超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識(完整版)

超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識（完整版）動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝theroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）在歐洲心臟病學會（ESC）/歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）血脂異常管理指南中已定義為"極高危"，但ASCVD患者主要不良心血管事件（majoradversecardiovascularevents，MACE）的再發(fā)風險存在差異。2018年美國心血管病學會（ACC）與美國心臟協(xié)會（AHA）發(fā)表了膽固醇臨床實踐管理指南，將ASCVD患者的風險進一步細分為極高風險和非極高風險患者，并進行不同的治療推薦，強調極高風險人群在高強度/最大耐受劑量他汀類藥物治療的同時，也提出了非他汀類藥物在臨床應用中的推薦。2017年ACC專家組就"非他汀類藥物治療在降低低密度脂蛋白膽固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）及ASCVD管理中的作用"制定了專家共識。但是，我國人群對于大劑量、高強度他汀類藥物治療的耐受性和安全性較差，患者發(fā)生肝毒性、肌肉毒性的風險明顯高于歐美國家患者，而中等強度他汀類藥物治療即可使我國的大多數(shù)患者LDL-C達標。此外，除了單一高強度的他汀治療，聯(lián)合降脂方案也可顯著降低患者的LDL-C水平。因此，本共識專家組對ASCVD危險分層提出進一步的建議和標準，找出超高危ASCVD患者，推薦相應的降脂治療方案，更加明確地指導ASCVD的二級預防。一、超高危ASCVD人群的定義臨床ASCVD包括急性冠狀動脈綜合征（acutecoronarysyndrome，ACS）、心肌梗死（myocardialinfarction，MI）史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠狀動脈或其他血管重建術、缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和周圍血管病變（peripheralarterydisease，PAD）等，以上均為動脈粥樣硬化相關性疾病。（一）ASCVD二級預防的風險因素評估全面評價ASCVD總體危險是防治血脂異常的必要前提。既往指南大多評估患者的10年總體發(fā)病風險，分為低、中、高和極高危，ASCVD患者直接列為極高危人群。然而，即使在ASCVD患者之間，再次發(fā)生ASCVD事件的風險也截然不同：其10年嚴重血管事件的再發(fā)率在17%，其中18%的人再發(fā)率<10%，22%的人再發(fā)率>30%。ASCVD患者1年內(nèi)面臨極高的再發(fā)事件風險，中國國家卒中登記處入選11560例患者，結果顯示有17.7%的患者1年內(nèi)卒中再發(fā)。國外亦有研究發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)生ACS后1年內(nèi)再發(fā)缺血性事件的風險為9.2%。丹麥一項登記隊列研究在平均3.6年的隨訪中觀察到，MI發(fā)生后1年內(nèi)患者再次發(fā)生MI、卒中或心血管死亡的風險為20%。EPICORAsia研究結果顯示，非ST段抬高型ACS患者2年內(nèi)再發(fā)率為3.0%~8.7%。此外，冠心病的嚴重程度也可能增加患者未來事件的風險，多支冠狀動脈病變患者的風險更高。