仿制藥研發(fā)流程

【研發(fā)流程】仿制藥研發(fā)流程解析制藥研發(fā)流程——即在藥品研發(fā)中項(xiàng)目管理制訂的根據(jù)原則和項(xiàng)目管理任務(wù)完畢后的核心節(jié)點(diǎn)評(píng)定與質(zhì)量放行原則一、綜述根據(jù)藥品注冊(cè)管理方法附件二的規(guī)定，仿制藥即是已有國(guó)家藥品原則的原料藥或者制劑，該類藥品國(guó)內(nèi)已同意生產(chǎn)或上市銷售，通過(guò)國(guó)內(nèi)外廣泛使用，其安全性、有效性已經(jīng)得到較充足證明。

如今的新法規(guī)對(duì)仿制藥提出了新的規(guī)定，重要是下列幾點(diǎn)：

1、規(guī)范對(duì)被仿制藥品的選擇原則，即參比制劑的選擇問題。

2、增加同意前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查。

3、按照CTD格式規(guī)定提供申報(bào)資料，使申報(bào)規(guī)范，統(tǒng)一。

4、強(qiáng)調(diào)了對(duì)比研究，是判斷兩者質(zhì)量與否一致的重要辦法之一。

5、強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證，目的是確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。

6、提出了晶型的規(guī)定，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)定性不同。分析上述新規(guī)定和參考指導(dǎo)原則，從而得出結(jié)論:

仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)模化生產(chǎn)，強(qiáng)調(diào)本地化，以實(shí)現(xiàn)“替代性”。規(guī)定是做到“同”。辦法為對(duì)比研究。

1.安全性“同”：

對(duì)于安全性，口服固體制劑控制的重要為有關(guān)物質(zhì)，而液體制劑除控制有關(guān)物質(zhì)外，還需對(duì)防腐劑、氧化劑等對(duì)人體有影響的物質(zhì)進(jìn)行控制。因此，必須要將防腐劑含量測(cè)定定入質(zhì)量原則。

研究的內(nèi)容：靜態(tài)上應(yīng)涉及雜質(zhì)譜的對(duì)比，單個(gè)雜質(zhì)的對(duì)比，雜質(zhì)總量的對(duì)比。動(dòng)態(tài)上的對(duì)比為影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)的對(duì)比，即穩(wěn)定性對(duì)比研究。2.有效性“同”：

對(duì)于口服固體制劑，口服混懸劑(涉及干混懸劑)，溶出曲線是重要的控制指標(biāo)[1];對(duì)于口服溶液劑，防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩(wěn)定劑的選用非常重要，控制點(diǎn)為口感、滲入壓、PH及有無(wú)絮凝現(xiàn)象;對(duì)于局部用制劑(如鼻噴霧劑)，粒度分布、滲入壓及黏度是重要控制指標(biāo)。

研究的內(nèi)容：分別進(jìn)行溶出曲線對(duì)比;粒度分布對(duì)比;滲入壓及黏度對(duì)比。3.晶型：

晶型的不同，藥品的溶解度及穩(wěn)定性有可能不相似，從而造成生物運(yùn)用度不盡相似。而某個(gè)藥品的晶型，文獻(xiàn)資料極少;制劑中原料的晶型測(cè)定有一定的難度;在做成制劑的過(guò)程中，又不能確保晶型不產(chǎn)生變化。

但是，鑒于仿制藥研究的特點(diǎn)，溶解度方面可通過(guò)溶出曲線對(duì)比來(lái)闡明;穩(wěn)定性方面可通過(guò)影響因素實(shí)驗(yàn)和加速實(shí)驗(yàn)的對(duì)比來(lái)闡明。二、仿制藥研發(fā)項(xiàng)目匯總(從立項(xiàng)到申報(bào)，時(shí)間為10—12個(gè)月)三、仿制藥的研發(fā)具體環(huán)節(jié)（即項(xiàng)目管理的任務(wù)規(guī)定與核心節(jié)點(diǎn)評(píng)定與質(zhì)量放行的參考原則）(一)

產(chǎn)品信息調(diào)研(約一周完畢)

