基因檢測(cè)在個(gè)體化治療中的應(yīng)用

基因檢測(cè)在個(gè)體化治療中的應(yīng)用精確醫(yī)療與個(gè)體化用藥個(gè)體化用藥基因檢測(cè)的開展情況主要內(nèi)容面臨的挑戰(zhàn)與思索2醫(yī)生和病人都習(xí)慣根據(jù)說(shuō)明書用藥但世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)表明：1/3病人250萬(wàn)人/年19.2萬(wàn)人/年全球1/3的病人死于非合理用藥，而非疾病本身我國(guó)每年至少有250萬(wàn)人，因藥物不良反應(yīng)入院我國(guó)每年因藥物不良反應(yīng)死亡人數(shù)達(dá)19.2萬(wàn)人無(wú)法預(yù)計(jì)的個(gè)體差異嚴(yán)重影響了用藥的安全及效率臨床用藥治療現(xiàn)狀及痛點(diǎn)3決定藥物作用的多種因素精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(PrecisionMedicine)6PrecisionMedicine結(jié)合多層次組學(xué)信息結(jié)構(gòu)化電子病歷基于個(gè)人基因組信息個(gè)體化診療指導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基本組成千人一藥個(gè)體化精準(zhǔn)用藥基因檢測(cè)精準(zhǔn)醫(yī)療——個(gè)體化用藥基因檢測(cè)72023年，F(xiàn)DA面對(duì)藥廠公布了《藥物基因組學(xué)指南》，要求新藥報(bào)批時(shí)必需或自愿提交藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)。必需提交：遺傳變異已被證明對(duì)某些藥物產(chǎn)生關(guān)聯(lián)反應(yīng)。美國(guó)政府經(jīng)過(guò)官方途徑來(lái)支持和提倡個(gè)體化用藥。FelixW.ClinicalClinicalLigandLigandAssaySocietyAssaySociety32ndInternationalMeeting.2023國(guó)外針對(duì)藥物反應(yīng)遺傳差異的措施CPIC：臨床藥物基因組學(xué)聯(lián)盟PharmGKB：藥物基因組學(xué)知識(shí)庫(kù)PGRN：遺傳藥理學(xué)研究網(wǎng)絡(luò)藥物代謝酶與藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南（試行）腫瘤個(gè)體化知料檢測(cè)技術(shù)指南（試行）藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)個(gè)體化用藥基因檢測(cè)開展情況氯吡格雷華法林他汀類藥葉酸硝酸甘油心血管疾病個(gè)體化用藥基因檢測(cè)藥物基因檢測(cè)的主要應(yīng)用商品名：波利維（75mg）、泰嘉（25mg）應(yīng)用：冠心病、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥（ACS）、PCI手術(shù)后抗血小板治療臨床上問(wèn)題：氯吡格雷抵抗發(fā)生不良心血管事件（心源性死亡、心肌梗死、支架血栓等）氯吡格雷慢代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升。CYP2C19基因型檢測(cè)結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于慢代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略。一級(jí)黑框警告氯吡格雷在人體中的藥代動(dòng)力學(xué)心血管事件率

CYP2C19氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成減少血小板聚集率

氯吡格雷的個(gè)體化用藥JAMA,2023,November23/30里程碑式的研究TIMI-56trialVASP-PRI>50%對(duì)于心肌梗死和PCI術(shù)后患者CYP2C19*2雜合子：氯吡格雷加量3倍