與單純PAD患者相比，同時合并PAD、冠狀動脈病變和腦血管病變患者的MACE風險增加2.41倍，故并存多種類型血管病變患者的MACE風險顯著增加。慢性腎臟?。╟hronickidneydisease，CKD）患者MACE再發(fā)率高，臺灣的一項研究納入已經(jīng)發(fā)生MACE并接受二級預防治療的CKD患者和非CKD患者進行比較，研究結果發(fā)現(xiàn)CKD患者的MACE再發(fā)率顯著高于非CKD患者（19.5%比9.1%）。對ASCVD人群，雖然可通過合理應用他汀類藥物改善預后，但近年發(fā)表的多項臨床研究結果顯示，對極高危ASCVD患者，LDL-C水平在達到1.8mmol/L的降脂目標后，仍有較大的殘余風險，進一步降低LDL-C水平可能存在更多獲益?；谏鲜鲅芯拷Y論，在我國2016年發(fā)表的《中國成人血脂異常防治指南》的基本框架內(nèi)，在充分評估患者獲益/風險比及藥品價格等前提下，根據(jù)再發(fā)心血管事件的風險，專家組建議對ASCVD患者的二級預防的風險做進一步的分層。（二）超高危ASCVD患者的定義基于亞洲及中國人群的臨床血脂管理經(jīng)驗，同時參考2018年AHA/ACC膽固醇管理指南，建議中國超高危ASCVD患者的風險分層采用嚴重事件+高風險因素模式，定義為發(fā)生過≥2次嚴重的ASCVD事件或發(fā)生過1次嚴重的ASCVD事件合并≥2個高風險因素的患者為超高危ASCVD患者（表1）。表1

嚴重ASCVD事件和高風險因素的定義

項目內(nèi)容嚴重ASCVD近期發(fā)生過ACS（在既往12個月內(nèi)）心肌梗死史（12個月以上）缺血性卒中史有癥狀的周圍血管病變，既往接受過血運重建或截肢高風險因素多血管床病變（冠狀動脈、腦動脈和外周動脈同時存在2~3處有缺血癥狀的動脈病變）早發(fā)冠心?。?lt;55歲、女<65歲發(fā)病史）家族性高膽固醇血癥或基線LDL-C>4.9mmol/L既往有冠狀動脈旁路移植術或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療史糖尿病高血壓慢性腎臟?。?/4期）吸煙最大耐受劑量他汀類藥物治療后，LDL-C仍≥2.6mmol/L注：ASCVD為動脈粥樣硬化性心血管疾病，ACS為急性冠狀動脈綜合征，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇二、超高危ASCVD患者的治療（一）血脂異常的治療原則1．干預靶點：血脂異常特別是血清LDL-C水平升高是ASCVD的重要危險因素。血脂異常的治療原則是通過降脂治療以降低患者ASCVD的風險?，F(xiàn)有研究證實LDL-C水平是ASCVD事件的重要影響因素。因此LDL-C是降脂治療的首要干預靶點。非HDL-C是降脂治療的次要干預靶點，但在ASCVD超高危人群中的意義有待驗證。根據(jù)ASCVD風險的不同，降低LDL-C和非HDL-C的達標值也不同。2．干預靶標：IMPROVE-IT、FOURIER及ODYSSEYOUTCOMES研究均顯示，對ASCVD極高風險人群進一步降低其LDL-C水平帶來的獲益。IMPROVE-IT研究中，最大耐受他汀聯(lián)合依折麥布治療的ACS患者LDL-C水平從均值1.8mmol/L（70mg/dl）降低至1.4mmol/L（54mg/dl），隨訪7年，主要研究終點（心血管死亡、MI、卒中、因不穩(wěn)定心絞痛住院或冠脈血運重建）的發(fā)生風險降低6.4%。FOURIER研究納入已有ASCVD的患者，接受最大耐受劑量他汀和/或依折麥布聯(lián)合依洛尤單抗治療，LDL-C水平從基線均值2.38mmol/L（92mg/dl）降低至0.78mmol/L（30mg/dl），主要終點事件的相對風險降低15%。