與否有正當(dāng)原料提供;臨床資料、不良反映資料及產(chǎn)品闡明書等有關(guān)資料;國(guó)內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格;產(chǎn)品質(zhì)量原則(原研原則、國(guó)內(nèi)首仿原則、藥典原則);原研處方構(gòu)成及工藝研究資料;藥品的穩(wěn)定性資料;專利狀況;生產(chǎn)注冊(cè)狀況(產(chǎn)品原研廠家、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)申報(bào)廠家數(shù)狀況);參比制劑來(lái)源等。(二)

前期準(zhǔn)備(約一種月完畢)：

1、參比制劑的采購(gòu)

1)首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品;

2)如果無(wú)法獲得原研產(chǎn)品，能夠采用質(zhì)量?jī)?yōu)良的在發(fā)達(dá)國(guó)家上市的藥品，如在ICH組員國(guó)上市的同品種，即美國(guó)、歐盟或日本等國(guó)的同品種仿制產(chǎn)品。如果上述國(guó)家產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)，可采用進(jìn)口品。

3)如果無(wú)法獲得符合上述規(guī)定的對(duì)照品，則應(yīng)在充足考慮立題合理性的前提下，采用多家國(guó)內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進(jìn)行進(jìn)一步的對(duì)比研究，所申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)成其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。

4)如果確實(shí)無(wú)法獲得符合規(guī)定的已上市對(duì)照品，在充足考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)規(guī)定進(jìn)行對(duì)應(yīng)的研究。

2、原料采購(gòu)

可選用幾個(gè)廠家的小樣進(jìn)行對(duì)比后，采購(gòu)質(zhì)量較好的(需提供原料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢查報(bào)告、原則、購(gòu)銷合同及長(zhǎng)久供貨合同等證明性文獻(xiàn))。

3、色譜柱及對(duì)照品采購(gòu)

在對(duì)原料質(zhì)量原則、查詢到的制劑質(zhì)量原則分析的基礎(chǔ)上，擬定原則草案。向原料供應(yīng)廠家充足理解產(chǎn)品的色譜條件后，再對(duì)色譜柱及對(duì)照品進(jìn)行采購(gòu)。涉及：色譜柱的型號(hào)，規(guī)格，生產(chǎn)廠家;對(duì)照品的種類(含異構(gòu)體);對(duì)照品的規(guī)格;對(duì)照品的用途(UV或含測(cè)用);對(duì)照品采購(gòu)量(注明價(jià)格)。

4、輔料采購(gòu)：

根據(jù)國(guó)內(nèi)輔料應(yīng)用狀況，對(duì)原研藥的處方構(gòu)成進(jìn)行合理分析后擬定輔料的采購(gòu)(廠里已有輔料不采購(gòu)、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢查報(bào)告、原則、購(gòu)銷合同等證明性文獻(xiàn))。

輔料選用原則：首選藥用級(jí);無(wú)藥用級(jí)，口服制劑及局部用制劑可選用食用級(jí)。若也無(wú)食用級(jí)，考慮更換輔料。

5、包材的采購(gòu)：

在參比制劑購(gòu)置后來(lái)，參考參比制劑的包裝材料，結(jié)合公司狀況，擬定包材種類(廠里已有包材不采購(gòu)、需提供包材廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢查報(bào)告、原則、購(gòu)銷合同等證明性文獻(xiàn))：包材的種類(口服或注射級(jí));包材的規(guī)格(包裝規(guī)格);包材藥用原則(藥典原則或是注冊(cè)原則);采購(gòu)量。此項(xiàng)工作可放緩。(三)

處方工藝研究

1、原輔料及參比制劑的檢查

(約一周完畢)：

擬定原輔料的正當(dāng)來(lái)源;參考藥典原則或其它有關(guān)原則對(duì)原、輔料進(jìn)行檢查;出具檢查報(bào)告書。

對(duì)參比制劑進(jìn)行全方面的檢測(cè)，檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量原則。如固體口服制劑應(yīng)對(duì)參比制劑進(jìn)行溶出曲線的測(cè)定，對(duì)PH值敏感的藥品制劑測(cè)定5%混懸液PH值;液體制劑應(yīng)加測(cè)黏度、滲入壓及PH值等。檢查成果匯總。

通過(guò)這一項(xiàng)目，能夠基本理解制劑要達(dá)成的基本性能。

2、處方工藝探索

2.1

輔料相容性實(shí)驗(yàn)

