免疫學(xué)原理：白細(xì)胞分化抗原和粘附分子

白細(xì)胞分化抗原和粘附分子

人白細(xì)胞分化抗原粘附分子

CD分子和黏附分子及其單抗的臨床應(yīng)用主要內(nèi)容免疫應(yīng)答過(guò)程有賴(lài)于免疫系統(tǒng)中細(xì)胞間的相互作用，包括細(xì)胞間直接接觸或通過(guò)分泌細(xì)胞因子或其他活性分子介導(dǎo)的作用。免疫細(xì)胞相互識(shí)別的物質(zhì)基礎(chǔ)是細(xì)胞表面功能分子，包括抗原、受體或其他分子。細(xì)胞表面功能分子也稱(chēng)為細(xì)胞表面標(biāo)記白細(xì)胞分化抗原和黏附分子是免疫細(xì)胞膜分子前言人白細(xì)胞分化抗原

（LeukocyteDifferentiationAntigens)

造血干細(xì)胞在發(fā)育成熟為不同譜系（lineage）、分化的不同階段及細(xì)胞活化過(guò)程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記分子?；靖拍?/p>

應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的方法，將來(lái)自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識(shí)別的同一分化抗原，其編碼基因及表達(dá)細(xì)胞均鑒定明確者，稱(chēng)CD。目前：CD1-CD363CD的概念

ClusterofDifferentiation

跨膜的蛋白或糖蛋白，有些是以糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定在細(xì)胞膜上。少數(shù)白細(xì)胞分化抗原是碳水化合物。生物化學(xué)特性胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)基本結(jié)構(gòu)胞膜外區(qū)結(jié)構(gòu)分類(lèi)TNFRsuperfamily腫瘤壞子因子受體超家族TNFsuperfamily腫瘤壞死因子超家族Integrinfamily整合素家族C-lectinsuperfamilyC型凝集素超家族CKRfamily細(xì)胞因子受體家族Igsuperfamily,IGSF免疫球蛋白超家族TNFRsuperfamily表皮生長(zhǎng)因子受體超家族Leucine-richRepeat富含亮氨酸重復(fù)序列跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)分類(lèi)趨化因子受體、CD977次跨膜分子CD475次跨膜分子CD81、CD20、FceRIb4次跨膜分子CD393次跨膜分子CD362次跨膜分子大部分I次跨膜CD16,CD58GPI連接膜分子CD36CD47CD81-5次跨膜CD97-7次跨膜GPI連接膜分子胞質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)

主要參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，或同某些胞漿蛋白和細(xì)胞骨架蛋白相連，因此胞質(zhì)區(qū)存在著與此功能相適應(yīng)的結(jié)構(gòu)域或基序。蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域PDGFR蛋白酪氨酸磷酸酶結(jié)構(gòu)域CD45死亡結(jié)構(gòu)域ITAM/ITIM基序人白細(xì)胞分化抗原的功能1.受體2.共刺激分子3.黏附分子種類(lèi)分布功能TCRT細(xì)胞特異性識(shí)別抗原肽BCRB細(xì)胞特異性識(shí)別抗原NKRNK激活／抑制殺傷細(xì)胞PRR吞噬細(xì)胞，DC抗感染，感應(yīng)危險(xiǎn)信號(hào)識(shí)別受體ITAMCD81CD21CCPCD19CD80/86CD40TNFRSFBCRIgMVVC1VVC1C1C1SSSSSSSSssSSSSssC2VC2VCD19/CD21/CD81CD22

C2C2C2C2

C2VVCD79bCD79aC2VVSS

SS

CD79aCD79bVC2SS

SS

VC2VSS

SS

SS

SS

SSSS

SS

SS

SS

SS

C1VSS

C1SS

C1SS

SSSS

C1SS

SS

C1C1

與B細(xì)胞識(shí)別、黏附和活化有關(guān)的CD分子的結(jié)構(gòu)種類(lèi)分布功能MHC-Ⅰ類(lèi)分子廣泛識(shí)別Ag肽,提呈AgMHC-Ⅱ類(lèi)分子APC活化T識(shí)別Ag肽,提呈Ag協(xié)同刺激分子(Co-stimulatingmolecule)APCT/B調(diào)節(jié)T/B細(xì)胞，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞黏附分子（CAM）廣泛細(xì)胞生長(zhǎng)，分化，遷移，炎癥，凝血，創(chuàng)傷愈合

已證實(shí)的相互作用，未證實(shí)的相互作用；*組成性表達(dá)，^活化誘導(dǎo)；CVCVCVCVCVCVCVCVVVVVVVVVVV?HVEMB7-1(CD80)B7-2(CD86)ICOS-L/B7-H2(CD275)B7-H1/PD-L1(CD274)B7-DC/PD-L2(CD273)B7-H3(CD276)B7-H4/B7xBT3.1(CD277)CD28