在隨機化前1~12個月因ACS住院治療的患者中進行的ODYSSEYOUTCOMES研究也顯示出相似結果，接受他汀類藥物聯(lián)合阿利西尤單抗治療的患者LDL-C水平降低至均值1.4mmol/L（53mg/dl），其主要終點事件的相對風險降低15%。在評估2017年以后的國際各類指南和共識后，專家組建議對符合中國超高危ASCVD定義的患者，LDL-C水平的干預靶標為降低至1.4mmol/L以下且較基線降幅超過50%（基線是指未接受降脂藥物治療時的LDL-C水平，而正在接受降脂治療的患者中，則外推計算基線的LDL-C水平）。對于2年內(nèi)發(fā)生≥2次MACE的患者，可考慮LDL-C降至1.0mmol/L以下且較基線降幅超過50%以上。此外，非HDL-C作為次要靶標，專家組建議超高危ASCVD患者的非HDL-C<2.2mmol/L（表2）。表2

超高危ASCVD患者血脂的干預靶標

干預靶標目標主要靶標（LDL-C)超高危ASCVD患者的LDL-C降低至1.4mmol/L以下且較基線降幅超過50%（基線是指未接受降脂藥物治療時的LDL-C水平）對于2年內(nèi)發(fā)生≥2次MACE的患者，可考慮LDL-C降至1.0mmol/L以下且較基線降幅超過50%以上次要靶標（非HDL-C）極高危ASCVD患者的非HDL-C<2.2mmol/L注：ASCVD為動脈粥樣硬化性心血管疾病，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇3．治療原則：血脂異常的治療受藥物依從性、飲食、生活方式等多因素的影響。所有超高危ASCVD人群都應接受控制飲食和改善生活方式的干預。接受藥物治療的患者，應在開始降脂治療后每4~6周復查血脂水平，調整治療方案，直至血脂達標，并同期復查肝臟轉氨酶和肌酸激酶。在進行降脂治療或更改降脂方案前，需評估患者LDL-C水平及既往藥物治療史，并與患者進行充分的溝通，在尊重患者意愿的基礎上，采取適合的降脂治療方案。對于超高危ASCVD患者，應盡早開始降脂治療，并長期治療，以獲得更多的生存獲益。啟動非他汀類藥物治療的時機：對于最大耐受劑量他汀類藥物治療4~6周后LDL-C不達標的超高危ASCVD患者，可以考慮聯(lián)合非他汀治療。對于預計他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療可以達標（<1.4mmol/L且較基線降幅≥50%）的患者，建議他汀類聯(lián)合依折麥布；對于預計不達標的患者，建議他汀類聯(lián)合前蛋白轉化酶枯草溶菌素/kexin9型（proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9，PCSK9）抑制劑；對于他汀類聯(lián)合依折麥布治療4~6周后LDL-C仍不達標的患者，建議聯(lián)合PCSK9抑制劑；如患者出現(xiàn)肌病或肝功能受損，經(jīng)評估明確為他汀類（任何種類或劑量）不耐受的患者，建議采用PCSK9抑制劑治療，以降低LDL-C水平。超高危ASCVD患者的血脂管理路徑見圖1?！鴪D1

超高危ASCVD患者的血脂管理路徑（二）生活方式干預包括營養(yǎng)與膳食、身體活動與鍛煉、體重控制、戒煙與限制飲酒等方面。均衡膳食包括蔬菜、水果、全麥谷物、豆類、植物油和健康的蛋白質來源，包括低脂乳制品、低脂禽類、魚/海鮮與堅果。同時控制高膽固醇飲食、甜食、糖類添加飲料和紅肉的攝入。調整膳食以達到合適的熱量攝取，避免體重增長。對于肥胖及超重的患者，應促進其減重。膳食方案應根據(jù)個體情況來制定，如伴有高血壓、糖尿病等合并癥情況應進行制定個體化的膳食方案。在身體活動與鍛煉方面，應根據(jù)患者的身體狀況，提供合理的身體活動方案。（三）降脂藥物治療1．