(1)口服固體制劑：

通過(guò)前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對(duì)輔料及保存條件沒有太多規(guī)定時(shí)：

若能查到原研藥的處方構(gòu)成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的狀況下，可不做此實(shí)驗(yàn);若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做增加的輔料相容性實(shí)驗(yàn);若查不到處方構(gòu)成，需做輔料相容性實(shí)驗(yàn)。

具體做法:

選若干種輔料，將輔料與主藥按一定比例混合，取一定量，參考藥品穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實(shí)驗(yàn)辦法，在高溫60度、強(qiáng)光、高濕(RH75%、RH92.5%)實(shí)驗(yàn)。分別于0天、5天、10天取樣。重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等，必要時(shí)，可用原料藥和輔料分別做平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以鑒別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。

對(duì)原料性質(zhì)完全不理解，或通過(guò)信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定，對(duì)輔料及保存條件有特殊規(guī)定時(shí)：

即使查到原研藥的處方構(gòu)成，仍建議做一輔料相容性實(shí)驗(yàn)，由于原輔料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差別。在這種狀況下做法能夠相對(duì)簡(jiǎn)樸某些。

例：通過(guò)查找原研藥的處方，所用輔料為：XXXXXXXXX，在此基礎(chǔ)上，將原料和全部輔料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行對(duì)照，在高溫60度、強(qiáng)光、高濕(RH75%、RH92.5%)實(shí)驗(yàn)。分別于0天、5天、10天取樣。重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等。

(2)液體制劑：液體制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。

2.2

處方篩選

(普通采用單因素實(shí)驗(yàn)的辦法，必要時(shí)候可采用正交法)

通過(guò)上述的輔料相容性實(shí)驗(yàn)，對(duì)主藥的穩(wěn)定性有了基本的認(rèn)識(shí)。

(1)固體口服制劑：

先按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝，以制劑基本性能(如口服固體制劑顆粒的可壓性、流動(dòng)性及藥片的硬度、脆碎度、水分等)為指標(biāo)進(jìn)行初步篩選。

選出兩到三個(gè)基本性能合格的處方樣品，進(jìn)行溶出度曲線測(cè)定，與原研制劑進(jìn)行比較，找出差距，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達(dá)成一致。

確認(rèn)兩個(gè)或三個(gè)最佳處方工藝，分別作出小樣，和原研產(chǎn)品對(duì)比進(jìn)行影響因素研究，研究項(xiàng)目根據(jù)輔料相容性實(shí)驗(yàn)的成果來(lái)擬定，基本上選用主藥敏感的因素即可!不規(guī)定全部因素都做。

初步擬定處方工藝。

(2)液體制劑：

根據(jù)參比制劑的基本性能如黏度、口感、滲入壓、PH值等來(lái)進(jìn)行輔料的用量選擇。

對(duì)于防腐劑的用量，若能夠在原研的闡明書或質(zhì)量原則中查詢到用量，可直接參考原研藥的用量。若沒有文獻(xiàn)資料，需做一抑菌性實(shí)驗(yàn)，選用最低有效量。

具體做法：首先參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設(shè)定三至四個(gè)濃度，能夠用等比的濃度。例如X的常規(guī)用量為0.2%—1.0%，可選用0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四個(gè)濃度來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)操作和鑒定原則參考中國(guó)藥典附錄。

選出一至兩個(gè)基本性能合格的處方樣品，與原研進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目可適宜簡(jiǎn)化，如只進(jìn)行高溫60度這一條件即可，初步鑒定穩(wěn)定性。

初步擬定處方工藝。3、初步驗(yàn)證工藝

3.1

三批小試

用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批，樣品規(guī)模片劑可為1000片/批，液體制劑可為500g/批。并填寫生產(chǎn)批統(tǒng)計(jì)。

3.2

樣品檢查

檢查原則為參考原研、國(guó)內(nèi)首仿或國(guó)內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量原則草案，草案應(yīng)不低于被仿原則。產(chǎn)品合格，擬定處方工藝;產(chǎn)品不合格，則重新進(jìn)行處方工藝篩選。檢測(cè)成果符合質(zhì)量原則，并與參比制劑一致，出具檢查報(bào)告單。