*

T活化的第二信號(hào)

CTLA-4已活化T的負(fù)調(diào)控(CD152)^ICOS主要對(duì)Tfh和Th2(CD278)^PD-1

抑制T及Ck產(chǎn)生；(CD279)^

抑制B及類(lèi)別轉(zhuǎn)化

促進(jìn)T增殖和CTL分化，促進(jìn)IFN-

分泌

BTLA(CD272)^

？???APCT細(xì)胞調(diào)節(jié)受體功能特點(diǎn)協(xié)同刺激分子相互識(shí)別及其免疫調(diào)節(jié)作用CD64CD32CD16

CD89CD23Fc

RIFc

RIIFc

RIIIAFc

RIIIBFc

RFc

RIFc

RII

/

ITAMSSITAM

SSCLCLCLC2VSS

C2SS

C2SS

C2VSS

C2SS

C2VSS

C2SSC2VSS

C2SSC2VSS

C2SS

C2VSS

C2SS

CNGPIIgFc受體的結(jié)構(gòu)種類(lèi)分布功能FcR吞噬/B/肥大細(xì)胞/DC/NK吞噬,殺傷,免疫調(diào)節(jié)補(bǔ)體受體吞噬細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)，抗感染細(xì)胞因子受體廣泛造血,細(xì)胞生長(zhǎng)/分化/趨化死亡受體廣泛誘導(dǎo)凋亡功能受體細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)相互識(shí)別白細(xì)胞黏附分子

內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子如CD11/CD18

CD54,CD15

CD62E,CD62LCD34淋巴細(xì)胞歸位受體

血管內(nèi)皮細(xì)胞地址素如CD49/CD29

CD106白細(xì)胞黏附分子

細(xì)胞外基質(zhì)如CD49/CD29

細(xì)胞外基質(zhì),CD169(Siglec-1)免疫細(xì)胞相互識(shí)別如CD2

CD58,CD28/CD152

CD80/CD86,CD40

CD40L,CD273(PDL2)/CD274(PDL1)CD279(PD1)造血細(xì)胞

基質(zhì)細(xì)胞CD164,CD165血小板結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)CD36,CD41/CD61(gpⅡbⅢa),CD51/CD61(

V

3)內(nèi)皮細(xì)胞相互結(jié)合CD31,CD112,CD321神經(jīng)細(xì)胞黏附CD56(NCAM),CD171(NCAM-L1),CDw325(N鈣黏蛋白)參與T細(xì)胞活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)如CD3,CD4,CD8,CD28,CD152(CTLA-4),CD279(PD-1),CD278(ICOS)參與B細(xì)胞活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)如CD19,CD20,CD21,CD23,CD40,CD81參與NK細(xì)胞活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)如CD2,CD16,CD94,CD158

CD161參與髓樣細(xì)胞活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)如CD85(ILT/LIR),CD172,TLR1

TLR11(CD281

CD291)參加免疫細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)提呈脂類(lèi)抗原CD1a

d調(diào)節(jié)抗原提呈CD74(Ii/I

),CD205參與凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)TNFRI(CD120a),Fas(CD95),DR4(CD261)、DR5(CD262)抗原遞呈與細(xì)胞膜表面酶有關(guān)CD10(中性肽鏈內(nèi)切酶),CD13(氨肽酶),CD26(二肽酰肽酶Ⅳ),CD38(ADP核糖基環(huán)化酶),CD39(外腺苷三磷酸雙磷酸酶),CD45(酪氨酸磷酸酶),CD73(5’核苷酸外切酶),CD115(蛋白酪氨酸激酶),CD117(蛋白酪氨酸激酶),CD148(酪氨酸磷酸酶),CD157(ADP核糖基環(huán)化酶),CD249(氨肽酶)病毒及原蟲(chóng)受體CD4(HIVR),CD13(冠狀病毒受體),CD21(EBVR),CD36(惡性瘧原蟲(chóng)抗原受體),CD49d/CD29或CD49d/

7(輪狀病毒受體),CD54(鼻病毒R，惡性瘧原蟲(chóng)抗原受體),CD49b/CD29(埃可病毒R),CD81(HCVR),CD112(單純皰疹突變株受體),CD150(麻疹病毒受體),CD155(脊髓灰質(zhì)炎病毒受體),CD184(HIV輔受體),CD193(HIV輔受體),CD209(結(jié)合HIVgp120),CD321(呼腸孤病毒受體)腫瘤標(biāo)志物CD10(CALLA),CD30(Ki-1),CD33(急性髓樣細(xì)胞白血病),CD66(CEA),CD147,CD155(PVR),CD168(RHAMM),CD175s(sialyl-Tn),CD176(TF),CD228(黑素轉(zhuǎn)鐵蛋白),CD231(TALLA-1),CD318(CDCP1),CD326(EpCAM)黏附分子

