中藥現(xiàn)代化的優(yōu)勢(shì)與局限

中藥現(xiàn)代化的優(yōu)勢(shì)與局限

隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，生物藥物、天然藥物和中醫(yī)是21世紀(jì)發(fā)展空間的重要趨勢(shì)。傳統(tǒng)的中醫(yī)已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)新階段。隨著人們醫(yī)療保健觀念的轉(zhuǎn)變及向往回歸自然,中藥及天然藥物日益受到國際上的重視和認(rèn)可。目前全球中成藥貿(mào)易額在400億美元以上,并且仍在以10%的速度遞增。但市場(chǎng)被日本、韓國、印度和泰國瓜分,其中中國僅占5%左右的份額,其余是在國內(nèi)市場(chǎng)消化。日本、韓國、西歐生產(chǎn)的“洋中藥”也搶灘中國市場(chǎng),而這些原料藥可以說80%以上均來自中國。已有10多個(gè)國家和地區(qū)近40個(gè)天然藥物品種在中國注冊(cè)。我國每年進(jìn)口的中成藥具有上升趨勢(shì)。據(jù)國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局統(tǒng)計(jì),我國現(xiàn)有4000多種中成藥及中藥制劑,而申請(qǐng)專利的僅占國內(nèi)中藥申請(qǐng)總量的0.6%。據(jù)中國海關(guān)統(tǒng)計(jì),2005年上半年植物提取物出口額為1.45億美元,同比增長41.05%,占中藥類商品出口總額的36.80%,主要集中在國際上的熱銷商品,如綠茶、黃花蒿、蘆薈、銀杏葉、葡萄籽、人參、羅漢果、水飛薊、紅曲米等的提取物(實(shí)際上屬于加工類產(chǎn)品),主要銷往美國、日本、中國香港、韓國和德國,所占比重達(dá)67.96%。而2005年上半年中藥類的商品出口,中藥材占46.91%,而中成藥僅占17.01%,同比下降了0.71%;2006年第1季度的情況仍然保持這個(gè)態(tài)勢(shì),同比增長分別為21.1%及16.8%,其中植物提取物占60.9%的優(yōu)勢(shì),中成藥呈下降趨勢(shì)。這表明我國在實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化進(jìn)程中尚未同國際接軌。而且目前國內(nèi)3000多家中藥企業(yè)規(guī)模普遍不大,沒有形成真正的龍頭企業(yè),技術(shù)水平普遍較低,企業(yè)自主研發(fā)水平不高,而且重復(fù)建設(shè)情況嚴(yán)重,造成同質(zhì)化競(jìng)爭,低技術(shù)、高能耗現(xiàn)象嚴(yán)重,形成惡性浪費(fèi)。加上國家對(duì)中藥產(chǎn)業(yè)的政策基于保護(hù)傳統(tǒng)中藥,缺乏改革與創(chuàng)新,應(yīng)著重提高以產(chǎn)品中有效成分為質(zhì)量依據(jù)的導(dǎo)向性,營造一個(gè)全新的創(chuàng)新環(huán)境,使實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化得到保障。因醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是以自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)為基礎(chǔ)的產(chǎn)業(yè),隨著經(jīng)濟(jì)全球化和科技經(jīng)濟(jì)一體化進(jìn)程的加快,醫(yī)藥國際交流和合作日益廣泛,傳統(tǒng)中醫(yī)藥只有國際化,融入主流社會(huì),才能有發(fā)展機(jī)遇。中藥現(xiàn)代化就是將中國傳統(tǒng)醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)緊密地結(jié)合起來,走出傳統(tǒng),走向現(xiàn)代,使中藥及其制劑的有效成分可以得到控制,確保產(chǎn)品質(zhì)量合格,藥效穩(wěn)定、工藝合理、標(biāo)準(zhǔn)完善,使具有最佳療效、最大可靠性和最大安全性的中藥及其制劑被國際社會(huì)所接納。