（225mg）可使血小板反應(yīng)性達(dá)到非CYP2C19*2基因攜帶者應(yīng)用75mg標(biāo)準(zhǔn)劑量的水平；大出血或小出血未見增加。CYP2C19*2純合子：即使氯吡格雷加量4倍（300mg）也不能達(dá)到理想的血小板抑制水平，可能需要更換藥物。氯吡格雷的個(gè)體化用藥2023版ESC指南，第20頁(yè)2011版ACC指南，第11頁(yè)2011年ESC、ACC兩大頂級(jí)心臟病學(xué)會(huì)更新臨床應(yīng)用指南。與07版指南相比，在抗血小板治療方面，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）都加入了基因診斷項(xiàng)目，且把這個(gè)更新都?xì)w為Ⅱb類指導(dǎo)建議（即為可考慮使用的建議類型）。I類：獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)；IIa/b類：獲益大于風(fēng)險(xiǎn)；III類：無(wú)獲益或有害?？梢钥闯?，兩大學(xué)會(huì)對(duì)于基因分型檢測(cè)在抗血小板治療中起到的作用持肯定態(tài)度且都給予了重視。氯吡格雷的個(gè)體化用藥國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）于2012年更新了氯吡格雷說(shuō)明書。其中【用法用量】項(xiàng)下增加了“遺傳藥理學(xué)：CYP2C19慢代謝情況與氯吡格雷的作用降低相關(guān)：

CYP2C19慢代謝型在中國(guó)人的發(fā)生率大約在10～14%,明顯高于白種人的2%。常規(guī)劑量氯吡格雷治療下，部分CYP2C19慢代謝型患者可能存在抗血小板不充分。152012年中文版氯吡格雷說(shuō)明書相應(yīng)修訂該指南中指出哪些人群需做檢測(cè)？PCI手術(shù)后需要服用氯吡格雷者。氯吡格雷抗血小板治療的中高危患者：如多血管病變的PCI、已經(jīng)有支架內(nèi)血栓史者、臨床高風(fēng)險(xiǎn)原因者（ACS、糖尿病、慢性腎?。８鶕?jù)檢測(cè)成果進(jìn)行治療變化2011年臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施指南（CPIC）華法林普遍用于心血管疾病的治療，可預(yù)防血栓形成與發(fā)展，合用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病。治療血栓栓塞性靜脈炎；降低肺栓塞的發(fā)病率和死亡率；降低外科大手術(shù)（風(fēng)濕性心臟病、髖關(guān)節(jié)固定術(shù)、人工置換心臟瓣膜手術(shù)等）的靜脈血栓發(fā)生率；心肌梗塞的輔助用藥。鋼絲上舞蹈的抗凝藥華法林的個(gè)體化用藥INR：國(guó)際化原則比值用于監(jiān)測(cè)華法林治療效果。劑量不足-血栓華法林劑量合適劑量過(guò)量-出血治療窗口窄（2<INR<3）；個(gè)體化差別明顯；藥物起效和失效慢，需要頻繁調(diào)整藥物劑量，并反復(fù)進(jìn)行凝血酶原時(shí)間（PT）和INR測(cè)定！個(gè)體化差異大，劑量難把握McClainMR,etal,GenetMed.2023,10:89-98.自1954年起，F(xiàn)DA已經(jīng)修改了20屢次華法林的藥物標(biāo)簽FDA要求修改華法林藥物標(biāo)簽2023年、2023年連續(xù)兩次修改標(biāo)簽，強(qiáng)調(diào)基因信息對(duì)華法林合適劑量的影響。華法林藥物標(biāo)簽多次修改抗凝治療早期，INR平均值增高快，逐漸平穩(wěn)基因型指導(dǎo)的劑量組INR波動(dòng)小，過(guò)度抗凝（INR>4.0)的發(fā)生率顯著較低(P<0.001）抗凝治療早期，符合治療范圍的INR時(shí)間百分比增高明顯（5-10天），逐漸平穩(wěn)基因型指導(dǎo)的劑量組中INR=2.0-3.0時(shí)間百分比顯著較大NEnglJMed.