3.3

擬定處方工藝

在證明擬定處方工藝的可行性后，擬定處方工藝。

4、中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證

根據(jù)公司條件及有關(guān)指導(dǎo)原則，擬定中試生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行。因此，規(guī)定上一階段的工作必須扎實(shí)，檢測(cè)成果必須精確無(wú)誤。

4.1

中試批量：

根據(jù)法規(guī)規(guī)定和公司現(xiàn)狀，擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為10公斤左右，根據(jù)此重量來(lái)折算萬(wàn)片數(shù);液體制劑也為10公斤左右。

法規(guī)規(guī)定：中試產(chǎn)品必須在GMP車間進(jìn)行生產(chǎn);所用設(shè)備應(yīng)和將來(lái)大生產(chǎn)所用設(shè)備相似或原理及設(shè)備參數(shù)相似;批量為不少于后來(lái)大生產(chǎn)的1/10。

4.2

中試生產(chǎn)：

用擬定的工藝在車間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品;填寫生產(chǎn)批統(tǒng)計(jì)。

4.3

工藝驗(yàn)證：

收集、評(píng)定整個(gè)工藝設(shè)計(jì)階段及生產(chǎn)全過(guò)程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量規(guī)定的產(chǎn)品的有科學(xué)根據(jù)的證據(jù)。

資料內(nèi)容涉及：工藝驗(yàn)證的立項(xiàng)、方案、審批、報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、工藝驗(yàn)證證書。

(四)

質(zhì)量研究

在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點(diǎn)。參考指導(dǎo)原則，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成四個(gè)部分：質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及辦法初步擬定;質(zhì)量原則的辦法學(xué)驗(yàn)證;質(zhì)量對(duì)比研究;質(zhì)量原則的制訂。

1、質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及辦法初步擬定

可稱為“質(zhì)量原則草案的初步建立”，此項(xiàng)工作應(yīng)在輔料相容性實(shí)驗(yàn)之前完畢。

1.1

遵照“就高不就低”的原則。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量原則(原研原則、ChP、EP、BP、USP、JP等，如何查詢?)和藥典對(duì)具體劑型的規(guī)定，擬定出質(zhì)量原則草案。靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增(助)溶劑等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，應(yīng)對(duì)對(duì)應(yīng)的輔料進(jìn)行定量研究。

對(duì)于國(guó)家藥品原則中收載的項(xiàng)目，首先應(yīng)考慮選用原則中收載的檢測(cè)辦法。

1.2若有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)辦法多個(gè)并存時(shí)，建議初步對(duì)比研究來(lái)擬定辦法。如有雜質(zhì)對(duì)照品，用雜質(zhì)對(duì)照品來(lái)確認(rèn)辦法的可行性;如沒有雜質(zhì)對(duì)照品，可做一強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)(需要特別注意的是降解程度為5%~10%左右，在此狀況下鑒定物料平衡才故意義)，來(lái)初步鑒定檢測(cè)辦法的可行性。

鑒定原則：有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，系統(tǒng)合用性、分離度、有效檢出、精密度及重現(xiàn)性。

無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，系統(tǒng)合用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平衡。

1.3

質(zhì)量原則草案的初步建立。

2、質(zhì)量原則的辦法學(xué)驗(yàn)證

具體分為兩個(gè)方面：辦法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的辦法學(xué)驗(yàn)證。

2.1

質(zhì)量原則的初步驗(yàn)證(在中試之前完畢)

在配合處方工藝篩選檢查時(shí)，就是質(zhì)量原則初步驗(yàn)證的過(guò)程。例如輔料相容性實(shí)驗(yàn)、參比制劑與小試產(chǎn)品的對(duì)比檢查、小試產(chǎn)品的影響因素實(shí)驗(yàn)等，就能夠?qū)k法的可行性進(jìn)行一種初步的判斷。

在這時(shí)，辦法學(xué)研究偏重于驗(yàn)證國(guó)標(biāo)中的檢測(cè)辦法和條件與否合用，重點(diǎn)考察辦法的專屬性和精確度。如辦法學(xué)研究成果顯示辦法不合用，應(yīng)首先分析因素，通過(guò)調(diào)節(jié)處方工藝等以使辦法合用;在因素?zé)o法確認(rèn)的某些極端條件下，才考慮建立新的檢測(cè)辦法，但新辦法首先要按照化學(xué)藥品質(zhì)量控制研究有關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，還需通過(guò)比較研究證明與原辦法含有同等的控制程度。