他汀類藥物治療：他汀類藥物，即3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA，HMG-CoA）還原酶抑制劑，是超高危ASCVD患者二級預防的基石。其通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內(nèi)膽固醇合成減少，肝細胞內(nèi)膽固醇水平下降，繼而通過負反饋調節(jié)使肝細胞表面的LDL受體明顯上調，循環(huán)中LDL和極低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein，VLDL）顆粒表面的載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）B和E與上調的受體相結合，將循環(huán)中的LDL和VLDL顆粒大量轉移至肝細胞內(nèi)，從而使血中的LDL-C和VLDL-C水平顯著下降。他汀類藥物可顯著降低血清總膽固醇（serumtotalcholesterol，TC）、LDL-C及ApoB水平，對甘油三酯（triglyceride，TG）也有降低作用。他汀類藥物口服吸收迅速。除普伐他汀，大多數(shù)他汀類藥物均經(jīng)細胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）家族代謝，與其他藥物存在相互作用。血脂康膠囊雖被歸入降脂中藥，但其降脂機制與他汀類似，系通過現(xiàn)代藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范標準工藝，由特制紅曲加入稻米生物發(fā)酵精制而成，主要成分為13種天然復合他汀，系無晶型結構的洛伐他汀及其同類物。常用劑量為0.6g，2次/d。他汀類藥物治療根據(jù)強度可分為中等強度他汀治療與高強度他汀治療。其中高強度他汀治療降低LDL-C水平>50%，中等強度他汀治療降低LDL-C水平25%~50%（表3）。表3

他汀類藥物治療強度與相應藥物劑量

降膽固醇強度藥物及劑量高強度（每日劑量可降低LDL-C≥50%）阿托伐他汀40~80mga瑞舒伐他汀20mg中等強度（每日劑量可降低LDL-C25%~50%）阿托伐他汀10~20mg瑞舒伐他汀5~10mg氟伐他汀80mg洛伐他汀40mg匹伐他汀2~4mg普伐他汀40mg辛伐他汀20~40mg血脂康1.2g注：LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；a阿托伐他汀80mg國人經(jīng)驗不足，須謹慎使用對近期發(fā)生過ACS的患者，PROVEIT研究和MIRACL研究證實了中長期強化他汀治療可降低ACS患者MACE發(fā)生率。對缺血性卒中患者，SPARCL研究證實了高強度他汀治療可顯著降低卒中/短暫性腦缺血發(fā)作患者再發(fā)卒中的風險及MACE事件，2018年ACC/AHA膽固醇臨床實踐管理指南建議極高風險ASCVD人群應接受高強度他汀治療。然而，目前高強度他汀治療在中國人群的應用尚存在爭議。高強度他汀治療相較中等強度他汀在中國人群中的獲益無明顯增加，且中國患者接受高強度他汀治療引起的他汀相關肝功能異常和肌病的發(fā)生率遠高于歐洲人群。這可能與亞洲人對他汀類藥物的耐受性不同，CYP450基因多態(tài)性與基因頻率的不同相關。因此我國指南建議首選中等強度他汀治療。考慮到他汀的"6%效應"，即他汀類藥物劑量增加1倍，LDL-C降幅僅增加6%，以及中國人群對他汀類藥物的耐受性低于西方人群，建議應根據(jù)患者具體情況，制定個體化的他汀類藥物治療方案。接受他汀類藥物治療的患者應在開始治療前檢測轉氨酶、血脂和肌酸激酶水平，并在服藥4~6周內(nèi)復查，以評估血脂達標情況和他汀類藥物的耐受情況。所有超高?