否則,在經(jīng)濟(jì)全球化的前提下,會(huì)使我國的中藥企業(yè)缺乏競(jìng)爭力,最后會(huì)讓“洋中藥”占領(lǐng)中國市場(chǎng)。我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在國際上的優(yōu)勢(shì)就是傳統(tǒng)中藥,突破口也就是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化。1中藥現(xiàn)代化的概念1.1法律應(yīng)具備歷史層次和技術(shù)這一歷史的基本特征中醫(yī)與中藥無法脫離,中醫(yī)理論是中藥的靈魂,中藥是中醫(yī)理論的軀體,要發(fā)展中藥就應(yīng)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下,完善現(xiàn)代中藥標(biāo)準(zhǔn)化體系。傳統(tǒng)復(fù)方是根據(jù)辨證施治整體治療原則將多味中藥組合起來,實(shí)際上是組合方劑,具有一方多味,一味多成分的特征,具有多成分、多途徑和多靶點(diǎn)的體內(nèi)作用機(jī)制。要發(fā)揚(yáng)祖國的傳統(tǒng)醫(yī)藥,必須用現(xiàn)代的科學(xué)方法對(duì)中藥復(fù)方進(jìn)行研究,包括文獻(xiàn)研究、實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究3個(gè)方面。特別要指出的是文獻(xiàn)考證,古代的醫(yī)學(xué)用詞與現(xiàn)代用詞差異很大,往往要進(jìn)行考證才能理解它的真實(shí)含義。同時(shí)在傳統(tǒng)復(fù)方中所記載的植物名稱往往采用當(dāng)?shù)氐乃酌?沒有經(jīng)過系統(tǒng)的鑒定,而每個(gè)歷史時(shí)期也缺乏系統(tǒng)的文獻(xiàn)考證,這給考證帶來了很多大困難。中藥復(fù)方的療效都來源于人體試驗(yàn)和反復(fù)應(yīng)用的直接觀察和經(jīng)驗(yàn)總結(jié),沒有嚴(yán)格的病例選擇,更沒有有效成分的定量指標(biāo),甚至有效成分都不明確,憑借患者自我感覺及癥狀改變做出判斷,可以說不確定的因素很多?，F(xiàn)代中藥的理念與傳統(tǒng)中藥的理念已經(jīng)有很大的區(qū)別,在尋找藥效成分的生物篩選模型上,并非從整體動(dòng)物入手,而是從基因表達(dá)、誘變和克隆(復(fù)制)3個(gè)方面來建立測(cè)定方法。隨著對(duì)生命科學(xué)研究的不斷深入,在篩選藥效成分上將會(huì)出現(xiàn)嶄新的局面;微量測(cè)定技術(shù)的發(fā)展,以及植物化學(xué)活性成分?jǐn)?shù)據(jù)的積累,將為尋找有效成分提供極大的方便。按照中醫(yī)先臨床后實(shí)驗(yàn)的方法,在治療過程中對(duì)病變靶組織中的藥物成分、藥物代謝成分及病理組織進(jìn)行研究,將所得的結(jié)果進(jìn)行逆向追蹤,可以發(fā)現(xiàn)是何種植物中的活性成分發(fā)揮藥效作用,再加以去粗取精,重新組合成新的方劑,進(jìn)而研發(fā)出新的藥物。如日本學(xué)者在研究甘草芍藥湯的鎮(zhèn)痙作用時(shí),發(fā)現(xiàn)其中藥效成分甘草苷和芍藥苷單獨(dú)使用時(shí)作用不顯著,當(dāng)甘草苷和芍藥苷配比為2∶1時(shí),其鎮(zhèn)痙作用最強(qiáng),恰好符合復(fù)方的配伍比例。根據(jù)這些結(jié)果可對(duì)中藥方劑進(jìn)行革命性的改變,使用合理的成分組合,獲得療效可靠、質(zhì)量可控的現(xiàn)代中藥。中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)在于整體觀念、辨證施治、因人而異、復(fù)方用藥等。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,西醫(yī)也在發(fā)展,出現(xiàn)了很多新型的醫(yī)療診斷儀器及治療藥物,這對(duì)中醫(yī)藥的發(fā)展有促進(jìn)作用。