因此，原則上不要更換已有的國(guó)家藥品原則的色譜條件。當(dāng)分離度達(dá)不屆時(shí)，可適宜調(diào)節(jié)流動(dòng)相的比例。

討論：在前期的處方篩選中，質(zhì)量原則并沒有真正建立，最后擬定的質(zhì)量原則可能不同。這種狀況下，認(rèn)為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然能夠放入申報(bào)資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時(shí)也反映出質(zhì)量研究的開展過(guò)程。

出具三批小試樣品的檢查報(bào)告書。

2.2

系統(tǒng)的辦法學(xué)驗(yàn)證

在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，需對(duì)質(zhì)量原則進(jìn)行系統(tǒng)的辦法學(xué)驗(yàn)證。辦法學(xué)驗(yàn)證所用樣品應(yīng)采用中試產(chǎn)品。

驗(yàn)證項(xiàng)目(品種及劑型不同檢測(cè)項(xiàng)目不同)：

性狀;鑒別(理化鑒別和光譜鑒別);普通檢查項(xiàng)(按中國(guó)藥典制劑通則);微生度檢測(cè)(需進(jìn)行完整的辦法學(xué)驗(yàn)證明驗(yàn));溶出度，有些能夠和含量一起驗(yàn)證;

有關(guān)物質(zhì)(需進(jìn)行完整的辦法學(xué)驗(yàn)證明驗(yàn));含量測(cè)定(需進(jìn)行完整的辦法學(xué)驗(yàn)證明驗(yàn))、衛(wèi)生學(xué)辦法學(xué)驗(yàn)證。

其中重點(diǎn)是有關(guān)物質(zhì)和含量的辦法學(xué)驗(yàn)證。

有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容有：

系統(tǒng)合用性：

取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進(jìn)樣，統(tǒng)計(jì)圖譜。理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)不不大于2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定。

有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可獲得的：雜質(zhì)對(duì)照品溶液持續(xù)進(jìn)樣的峰面積的相對(duì)原則差應(yīng)不不不大于

2.0%，保存時(shí)間的相對(duì)原則差應(yīng)不不不大于1.0%。另外，理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)不不大于

2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定。

專屬性：

空白溶劑干擾實(shí)驗(yàn)、空白輔料實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)(高溫、強(qiáng)光、強(qiáng)氧化、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等)、已知雜質(zhì)定位實(shí)驗(yàn)、峰純度檢查(二極管陣列檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè))。

檢測(cè)限與定量限：

普通采用信噪比法。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，須用已知雜質(zhì)對(duì)照品同時(shí)做。信噪比10：1，為定量限;信噪比為3：1，為檢測(cè)限。

線性范疇：

普通做5~7個(gè)濃度，如40%、60%、80%、100%、120%、150%(相對(duì)于本身對(duì)照濃度)的系列溶液。取該系列溶液進(jìn)樣，統(tǒng)計(jì)色譜圖，計(jì)算回歸方程。

若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，則取已知雜質(zhì)對(duì)照品另作線性關(guān)系實(shí)驗(yàn)(以定量限為起始濃度點(diǎn))，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范疇內(nèi)。

精密度：

涉及重復(fù)性和中間精密度。重復(fù)性：6份供試品;中間精密度：不同時(shí)間、不同人員、不同儀器，6份供試品，與重復(fù)性實(shí)驗(yàn)的6個(gè)數(shù)據(jù)一起進(jìn)行比較。

溶液穩(wěn)定性：

精確度：

普通以回收率實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。無(wú)已知雜質(zhì)的，可不做。有已知雜質(zhì)的，須做加樣回收實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證精確度。

討論：有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)中，要檢測(cè)的是雜質(zhì)，而不是原料。因此，認(rèn)為在有已知雜質(zhì)對(duì)照品，并且在原則中對(duì)此雜質(zhì)進(jìn)行了單獨(dú)控制的時(shí)候，辦法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)圍繞著已知雜質(zhì)展開，不能夠用原料來(lái)替代。當(dāng)無(wú)已知雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，才用原料替代(本身對(duì)照，如1%對(duì)照，0.5%對(duì)照，0.1%對(duì)照)。

在做強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)時(shí)，同時(shí)用空白輔料平行做強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)，特別是含有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸取的輔料。