；颊呔鶓皶r復診，并建議在治療4~6周后復查以評估血脂達標情況，以便進一步調整他汀類藥物的治療方案。當超高危ASCVD患者已接受他汀類藥物治療但LDL-C尚不達標時，需評估其原因。如他汀類藥物的治療依從性，是否改善生活方式，是否已使用最大耐受劑量的他汀類藥物，重新評估他汀類藥物的耐受性，并控制其他危險因素等。如調整上述因素后LDL-C水平仍不能達標，應建議聯(lián)合非他汀類藥物治療。2．非他汀類藥物治療：非他汀類降脂藥物，包括其他降低LDL-C的藥物，如膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）、PCSK9抑制劑、膽酸螯合劑；降低TG的藥物如貝特類、煙酸類；其他降脂藥，如ω-3脂肪酸等。已有證據(jù)證明依折麥布、PCSK9抑制劑、非諾貝特與他汀類藥物聯(lián)用可降低特定人群的MACE風險，此外對于部分超高危ASCVD患者如家族性高膽固醇血癥，常需多種藥物聯(lián)合治療才能使LDL-C達標。依折麥布：依折麥布能有效抑制腸道內(nèi)膽固醇的吸收。此外，他汀類藥物與依折麥布具有協(xié)同作用，兩者聯(lián)合治療可進一步降低血清LDL-C水平，同時不增加他汀類藥物的不良反應。IMPROVE-IT研究證實ACS患者他汀聯(lián)合依折麥布可降低MACE的發(fā)生率。臺灣的一項研究對ACS患者進行了6年的隨訪，結果顯示接受他汀聯(lián)合依折麥布的患者與僅接受他汀治療的患者相比，可降低住院率與冠脈血運重建的風險。對于接受最大耐受劑量他汀類藥物治療4~6周后LDL-C水平仍不達標的患者，可聯(lián)合依折麥布進行治療，以達到LDL-C水平<1.4mmol/L且較基線降幅超過50%以上的治療靶標。依折麥布的推薦劑量為10mg，可降低LDL-C水平15%~22%。依折麥布的安全性和耐受性良好，其不良反應輕微且多為一過性，主要表現(xiàn)為頭痛和消化道癥狀。他汀與依折麥布聯(lián)合使用，兩種藥物分別影響膽固醇的合成和吸收，可產(chǎn)生良好協(xié)同作用。聯(lián)合治療可使血清LDL-C在他汀治療的基礎上再下降18%左右，且不增加他汀類的不良反應。PCSK9抑制劑：PCSK9主要在肝臟內(nèi)質網(wǎng)合成，在高爾基體內(nèi)乙?；蠓置谥裂褐?。PCSK9可降解低密度脂蛋白受體（lowdensitylipoproteinreceptor，LDLR），影響LDL內(nèi)化，使LDL不能被清除，從而導致LDL-C水平的升高。PCSK9抑制劑如依洛尤單抗、阿利西尤單抗及bococizumab可結合PCSK9，抑制其與LDLR的結合，進而阻止LDLR的降解。目前依洛尤單抗、阿利西尤單抗已在中國獲批上市。FOURIER研究發(fā)現(xiàn)，依洛尤單抗可在他汀類藥物治療的基礎上進一步降低LDL-C水平達59%，LDL-C水平自基線平均下降1.6mmol/L（62mg/dl），主要終點事件（心血管死亡、MI、卒中、因不穩(wěn)定心絞痛住院或冠狀動脈血運重建）的相對風險降低15%，關鍵次要終點（心血管死亡、MI或卒中）的相對風險降低20%。對超高危ASCVD亞組，即2年內(nèi)發(fā)生MI、多次MI以及多支血管病變的患者，接受依洛尤單抗治療的獲益更大。風險越高的患者，接受PCSK9抑制劑治療的獲益越大。FOURIER亞洲亞組研究結果顯示亞洲人群接受依洛尤單抗治療也有顯著獲益，此研究共納入2723例接受依洛尤單抗聯(lián)合他汀類藥物治療的亞洲患者，結果顯示，患者LDL-C水平自基線的2.3mmol/L（89mg/dl），下降至0.6mmol/L（22mg/dl），主要終點事件（心血管死亡、MI、卒中、因不穩(wěn)定心絞痛住院或冠狀動脈血運重建）的相對風險降低21%，關鍵次要終點（心血管死亡、MI、卒中）的相對風險降低27%；依洛尤單抗相關不良事件導致停藥的發(fā)生率為1.5%；且亞洲人群在使用依洛尤單抗時無需進行劑量調整。