所以應(yīng)該轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)觀念發(fā)展中西醫(yī)互補(bǔ),立足創(chuàng)新發(fā)展模式,來指導(dǎo)實(shí)踐,形成中西結(jié)合和現(xiàn)代新型醫(yī)藥學(xué)體系。1.2加強(qiáng)對(duì)藥材市場(chǎng)的管理,完善市場(chǎng)信息中藥現(xiàn)代化是一項(xiàng)系統(tǒng)工程,應(yīng)從源頭藥材的標(biāo)準(zhǔn)抓起,首先要加強(qiáng)中藥材生產(chǎn)的宏觀調(diào)控,適應(yīng)市場(chǎng)的不斷變化,使藥材生產(chǎn)與市場(chǎng)需求一致。其次是建立完善的中藥材信息系統(tǒng),用3S技術(shù),即地理信息系統(tǒng)(GIS)、遙感(RS)技術(shù)和全球定位系統(tǒng)(GPS)來推動(dòng)中藥資源信息化管理。主管部門應(yīng)不斷發(fā)布有關(guān)藥材供求的市場(chǎng)信息,避免盲目種植造成資源過剩而帶來的負(fù)面影響。其三是整頓中藥材市場(chǎng),凡是進(jìn)入市場(chǎng)的中藥材,必須經(jīng)過專業(yè)部門的鑒定,包括植物的科、屬、種、植物拉丁名以及當(dāng)?shù)氐乃酌?、土名、?xí)慣用名;有條件的集散地市場(chǎng),最好有地區(qū)性的植物標(biāo)本陳列室供采購者參考,并對(duì)原植物中的活性成分進(jìn)行定性和定量測(cè)定,將結(jié)果作為藥材的質(zhì)量指標(biāo),沒有闡明活性成分的植物可采用項(xiàng)目招標(biāo)的形式進(jìn)行研究,可暫定其主要成分為測(cè)定指標(biāo)。大力推廣優(yōu)質(zhì)優(yōu)種的藥用植物,同時(shí)要建立一個(gè)管理預(yù)測(cè)系統(tǒng),建立動(dòng)態(tài)監(jiān)督,用信息化帶動(dòng)中藥產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展。中藥材機(jī)構(gòu)要設(shè)立植物品種鑒定部門,并且要努力提高本部門的業(yè)務(wù)水平。國家和地區(qū)所屬的植物研究所及植物園應(yīng)發(fā)揮積極的作用,制訂相關(guān)法規(guī),并賦予監(jiān)督的責(zé)任及執(zhí)法權(quán)力。對(duì)行業(yè)人員加強(qiáng)業(yè)務(wù)和法規(guī)培訓(xùn),使其了解并自覺遵守。加強(qiáng)執(zhí)法人員的監(jiān)督,建立輿論監(jiān)督機(jī)制。1.3中藥制劑研究的意義在中成藥炮制領(lǐng)域內(nèi)一直保留著傳統(tǒng)觀念與特色,但沒有跨越式的發(fā)展來適應(yīng)時(shí)代發(fā)展的需要,尤其是缺乏對(duì)其中有效成分的測(cè)定,沒有定量指標(biāo),就無法判斷制劑的合理性以及療效的可靠性。目前藥劑學(xué)已從簡單調(diào)配發(fā)展到現(xiàn)代科學(xué)理論指導(dǎo)的現(xiàn)代藥劑學(xué)。制劑研究的目的是使藥物更加安全有效、使用方便、便于應(yīng)用與貯存、不斷提高藥品的質(zhì)量。為了適應(yīng)時(shí)代發(fā)展的需要,首先要改變傳統(tǒng)的炮制概念,闡明炮制過程對(duì)有效成分的影響,有無協(xié)同作用。長期以來中藥炮制由于缺乏有效成分的科學(xué)數(shù)據(jù),不能衡量它的質(zhì)與量,無法確保生產(chǎn)每批藥品的一致性。采用當(dāng)今的技術(shù)完全可以闡明中藥炮制的機(jī)制,為研發(fā)新藥提供信息。目前不少外國企業(yè)投資中國的中藥飲片行業(yè),其主要目的是要搞清中藥飲片的炮制精髓,為研發(fā)新藥獲取信息?？傊?