(CellAdhesionMolecules,CAM)眾多介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱(chēng)?；靖拍铕じ椒肿犹匦允荏w-配體結(jié)合參與細(xì)胞的識(shí)別、活化參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖分化、伸展與移動(dòng)。黏附分子的共同特性大多為跨膜糖蛋白。粘附分子間是以配體-受體（可互稱(chēng)）相互結(jié)合而發(fā)揮作用同一類(lèi)細(xì)胞可表達(dá)多種粘附分子，各自具有多種功能，同一類(lèi)粘附分子也可表達(dá)于多種細(xì)胞表面。粘附分子配-受體結(jié)合可啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其所介導(dǎo)的粘附作用及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)均與粘附分子密度及其與配體的親和力有關(guān)。粘附作用呈可逆性，且非高度特異性。

黏附分子的分類(lèi)整合素家族免疫球蛋白超家族選擇素家族粘蛋白樣家族鈣離子依賴(lài)的粘附素家族整合素家族

（integrinfamily）1.由αβ兩條鏈非共價(jià)鍵連接的異二聚體2.至少14種α亞單位和8種β亞單位，以β亞單位可將整合素家族分為8個(gè)組。

1

2

3

4

5

7

8

9

6

10

11

1

D

X

IIb

L

M

V

E

7

2

6

8

4

3

5圖7-5整合素家族的組成整合素b亞單位配體功能b1組CD19CD49a~f(

1~

6)、CD51(

V)以及

7~

11

VLA1~VLA6，

V

1(VNR-

1)，

7

1、

8

1、

9

1、

10

1和

11

1

b2組CD18CD11a~c(

L、

M和

X)

LFA-1（CD11a/CD18）、Mac-1（CD11b/CD18）、p150-95（CD11c/CD18）和

D

2

b3組CD61CD41和CD51

血小板糖蛋白IIbIIIa（gpIIbIIIa，

IIb

3）和VN受體（

V

3）

b7組b7CD49d

473.一種整合素可分布于多種細(xì)胞，同一種細(xì)胞也往往有多種整合素的表達(dá)。表達(dá)水平可隨細(xì)胞分化和生長(zhǎng)狀態(tài)發(fā)生改變。選擇素家族1.有L、P和E選擇素三個(gè)成員。2.胞膜外結(jié)構(gòu)域由C型凝集素（CL）結(jié)構(gòu)域、EGF結(jié)構(gòu)域和補(bǔ)體調(diào)控蛋白結(jié)構(gòu)域組成。其中CL結(jié)構(gòu)域是選擇素結(jié)合配體部位。3.主要識(shí)別一些寡糖基團(tuán)。選擇素分布配體功能L(CD62L)白細(xì)胞，活化后下調(diào)CD15s*CD34淋巴細(xì)胞歸巢參與炎癥P(CD62P)血小板/巨核/活化內(nèi)皮細(xì)胞CD15sCD15白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞和血小板黏附E(CD62E)活化的內(nèi)皮細(xì)胞CD15sCLA白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附,向炎癥部位游走,腫瘤轉(zhuǎn)移*唾液酸化的路易斯寡糖sLexICAM-1

(CD54)ICAM-2

(CD102)ICAM-3

(CD50)結(jié)合LFA-1結(jié)合LFA-1和

D

2結(jié)合Mac-1結(jié)合LFA-1和Mac-1結(jié)合鼻病毒C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

免疫球蛋白超家族分布配體功能ICAM-1（CD54）分布十分廣泛，包括造血和非造血細(xì)胞，活化后上調(diào)LFA-1、Mac-1和p150炎癥，淋巴細(xì)胞活化和病原菌受體ICAM-2（CD102）

廣泛分布于除中性粒細(xì)胞外的所有白細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞和FDCLFA-1和Mac-1淋巴細(xì)胞再循環(huán)和炎癥ICAM-3（CD50）組成性地高水平表達(dá)于白細(xì)胞和郎格漢斯細(xì)胞