GLAGOV研究發(fā)現(xiàn)依洛尤單抗可逆轉冠狀動脈粥樣硬化斑塊。ODYSSEYOUTCOMES研究分析了近期發(fā)生過ACS（1~12個月）的患者，在接受他汀類藥物治療的基礎上聯(lián)用阿利西尤單抗可有效降低患者LDL-C水平，并降低主要終點事件風險15%。ODYSSEYEAST研究（研究對象為中國、印度、泰國患者）入選接受最大耐受劑量他汀治療LDL-C仍不達標[>1.8mmol/L（70mg/dl）]的ASCVD高?；颊吖?15例，2∶1隨機接受阿利西尤單抗或依折麥布治療24周，所有患者均未發(fā)生嚴重不良反應；結果表明阿利西尤單抗組與依折麥布組LDL-C降幅分別為56.0%和20.3%（P<0.001），LDL-C達標率亦分別為85.1%和40.5%（P<0.001），提示在最大耐受劑量他汀應用基礎上，阿利西尤單抗的降脂幅度明顯優(yōu)于依折麥布，證明PCSK9抑制劑安全性較好。目前可獲得的關于PCSK9抑制劑最長隨訪時間的OSLER-1研究相關數(shù)據(jù)顯示，在接受依洛尤單抗治療5年的隨訪期間，除注射部位不良反應外，不增加其他不良反應的發(fā)生率，包括新發(fā)糖尿病。BERSON研究評估了依洛尤單抗在2型糖尿病伴血脂異常人群中的應用，其中包含453例中國患者，結果顯示，治療12周時，依洛尤單抗可顯著降低患者LDL-C水平74.8%~85.0%。上述研究證實了PCSK9抑制劑聯(lián)用他汀類藥物在降脂治療中明確的臨床獲益及良好的安全性。因此，對于超高危ASCVD患者，可聯(lián)合PCSK9抑制劑治療，使患者LDL-C水平達標。對于已接受他汀類藥物最大耐受劑量而LDL-C水平仍未達標的患者，2018年AHA/ACC膽固醇臨床實踐管理指南推薦他汀類藥物聯(lián)合依折麥布作為降低LDL-C水平的首選聯(lián)合策略（Ⅰ類推薦）。盡管目前尚未有隨機對照研究探索在應用依折麥布后加用PCSK9抑制劑的策略，但在所有的PCSK9抑制劑的心血管結局臨床研究中（FOURIER、ODYSSEYOUTCOMES），盡管依折麥布的使用率并不高，在這些研究中依折麥布均被允許與他汀類藥物同時存在。在PCSK9抑制劑之前優(yōu)先推薦依折麥布，究其原因是因為PCSK9抑制劑價格較高，而依折麥布因其仿制藥的價格下降被廣泛應用，且其安全性和耐受性也已獲得認可。目前上市的PCSK9抑制劑使用方式為皮下注射，以在中國首個獲批的PCSK9抑制劑依洛尤單抗為例，皮下給藥劑量為140mg每2周1次或420mg每月1次。PCSK9抑制劑治療降低LDL-C水平為50%~70%。使用一次性預充式自動注射器，在腹部、大腿或上臂非柔軟、淤青、紅腫或變硬的部位進行注射。常見的不良反應為鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染、注射部位不良反應等，目前尚無在妊娠婦女中應用的數(shù)據(jù)。3．不同強度他汀類藥物治療及與非他汀類藥物聯(lián)合治療的預計LDL-C的降低幅度：在臨床治療中，關于不同強度他汀類藥物治療及與非他汀類藥物聯(lián)合治療方案的選擇，需依據(jù)患者的LDL-C水平（未接受降脂藥物治療患者的基線LDL-C水平或正在接受降脂藥物治療患者的目前LDL-C水平）及擬選擇降脂方案的預計降低幅度，來選擇個體化的降脂治療方案（表4）。表4

不同治療方案對未接受降脂藥物治療患者預計LDL-C的降低幅度

治療方案預計LDL-C的平均降幅a中等強度他汀類藥物約30%高強度他汀類藥物約50%高強度他汀+依折麥布約65%PCSK9抑制劑單藥治療約60%PCSK9抑制劑+高強度他汀約75%PCSK9抑制劑+高強度他汀+依折麥布約85%注：a預