中藥的研究與開發(fā)不能停留在歷史經(jīng)驗(yàn)的積累上,而脫離當(dāng)今生命科學(xué)飛速發(fā)展的現(xiàn)實(shí),這將導(dǎo)致貽誤中藥客觀臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的制定、藥理機(jī)制的闡明,可制約質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的時(shí)機(jī)。1.4微量元素的檢測(cè)以往中藥中的微量元素成分往往被忽略,認(rèn)為是非藥效物質(zhì),在質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)中作為重金屬殘留量立項(xiàng)。早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就收載了41種礦物藥,這些礦物藥的主要成分均為礦物元素,其中很多微量元素是人體所必需的,如鐵、碘、銅、錳、鋅、鉬、硒、鉻、氟、錫、硅、鎳等。由于其中金屬原子容易失去電子形成帶正電荷的陽離子,在機(jī)體內(nèi)可形成多種化合物(絡(luò)合物、復(fù)合物),它們是人體酶體系中的催化劑,如鈷是維生素B12的必需組分;碘與甲狀原氨酸結(jié)合,形成具有激素活性的甲狀腺素;鉻是耐糖量因子(GTF)的必需成分;核酸中含有較高的鋅、銅;鎳、錳、鐵等微量元素參與并影響RNA和DNA的代謝。隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的進(jìn)展,中藥中微量元素的研究發(fā)展迅速,如闡明了何首烏具有補(bǔ)腎虛,恢復(fù)性腺功能,與其富含鐵和鋅有關(guān),其烏發(fā)作用與其富含錳、鈣有關(guān);羚羊角、犀角、水牛角含鋅量較高,并在人體內(nèi)參與各種含鋅酶的合成。微量元素的測(cè)定對(duì)識(shí)別中藥真?zhèn)斡泻艽蟮膸椭?與質(zhì)量評(píng)價(jià)密切相關(guān)。如優(yōu)質(zhì)天麻含銣、錳量高,當(dāng)歸頭含銅、鋅量高,當(dāng)歸尾含鐵高。中藥的特點(diǎn)是多組分的巧妙組合,所以在闡明中藥中的有效成分及實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制方面對(duì)其中的微量元素必須加以重視。1.5指紋圖譜技術(shù)的應(yīng)用可提升中藥質(zhì)量近10年來,對(duì)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究有了很大的發(fā)展,其中最熱門的話題是全息色譜圖像或指紋圖譜,包括薄層色譜、高效液相色譜、氣相色譜、高效毛細(xì)管電泳、紫外光譜、紅外光譜、核磁共振、質(zhì)譜、X射線衍射以及DNA指紋圖譜等。這些指紋圖譜的共同點(diǎn)是所測(cè)的樣品都是混合物,而不是純品,可以說這種方法僅僅是眾多測(cè)定方法中的一種,不是唯一的檢測(cè)手段。中藥是一藥多味,一味多成分組合的特點(diǎn),再加上生長地環(huán)境及土質(zhì)的不同,使其中的化學(xué)成分有所差異。如丹參制劑中的有效成分丹參酮ⅡA,以山東地區(qū)丹參中的量最高,為0.32%,河南次之,達(dá)0.23%,河北最低,為0.02%。同時(shí)在制備測(cè)試樣品時(shí),即使是同一批藥材,由于操作過程,也難免帶入極微量的雜質(zhì),特別是所制備的樣品是多組分,而不是單一成分,這一切都會(huì)影響所獲得的指紋圖譜,以致不能完全一致,相對(duì)地也只能是近似圖譜。特別是在某些植物中的有效成分量很低,而無效成分量較高的情況下。那么,在上述的指紋圖譜中根本無法反映出其中的有效成分。如抗癌植物長春花中的長春新堿和美登木中的美登素等。中藥制劑存放的時(shí)間不同,所測(cè)得的指紋圖譜亦會(huì)有差異。因?yàn)樵诨旌铣煞种苿┲?成分之間會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng),通常對(duì)于實(shí)驗(yàn)有效化學(xué)組分不明確的藥品,在通過指紋圖譜技術(shù)取得質(zhì)量穩(wěn)定性指標(biāo)后,在產(chǎn)品有效期內(nèi),通常該指標(biāo)的RSD可達(dá)±10%,而已知有效成分的藥品僅允許為±5%。