有關(guān)強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)，不僅是辦法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容，并且是對(duì)產(chǎn)品的降解途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性鑒定的過(guò)程。仿制藥有關(guān)指導(dǎo)原則規(guī)定仿制品與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑。因此，建議把研試品與原研藥平行進(jìn)行強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)(均約5~10%)，這樣能夠直觀比較兩者的降解途徑與否一致;降解物與否有差別;檢查辦法對(duì)兩者的專屬性差別(由于擬定的辦法多是原研藥的檢測(cè)辦法)。平行對(duì)比破壞性實(shí)驗(yàn)研究，是評(píng)價(jià)研制藥和被仿藥質(zhì)量與否相似的重要手段。

有關(guān)強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)中物料平衡的問題：

首先，降解強(qiáng)度為5%~10%左右。

有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，計(jì)算出校正因子，將校正因子代入計(jì)算。

做峰純度檢查(二極管陣列檢測(cè))，二極管陣列檢測(cè)的作用不僅是峰純度檢查，另外，還反映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸取狀況。能夠計(jì)算在不同波優(yōu)點(diǎn)的物料平衡狀況(按具體品種而定)。

計(jì)算辦法：通過(guò)與正常樣的總峰面積對(duì)比。具體做法：建議取一定量的樣品溶解，作為母液，分別從母液中取一定量進(jìn)行個(gè)因素的降解實(shí)驗(yàn)，再與此母液做的正常樣進(jìn)行對(duì)比，這樣做出的成果才可靠。

3)出具三批中試樣品檢查報(bào)告書。

3、質(zhì)量對(duì)比研究

(采用中試產(chǎn)品)

質(zhì)量對(duì)比研究是判斷仿制藥與被仿制藥質(zhì)量“一致性”或“等同性”的重要辦法，能夠全方面理解產(chǎn)品的質(zhì)量特性，為仿制藥注冊(cè)原則的建立提供根據(jù)。

3.1

溶出曲線對(duì)比研究：

普通采用在四種溶出介質(zhì)(如pH1.2、pH4.5、pH6.8和水)中的溶出曲線對(duì)比的辦法，用f2因子法(f2>50)來(lái)比較原研藥和仿制品的曲線相似性。(溶出介質(zhì)的選擇可參考謝沐風(fēng)的文獻(xiàn))

注意事項(xiàng)：

用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在

5%以內(nèi)。

計(jì)算時(shí)所選用的時(shí)間點(diǎn)間隔無(wú)需相等，但兩制劑所取時(shí)間點(diǎn)必須一致;且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于

3個(gè);由于該計(jì)算成果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故在溶出率

85%(緩釋80%以上)以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不多于一種。溶出量應(yīng)按累計(jì)溶出量來(lái)計(jì)算。

除0時(shí)外，第一選用時(shí)間點(diǎn)溶出成果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò)20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出成果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò)10%。如超出，應(yīng)從儀器合用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。

3.2

雜質(zhì)的對(duì)比研究(此項(xiàng)內(nèi)容可與辦法學(xué)驗(yàn)證同做)：

對(duì)于有關(guān)物質(zhì)檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，仿制藥的雜質(zhì)種類和被仿制藥可能不同，因此規(guī)定進(jìn)行對(duì)比研究，分析仿制藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種類和含量狀況。

可通過(guò)強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)及影響因素實(shí)驗(yàn)的對(duì)比研究，來(lái)比較仿制藥與原研藥的雜質(zhì)種類、降解途徑及雜質(zhì)大小。

對(duì)于復(fù)方制劑來(lái)講，首先應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行歸屬。采用辦法：分別做單個(gè)原料、空白輔料及制劑的強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)。

規(guī)定以下：

a.研制產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類和含量實(shí)測(cè)值均不高于參比制劑。

b.如果某一雜質(zhì)含量高于參比制劑，須不高于原則程度(普通為原研藥品的質(zhì)量原則程度)。

c.如果研制產(chǎn)品中含有參比制劑中未含有的新雜質(zhì)，則建議首先通過(guò)改善處方工藝減少雜質(zhì)含量或種類，使不超出鑒定程度，否則需進(jìn)行雜質(zhì)構(gòu)造的鑒定，分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行有關(guān)的安全性實(shí)驗(yàn)。3.3檢測(cè)辦法的對(duì)比研究(與辦法學(xué)驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行)：