2023，12;369(24):2294-303.在華法林治療早期維持治療INR范圍和預(yù)防過(guò)分抗凝方面，基于藥物基因組學(xué)的劑量?jī)?yōu)于臨床原則劑量。EU-PACT

1研究多中心（英國(guó)，瑞典，5個(gè)中心），單盲隨機(jī)對(duì)照平行試驗(yàn)

。455名房顫或靜脈血栓患者隨機(jī)分配?；蛐椭笇?dǎo)劑量組（227），原則治療組（228）1.選擇患者類型新患者/老患者2.選擇目前為止，華法林劑量服用次數(shù)3.點(diǎn)擊確認(rèn)網(wǎng)站地址欄輸入網(wǎng)址合并用藥胺碘酮他汀藥物任何唑類華法林鈉(Coumadin)藥物闡明書給出根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型可供選擇的華法林維持劑量范圍。華法林的個(gè)體化用藥葉酸由蝶啶、對(duì)氨基苯甲酸和L-谷氨酸構(gòu)成，也叫蝶酰谷氨酸，它是B族維生素的一種。葉酸葉酸雖然在人體內(nèi)含量較低，但葉酸的功能與作用對(duì)人體卻極為主要。因?yàn)槿~酸是細(xì)胞分裂、制造遺傳基因的RNA及DNA不可缺的物質(zhì)，是能夠影響遺傳的原因之一，人們必須對(duì)其高度關(guān)注。葉酸的個(gè)體化用藥新生兒孕婦神經(jīng)管缺陷唇腭裂先天性心臟病唐氏綜合癥妊娠期高血壓疾病早產(chǎn)、自發(fā)性流產(chǎn)高同型半胱氨酸/DNA甲基化程度低MTHFR突變風(fēng)險(xiǎn)攜帶葉酸代謝能力障礙MTHFR與葉酸的個(gè)體化用藥23MTHFR677TT型基因引起高同型半胱氨酸血癥致腦卒中高發(fā)柳葉刀雜志上的meta分析（Lancet378:584-94，2023）顯示：在低葉酸攝入水平地域（亞洲），MTHFRC677T基因多態(tài)性對(duì)同型半胱氨酸水平的影響較大，677TT型與677CC型個(gè)體相比，同型半胱氨酸升高約3.12μmol/L，不小于高葉酸攝入水平地域(美洲，澳大利亞，新西蘭）。國(guó)內(nèi)外薈萃分析表白：MTHFRC677T基因TT型增長(zhǎng)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)26%-50%。同步，在亞洲，MTHFR677TT基因型與677CC基因型相比，與腦卒中具有強(qiáng)有關(guān)性，OR值為1.68。MTHFR與葉酸的個(gè)體化用藥24圍受孕期增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷指南（2023），中國(guó)生育健康雜志指南推薦MTHFR677位點(diǎn)TT基因型可作為葉酸增補(bǔ)條件之一中國(guó)疾控婦幼保健中心于2007年先后三次向全國(guó)婦幼保健院發(fā)函強(qiáng)調(diào)實(shí)施葉酸代謝基因檢測(cè)的重要性MTHFR與葉酸的個(gè)體化用藥25霍勇北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科及心臟中心主任，教授，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)主任委員?；粲陆淌谠诿绹?guó)心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)(ACC2023)上，首次正式對(duì)外公布CSPPT（中國(guó)腦卒中一級(jí)預(yù)防研究團(tuán)隊(duì)）研究成果。該研究是世界上首次針對(duì)高血壓患者補(bǔ)充葉酸預(yù)防卒中的大規(guī)模、隨機(jī)、對(duì)照研究。與單用降壓藥組相比，在降壓治療同步補(bǔ)充葉酸，降低首發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)21%。在MTHFRCC或CT基因型受試者中，數(shù)據(jù)表白TT基因型患者可能需要更高劑量的葉酸去克服生物學(xué)上的葉酸水平不足（反應(yīng)為TT基因型相對(duì)需要更大劑量的葉酸）。發(fā)生腦卒中風(fēng)險(xiǎn)最高和補(bǔ)充葉酸療效最佳的人群是基線葉酸水平最低的患者。JAMA，March15,2023.ACC2015：霍勇教授公布CSPPT研究結(jié)果26在多種多樣的降脂藥物中，他汀類作為最主流的降脂藥物，近60%以上患者均使用他汀類藥物進(jìn)行血脂控制他汀類藥物是目前治療高膽固醇血癥的常用藥物。但在某些高危和極高?；颊咧?，雖然是使用他汀后LDL-C依然不能達(dá)標(biāo)。但繼續(xù)增長(zhǎng)他汀劑量，又會(huì)造成肌痛、肝酶升高等副作用。這么的困局經(jīng)常讓醫(yī)生無(wú)計(jì)可施，臨床治療陷入非常被動(dòng)和尷尬的局面。最暢銷的降脂藥-他汀27他汀藥物常見不良反應(yīng)：肌病，肝酶異常，高血糖，記憶認(rèn)知障礙0.5%