所以僅靠相似的指紋圖譜來鑒定和控制中藥質(zhì)量是不夠的。DNA指紋圖譜在中藥分類、鑒別、資源利用等方面的應(yīng)用令人感到鼓舞,并有其他鑒定技術(shù)難以比擬的優(yōu)點(diǎn)。但其具有局限性,它要求所測(cè)定的藥材標(biāo)本越新鮮越好,而且不得經(jīng)過物理和化學(xué)加工,任何可以破壞DNA結(jié)構(gòu)的處理都會(huì)使指紋圖譜結(jié)果不準(zhǔn)確或無法使用,所以不適用于產(chǎn)品質(zhì)量的控制。但其可以指導(dǎo)實(shí)施和完善中藥種植生產(chǎn)管理規(guī)范(GAP),以保證各中藥產(chǎn)地所種的藥材是正品。目前多種分析技術(shù)的聯(lián)用,已成為藥物分析領(lǐng)域里的新熱點(diǎn),將各種檢測(cè)手段聯(lián)合使用能發(fā)揮各自的長處。采用多種現(xiàn)代檢測(cè)手段對(duì)藥品進(jìn)行監(jiān)控,并作出客觀全面的評(píng)價(jià),會(huì)得到滿意的結(jié)果。筆者認(rèn)為采用GC-MS、LC-MS和MS/MS技術(shù)聯(lián)用相對(duì)來說是比較好的手段,但其中MS應(yīng)采用電噴霧電離串聯(lián)質(zhì)譜(ESI-MS/MS)技術(shù),并非EI-MS技術(shù)。它們不僅具有整體性,而且可大大減少模糊性,提高準(zhǔn)確性,將所獲得的質(zhì)譜數(shù)據(jù)從天然化合物的數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行檢索,可鑒定已知天然化合物,推測(cè)未知化合物的結(jié)構(gòu),一般質(zhì)譜及碎片質(zhì)譜或質(zhì)譜序列質(zhì)譜即可得到基本解析。這將為研究和發(fā)展天然產(chǎn)物提供極大的方便。1.6中藥現(xiàn)代化對(duì)推動(dòng)中藥制劑回用的效果分析傳統(tǒng)中藥往往建立在經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,其中有效成分的量低,雜質(zhì)多,質(zhì)量不穩(wěn)定,能耗大,物耗大,效率低?，F(xiàn)代中藥成分的提取、分離及其制劑工藝的方法是中藥走向現(xiàn)代化的重要環(huán)節(jié),優(yōu)化革新和強(qiáng)化中藥提取工藝才能使中藥制劑走出困境,實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化。提取浸出是大多數(shù)中藥制劑生產(chǎn)的起點(diǎn),它的好壞直接關(guān)系到中藥材的利用率及后續(xù)加工和產(chǎn)品質(zhì)量。影響提取浸出的因素很多,但主要取決于提取溶劑對(duì)藥材細(xì)胞的滲透性、溫度、壓力、固體中藥材的粒度(即破壁率)和溶劑與中藥提取原料之間的流動(dòng)狀態(tài)。目前中藥提取工藝的特點(diǎn)主要反映在以下幾個(gè)方面。1.6.1細(xì)胞破碎純化如生藥粉碎技術(shù),直接關(guān)系到中藥有效成分的溶出速度,同時(shí)與藥物在體內(nèi)的生物利用度存在著密切關(guān)系。一般生藥粉碎越細(xì),其成分溶出率越高。若利用氣流粉碎、超聲粉碎、超微加工等技術(shù),將150~200目的粉末(75μm以下)繼續(xù)粉碎到中心粒徑為5~10μm時(shí),植物細(xì)胞的破壁率就可達(dá)到95%,甚至更高,可獲得較高的溶出率,但雜質(zhì)也會(huì)隨之增加,并加大了分離純化難度。其他的優(yōu)化革新傳統(tǒng)工藝有氣動(dòng)攪拌萃取、超聲提取法、超臨界流體萃取法、旋流提取法、加壓逆流提取法、動(dòng)態(tài)逆流萃取、微波輔助提取、半仿生提取法、酶提取法、固相萃取、高速逆流色譜及其后來發(fā)展起來的雙向逆流色譜、pH區(qū)帶精制逆流色譜和正交軸逆流色譜等。1.6.2現(xiàn)有設(shè)備的改造和充分利用如熱回流萃取改裝成螺旋漿機(jī)械攪拌或氣動(dòng)攪拌裝置回流萃取,將大大提高萃取率。