如果研究發(fā)現(xiàn)國(guó)家藥品原則中某些檢測(cè)辦法不合用于研制產(chǎn)品，為進(jìn)一步驗(yàn)證是檢測(cè)辦法存在問題，還是研制產(chǎn)品本身存在質(zhì)量問題，能夠采用被仿制藥進(jìn)行對(duì)比研究。

4、質(zhì)量原則的制訂

(結(jié)合對(duì)比研究成果、穩(wěn)定性研究成果制訂)：

4.1可在國(guó)家藥品原則的基礎(chǔ)上，參考國(guó)外藥典及參考文獻(xiàn)，增加必要的檢測(cè)項(xiàng)目。

4.2檢測(cè)辦法：如新建辦法與國(guó)家藥品原則中收載辦法相比無(wú)明顯優(yōu)點(diǎn)時(shí)，因國(guó)家藥品原則已通過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間和多家單位的驗(yàn)證，建議仍采用國(guó)家藥品原則中收載辦法。

4.3程度：有多個(gè)辦法可參考時(shí)，程度的制訂遵照“就高不就低”的原則。

4.4分別制訂貨架期原則及放行原則，即注冊(cè)原則和內(nèi)控原則，寫入申報(bào)資料。

(五)

穩(wěn)定性研究(中試產(chǎn)品)

1、影響因素實(shí)驗(yàn)：

取中試一批和參比制劑，除去內(nèi)包裝，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。普通涉及高溫(60或40度)、高濕(92.5%、75%)、光照實(shí)驗(yàn)。分別于第5天和第10天取樣檢測(cè)，重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，高濕實(shí)驗(yàn)增加吸濕增重項(xiàng)。

以上為影響因素穩(wěn)定性研究的普通規(guī)定。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時(shí)能夠設(shè)計(jì)其它實(shí)驗(yàn)，如考察pH值、氧、低溫、凍融等因素對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響。對(duì)于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無(wú)菌粉末、溶液片劑、干混懸劑等，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。

2、加速實(shí)驗(yàn)：

取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，建議在比長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)放置溫度最少高15的條件下進(jìn)行。普通可選擇

40±2、RH75%±5%條件下進(jìn)行6個(gè)月實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。如在6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量原則規(guī)定或發(fā)生明顯變化，則應(yīng)在中間條件30±2、RH65%±5%同法進(jìn)行6個(gè)月實(shí)驗(yàn)。具體溫度，能夠參考原研藥的闡明書中貯藏一項(xiàng)。

討論：有關(guān)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)對(duì)比研究，法規(guī)規(guī)定研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得低于已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在通過(guò)強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)和影響因素實(shí)驗(yàn)的對(duì)比后來(lái)，對(duì)兩者的穩(wěn)定性有了一定程度的理解。

若產(chǎn)品本身比較穩(wěn)定，參比制劑可只取0月和加速6月時(shí)樣品來(lái)進(jìn)行對(duì)比。

若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和三批中試制劑同時(shí)進(jìn)行對(duì)比。

3、長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)：

長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行，目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過(guò)程中的穩(wěn)定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特性，是擬定使用期和貯存條件的最后根據(jù)。

取三批中試樣品在

25±2、RH60%±10%條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)為0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。

長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)時(shí)間的選擇應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性狀況、與被仿制藥穩(wěn)定性的比較狀況、擬定使用期等綜合考慮。申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，普通應(yīng)提供不少于6個(gè)月的長(zhǎng)久穩(wěn)定性研究資料。

4、中間條件實(shí)驗(yàn)

30±2、RH65%±5%(若長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)采用此條件，則可不再進(jìn)行中間條件實(shí)驗(yàn))。

5、穩(wěn)定性研究成果的評(píng)價(jià)

根據(jù)穩(wěn)定性研究的成果，結(jié)合原研藥的狀況，擬定包裝材料、貯藏及使用期。

另注意：包材相容性實(shí)驗(yàn)：

包材的選擇參考原研制劑，最佳與原研材質(zhì)相似。對(duì)于口服固體制劑，用擬定的包裝做加速實(shí)驗(yàn)及長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)即可;對(duì)于液體制劑和半固體制劑，需考察包材材料