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2%的病例伴隨轉(zhuǎn)氨酶升高0.01%

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0.1%病例會(huì)發(fā)生相關(guān)肌病不同個(gè)體對(duì)他汀藥物作用的敏感性不同ApoE（他汀有效性）SLCO1B1

(他汀安全性)他汀有效性和安全性個(gè)體化差異明顯，基因差異是導(dǎo)致肌病的關(guān)鍵因素！他汀副作用與個(gè)體化用藥純合突變純合野生NEnglJMed.2023Aug21;359(8):789-99.研究納入85位確診辛伐他汀所致肌病的患者和90例對(duì)照，進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究，，發(fā)覺SLCO1B1c.521TC發(fā)生肌病風(fēng)險(xiǎn)是TT的4.5倍，SLCO1B1c.521CC是TT的16.9倍他汀的個(gè)體化用藥2930主要風(fēng)險(xiǎn)原因附加風(fēng)險(xiǎn)原因最新風(fēng)險(xiǎn)原因2023AACE指南ApoEE4型作為心血管病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志寫入AACE指南，對(duì)于合并糖尿病的患者該篩查尤為主要！ApoE與CVD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)-最常見的心臟類藥物1-劑量因人而異不好掌控2-存在有一定副作用，不可濫用硝酸甘油是治療心絞痛的經(jīng)典藥物，研究發(fā)覺硝酸甘油的舒血管作用是經(jīng)過(guò)釋放一氧化氮（NO）所介導(dǎo)。但臨床上部分病人舌下含服硝酸甘油不能迅速有效地緩解心絞痛，使心肌嚴(yán)重缺血加重。近來(lái)發(fā)覺，ALDH2與硝酸甘油轉(zhuǎn)化為NO親密有關(guān)。有研究表白，ALDH2*1基因型的患者硝酸甘油治療心絞痛的療效明顯優(yōu)于ALDH2*2患者，且前者迅速起效率也明顯高于后者。硝酸甘油的個(gè)體化用藥31ALDH2*2攜帶者服用硝酸甘油無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)大幅增長(zhǎng)；ALDH2*2攜帶者在中國(guó)約占30-50%，比重大；提議患者在使用硝酸甘油邁進(jìn)行ALDH2基因檢測(cè)，*2攜帶者提議慎用或不用硝酸甘油，改用其他藥物。復(fù)旦大學(xué)、瑞金醫(yī)院，>2023例；YifengLi，etc.JClinInvest.2023Feb;116(2):506-11舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選措施，但該藥的臨床有效性常因人而異，有的人服用之后并無(wú)療效。硝酸甘油的個(gè)體化用藥面臨的挑戰(zhàn)與思索加強(qiáng)教育培訓(xùn)高?；A(chǔ)理論課程與臨床實(shí)踐高校課程的更新學(xué)術(shù)講座繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育培訓(xùn)班臨床講座學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳分會(huì)、中國(guó)遺傳學(xué)會(huì)、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)藥物基因組學(xué)專業(yè)委員會(huì)重視人員培訓(xùn)參加各省臨檢中心的上崗培訓(xùn)參加各類畢業(yè)后教育，提高人員技能挑戰(zhàn)與思考加強(qiáng)規(guī)范性管理CFDA注冊(cè)，衛(wèi)計(jì)委準(zhǔn)入加強(qiáng)質(zhì)量認(rèn)證體系建設(shè)臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)