1.6.3催化酶的提取生物技術(shù)包括細(xì)胞工程、遺傳工程、酶工程、植物組織培養(yǎng)、發(fā)酵工程,基因工程等方面。細(xì)胞工程發(fā)展較為成熟,如人參、紅豆杉、紫草、長春花等細(xì)胞培養(yǎng)已取得成效;冬蟲夏草發(fā)酵產(chǎn)品也已工業(yè)化;利用基因工程克隆植物催化酶,可增加中藥材有效成分的量。在分離純化方面近年來出現(xiàn)了絮凝沉淀法(澄清技術(shù))、大孔吸附樹脂法、超濾法、膜分離技術(shù)、高速離心法、分子蒸餾技術(shù)以及各種技術(shù)的組合方法,即兩種以上的工藝聯(lián)用,并取得很好的效果。如沉降法-大孔吸附樹脂聯(lián)用、超濾-大孔吸附樹脂聯(lián)用、吸附澄清-高速離心-膜濾過聯(lián)用和微波輔助提取-液相色譜(或氣相色譜)-質(zhì)譜聯(lián)用等。分離高純度的化合物,現(xiàn)代色譜方法的應(yīng)用是不可缺少的,特別是制備型的高效液相色譜。由于色譜技術(shù)的不斷發(fā)展,在工業(yè)生產(chǎn)中得到廣泛應(yīng)用。近代超速液相色譜(UPLC)和高效薄層色譜(HPTLC)是一種強(qiáng)有力的、可靠的分析技術(shù),已經(jīng)廣泛用于中藥有效成分的分離、純化和鑒定。1.7生物技術(shù)的應(yīng)用生物技術(shù)的發(fā)展推動(dòng)了生命科學(xué)的發(fā)展,也促進(jìn)了其相關(guān)學(xué)科及技術(shù)的進(jìn)步,同時(shí)豐富了活性成分分離和分析技術(shù)。自1939年Gautheret和White建立起植物組織培養(yǎng)的基本方法后,各種植物組織培養(yǎng)技術(shù),以及以細(xì)胞和組織培養(yǎng)為主要手段的生物技術(shù)得到迅速的發(fā)展,并廣泛用于植物繁殖及育種工作中,已成為藥用動(dòng)植物開發(fā)和保護(hù)的一種新的形式及天然產(chǎn)物工業(yè)化生產(chǎn)研究的熱點(diǎn)。我國傳統(tǒng)藥材80%為野生資源,由于無序盲目采挖,缺乏管理,致使原來資源充足的物種也成為瀕危種,在常用的500余種中藥中,每年總有近20%短缺。由于沒有深入研究中藥人工種植及自然生長環(huán)境的條件,致使目前市場(chǎng)上供應(yīng)的裁培品種的品質(zhì)也在退化,加上農(nóng)藥污染等諸多問題,嚴(yán)重影響了中藥的質(zhì)量。在某種意義與傳統(tǒng)中藥在質(zhì)與量上都有所差異。所以應(yīng)用生物技術(shù)建立中藥資源種質(zhì)基因庫,有利于保持優(yōu)良藥用種性和培育適合各種條件的優(yōu)良品種。20世紀(jì)80年代以來,有關(guān)藥用植物毛狀根的研究十分迅速,除外源基因?qū)胫参锛?xì)胞機(jī)制、植物激素生理效應(yīng)外,由于以根農(nóng)桿菌轉(zhuǎn)化植物細(xì)胞形成的毛狀根能獲得較為穩(wěn)定的培養(yǎng)系,且有生長速度快的優(yōu)點(diǎn),毛狀根生物技術(shù)誘導(dǎo)植物次生代謝產(chǎn)物形成與生物轉(zhuǎn)化等均有很大進(jìn)展,為植物有效成分的生產(chǎn)提供了新的途徑。如從植物毛狀根中提取制備青蒿素、紫草色素、天花粉蛋白、異喹啉生物堿、人參總皂苷、葛根素、黃芪多糖等。目前利用植物組織和細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)生產(chǎn)中藥活性成分已是熱門的技術(shù)領(lǐng)域,并已廣泛使用,其中主要用途之一是用來取代植物材料提取活性成分,包括新藥的尋找與開發(fā)。藥用植物的細(xì)胞工程包含兩方面的內(nèi)容,其一是生產(chǎn)育種或繁殖材料的細(xì)胞工程;其二是生產(chǎn)藥用活性成分及植物次生代謝產(chǎn)物的生物反應(yīng)工程,包括植物細(xì)胞和組織的懸浮培養(yǎng)或固定化培養(yǎng)。利用植物組織和細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)活性成分是當(dāng)代生物技術(shù)的重要發(fā)展領(lǐng)域。