LFA-1和DC-SIGN）介導(dǎo)白細(xì)胞之間以及T細(xì)胞與APC細(xì)胞之間的黏附，參與樹(shù)突細(xì)胞與T細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)T細(xì)胞早期活化、黏附和增殖。黏附分子的功能1.免疫細(xì)胞識(shí)別中的輔助受體和協(xié)同活化信號(hào)2.炎癥過(guò)程中白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附3.淋巴細(xì)胞歸巢通過(guò)CD28/B7、LFA-1/ICAM-1、CD2/LFA-3、CD4/MHCⅡ類(lèi)分子或CD8/MHCⅠ類(lèi)分子等黏附分子對(duì)的相互作用，促進(jìn)T細(xì)胞活CD8/MHCⅠ類(lèi)分子、LFA-1/ICAM-1、CD2/LFA-3等黏附分子對(duì)參與CTL對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用。免疫細(xì)胞識(shí)別與活化免疫細(xì)胞識(shí)別ICAM-1B7ICAM-2

VCAM-1CD58

CD8/CD4CTLA-4LFA-1TCRCD2

VLA-4CD28MHC

I/IIAPCT細(xì)胞免疫應(yīng)答中重要的粘附分子LFA-1/ICAM-1的結(jié)合，對(duì)于中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞緊密的黏附和穿出血管內(nèi)皮細(xì)胞到炎癥部位發(fā)揮關(guān)鍵的作用。炎癥過(guò)程中白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附LFA-1/Mac-1與ICAM-1/2結(jié)合,加強(qiáng)PMN與En黏附。PMN隨后穿出毛細(xì)血管壁到達(dá)炎癥部位s-Lex

E-選擇素ICAM-1滾動(dòng)、最初黏附s-Lx脫落LFA-1Mac-1上調(diào)mIL-8加強(qiáng)黏附、細(xì)胞伸展

滲出、穿越內(nèi)皮細(xì)胞s-Lex和E-選擇素結(jié)合，介導(dǎo)PMN滾動(dòng)和最初的黏附En膜結(jié)合IL-8(mIL-8)上調(diào)PMNLFA-1/Mac-1表達(dá)并使其活化；IL-1、TNF-

上調(diào)EnICAM-1表達(dá)mIL-8選擇素依賴(lài)

2整合素依賴(lài)LFA-1/Mac-1PWNEn中性粒細(xì)胞黏附、穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)程淋巴細(xì)胞歸巢淋巴細(xì)胞可借助粘附分子從血液回歸至淋巴組織，此為淋巴細(xì)胞歸巢（lymphocytehoming）黏附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系

介導(dǎo)同種細(xì)胞互相粘附的黏附分子，使腫瘤細(xì)胞之間保持密切接觸而難以脫離原發(fā)灶，原發(fā)灶癌細(xì)胞表面黏附分子表達(dá)降低可導(dǎo)致細(xì)胞之間黏附性的下降，使腫瘤細(xì)胞容易脫離原發(fā)灶而介導(dǎo)細(xì)胞－基質(zhì)結(jié)合的黏附分子在癌細(xì)胞表面的高表達(dá)則有利于“著床”。往往與淋巴、血行轉(zhuǎn)移灶形成相關(guān)。CD44：吞噬細(xì)胞糖蛋白Pgp-1CD44與淋巴細(xì)胞炎癥部位浸潤(rùn)C(jī)D44V與卵巢腫瘤

作用于細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)，改變卵巢癌破裂后播散到腹腔的腫瘤細(xì)胞的黏附性，使之容易黏附腹腔間皮并種植，在卵巢癌的腹腔播散中起到重要作用。調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及狀態(tài)，同時(shí)鎖定在宿主細(xì)胞間質(zhì)和基底膜上，使細(xì)胞更易侵犯脈管并定居生長(zhǎng)?？墒鼓[瘤細(xì)胞獲得淋巴細(xì)胞樣的偽裝，逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷，容易進(jìn)入淋巴結(jié)并轉(zhuǎn)移。整合素與卵巢腫瘤

整合素是一種重要的細(xì)胞黏附分子，腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移主要是通過(guò)其表面的黏附受體與細(xì)胞外基質(zhì)成分黏附實(shí)現(xiàn)的。其中整合素α5表達(dá)的降低有利于腫瘤細(xì)胞在與基質(zhì)接觸后的脫離，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞經(jīng)細(xì)胞外基質(zhì)的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。整合素α5的表達(dá)水平與卵巢腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移趨勢(shì)具有密切的相關(guān)性，其陽(yáng)性表達(dá)率越低，卵巢腫瘤越容易發(fā)生浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞核的多形性粘附分子細(xì)胞來(lái)源常見(jiàn)疾病舉例sL選擇素白細(xì)胞白血病、敗血癥、HIV感染、糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎sP選擇素血小板、內(nèi)皮細(xì)胞肝病、心臟病、血紅蛋白尿、血栓性血小板減少性紫癜sE選擇素內(nèi)皮細(xì)胞糖尿病、敗血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、哮喘、高血壓、腫瘤、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血透sVCAM-1內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞泌尿