統(tǒng)人員和衛(wèi)生廠房和設(shè)施生產(chǎn)和分析設(shè)備來料控制生產(chǎn)和中間過程控制包裝，標識,儲存和發(fā)貨成分的質(zhì)量控制缺陷物料投訴的管理文件原輔材料59生產(chǎn)商審核程序流程圖

國際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件:*批準的合格生產(chǎn)商*六批可比性數(shù)據(jù)*確認數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準

*更新檢驗規(guī)程

60從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移

本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件*批準為合格生產(chǎn)商已5年*2年無1批拒收發(fā)生*2年無嚴重投訴*6批數(shù)據(jù)可比性*確認數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準*更新檢驗規(guī)程