人們還通過改變培養(yǎng)基的組分、生長調(diào)節(jié)劑的濃度以及基因工程等方法來改變植物次生代謝產(chǎn)物合成的代謝途徑,以增加次生物的合成量。天然產(chǎn)物將會(huì)在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中扮演越來越重要的角色?；诎袠?biāo)結(jié)構(gòu)以及與天然小分子相互作用解析基礎(chǔ)上的結(jié)構(gòu)修飾,將為尋找活性更高的藥物提供了捷徑。1.8專利保護(hù)的增加中醫(yī)藥是中華民族的寶貴財(cái)富,是幾千年實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累。近代中醫(yī)藥科技人員做了大量科學(xué)研究工作,取得了很多新的創(chuàng)造性成果,由此所產(chǎn)生的知識(shí)產(chǎn)權(quán)應(yīng)當(dāng)受到法律的保護(hù)。在中藥領(lǐng)域內(nèi),人們往往用新藥保護(hù)思維去申請(qǐng)專利保護(hù),忽視了專利保護(hù)內(nèi)容雖然是技術(shù)性的,但其保護(hù)方式卻是法律性的。所以在申請(qǐng)專利時(shí),必須用法律方式描述技術(shù)內(nèi)容及保護(hù)范圍,才能獲得最大范圍的專利權(quán)保護(hù)。專利是要確定技術(shù)產(chǎn)權(quán)的歸屬,其定義必須清晰明確,并具有壟斷性即唯一性,從根源上徹底杜絕了重復(fù)研制、重復(fù)申報(bào)和資源浪費(fèi)等問題。專利的先申請(qǐng)制鼓勵(lì)技術(shù)競(jìng)爭而不提倡技術(shù)訣竅保護(hù)。專利保護(hù)范圍遠(yuǎn)大于新藥保護(hù)范圍,雖然專利公開了,卻隱藏了最佳療效的最佳配方及制備的技術(shù)訣竅。中藥專利所確認(rèn)的技術(shù)保護(hù)內(nèi)容是有選擇性的,而不是新穎性。如中藥的湯劑改為糖漿劑是不能受到專利保護(hù)的。研發(fā)中藥新藥同研發(fā)其他新藥一樣,可以從基礎(chǔ)研究開始申請(qǐng)專利,包括從篩選生物活性成分開始,進(jìn)入有效成分的確認(rèn),藥理研究、工藝、劑型、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等研究階段;也可以隨著科研的突破性發(fā)現(xiàn),而隨時(shí)申請(qǐng)專利保護(hù)。這將避免在新藥的基礎(chǔ)研究至臨床試驗(yàn)完成之后,專利已經(jīng)被別人搶先申報(bào)的現(xiàn)象,因此專利具有超前性。我國中藥在出口到國外市場(chǎng)時(shí),首先要做好專利的保護(hù)工作,只有這樣才能與外商進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)投資,共同開發(fā)中藥。復(fù)方制劑的專利保護(hù),筆者認(rèn)為應(yīng)突出申請(qǐng)君藥及制劑技術(shù)訣竅的保護(hù)。有效部位的保護(hù)應(yīng)闡明其中有效成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)及量,否則專利保護(hù)十分有限,甚至得不到保護(hù)。專利法規(guī)定“動(dòng)物和植物品種不予保護(hù)”,所以中藥材可以通過新用途或第二醫(yī)療用途來間接受到保護(hù)。中成藥可以申請(qǐng)劑型及組分保護(hù)。但由于兩者的可變因素太多,所以這種保護(hù)也十分有限,往往是短暫的。另外,中藥炮制方法是傳統(tǒng)中藥技術(shù)的核心,應(yīng)該加以專利保護(hù)。但由于有效成分未被闡明,也無法得到實(shí)質(zhì)性的保護(hù)。再有藥品有效成分的測(cè)定,因其具有實(shí)用性,獲得專利權(quán)也容易,但要獲得最大范圍的專利保護(hù)卻很難。有專利權(quán)不一定就能保護(hù)其技術(shù)核心,而具有獲得以有效成分技術(shù)核心為主的最大范圍的保護(hù),才能真正得到保護(hù)。此外,考察專利代理人的水平非常重要,目前具體的表現(xiàn)不是他能否使專利申請(qǐng)獲得授權(quán),而是獲得了多大保護(hù)范圍的專利。目前,我國的中醫(yī)藥成果絕大多數(shù)未受到知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù),致使很多中醫(yī)藥成果流失國外。如“救心丹”來自中國古方“六神丸”配方,采用道地的中藥材制成,卻被日本搶先申請(qǐng)了專利。同樣情況,牛黃清心丸被韓國申請(qǐng)了專利。國內(nèi)中藥企業(yè)為銀杏葉提取物爭奪國內(nèi)外市場(chǎng)時(shí),有關(guān)銀杏葉提取物的全部專利被德國人鎖定,而其原料銀杏葉70%從我國進(jìn)口,結(jié)果德國和法國的銀杏制劑不僅占領(lǐng)了國際市場(chǎng),而且還進(jìn)入了中國市場(chǎng),對(duì)國內(nèi)的銀杏葉企業(yè)造成了沖擊。我國科學(xué)家研發(fā)的青蒿素,也由于過早地將初期研究結(jié)果公布于眾,致使國外藥物企業(yè)在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研發(fā),結(jié)果國際市場(chǎng)被瑞士占領(lǐng),而我國只成為原料供應(yīng)地。目前美國大約有3000~5000個(gè)中藥專利,日本就占1/3,真正屬于中國的卻很少。當(dāng)務(wù)之急是加大對(duì)中藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)力度,盡快制定相應(yīng)的措施與法規(guī),要力爭把以有效成分為核心的專利技術(shù)融入到新的標(biāo)準(zhǔn)中去,從而形成自主可控的技術(shù),將藥效成分、中醫(yī)藥特色技術(shù)、老中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)處方等都納入知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)之列,形成“捆綁”式專利保護(hù),這符合中國國情,有利于鼓勵(lì)研制者開發(fā)與創(chuàng)新藥物,有利于保護(hù)幾千年來傳統(tǒng)中醫(yī)藥的寶貴遺產(chǎn),這也是中國加入世界貿(mào)易組織后的一個(gè)重要任務(wù)。2中藥現(xiàn)代化的動(dòng)力:納米藥物及納米制劑進(jìn)入21世紀(jì),中藥產(chǎn)業(yè)已進(jìn)入嶄新的階段。由于人類疾病譜的變化,醫(yī)學(xué)上將形成結(jié)合醫(yī)學(xué)新的醫(yī)學(xué)模式,傳統(tǒng)中醫(yī)藥將是重要且不可缺少的角色。采用高新技術(shù)研究開發(fā)中藥和天然藥物日益受到國際上廣泛重視。東方傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué),推拿按摩及針灸療法等已被國際社會(huì)廣泛接受。美國國家衛(wèi)生研究院成立了國家補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)(傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和民間醫(yī)學(xué))中心,它的開發(fā)模式與目前沿用模式剛好相反,一種天然產(chǎn)物,如果在民間被廣泛應(yīng)用,并有悠久的歷史支持其安全性,就可直接進(jìn)入Ⅱ期甚至Ⅲ期臨床試驗(yàn),然后再研究其生理和藥理效應(yīng)、作用機(jī)制和毒性作用,這符合中醫(yī)用藥模式,即先臨床后實(shí)驗(yàn)的逆向追蹤。由于西方醫(yī)學(xué)對(duì)治療疑難雜癥方面的效果不盡如人意,使人們對(duì)中醫(yī)藥的需求增加,中西醫(yī)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的醫(yī)學(xué)體系將會(huì)逐步形成。生物芯片、蛋白組學(xué)技術(shù)及高通量藥物篩選技術(shù)的發(fā)展已為中藥現(xiàn)代化研究提供了新的有效手段,它可作為大規(guī)模地從傳統(tǒng)中藥尋找藥物作用的靶標(biāo),用以篩選中藥及其