藥物制劑的有效性（（藥物制劑技術(shù)課件））

項目二十一藥物制劑的有效性任務一

概述任務二

藥物制劑的吸收任務三

藥物制劑的分布、代謝、排泄目錄項目二十一?藥物制劑的有效性任務四

生物利用度任務五

生物等效性任務六

一致性評價重點難點掌握

影響藥物制劑有效性的因素。

熟悉

藥物制劑的吸收、分布、代謝和排泄。了解

一致性評價。項目二十一?藥物制劑的有效性概述任務一項目二十一?藥物制劑的有效性任務一

概述

（一）劑型因素（二）?生物因素

一、影響藥物制劑有效性的因素1.?藥物的某些化學性質(zhì)，如同一藥物的不同鹽、酯、絡合物或前體藥物，即藥物的化學形式及藥物的穩(wěn)定性等。2.?藥物的某些物理性質(zhì)，如粒子大小、晶型、溶解度、溶出速率等。3.?制劑處方中所用輔料的性質(zhì)與用量。4.?藥物的劑型及使用方法。5.?處方中藥物的配伍及相互作用。6.?制劑的工藝過程、操作條件及貯存條件等。（一）劑型因素任務一

概述

1.?種族差異?指不同的生物種類，如小鼠、狗、猴等不同的實驗動物和人的差異，及同一種生物在不同地理區(qū)域和生活條件下形成的差異，如不同人種的差異。2.?性別差異?指動物的雌雄和人的性別差異。3.?年齡差異?新生兒、嬰兒、青壯年和老年人的生理功能可能有差異，因此藥物在不同年齡個體中的處置與對藥物的反應可能不同。4.?生理和病理條件的差異?生理因素如妊娠及各種疾病引起的病理因素能引起藥物體內(nèi)過程的差異。5.?遺傳因素?人體內(nèi)參與藥物代謝的各種酶的活性可能存在著很大個體差異，這些差異可能是遺傳因素引起。（一）生物因素任務一

概述

●生物藥劑學生物藥劑學是研究藥物及其制劑在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等過程，闡明藥物的劑型因素、生物因素與藥效間關系的一門科學?！袼幬飫恿W藥物動力學是應用動力學原理與數(shù)學模型，定量地描述藥物通過各種途徑（如靜脈注射、口服給藥等）進入體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，即藥物體內(nèi)過程的量時變化動態(tài)規(guī)律的一門科學。二、研究藥物制劑有效性的學科任務一

概述

（二）藥物動力學

1.?藥物轉(zhuǎn)運的速度過程

2.?隔室模型

3.?速率常數(shù)

4.?生物半衰期分類?5.表觀分布容積6.清除率任務一

概述

1.藥物轉(zhuǎn)運的速度過程

（1）一級速度過程

藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比，稱為一級速度過程或線性動力學過程。（2）零級速度過程

藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運速度在任何時間都是恒定的，與血藥濃度無關，稱為零級速度過程或零級動力學過程。

（3）受酶活力限制的速度過程

藥物濃度較高而出現(xiàn)酶活力飽和時的速度過程，稱為受酶活力限制的速度過程。任務一

概述

2.隔室模型

（1）單室模型

藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比，稱為一級速度過程或線性動力學過程。（2）零級速度過程

藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運速度在任何時間都是恒定的，與血藥濃度無關，稱為零級速度過程或零級動力學過程。

（3）受酶活力限制的速度過程

藥物濃度較高而出現(xiàn)酶活力飽和時的速度過程，稱為受酶活力限制的速度過程。任務一

概述

3.速率常數(shù)

速率常數(shù)是描述速度過程的重要的動力學參數(shù)。速率常數(shù)的大小可以定量地比較藥物轉(zhuǎn)運速度的快慢，速率常數(shù)越大，該過程進行也越快。常見的速率常數(shù)有吸收速率常數(shù)（ka）、總消除速率常數(shù)（k）、尿藥排泄速率常數(shù)（ke）。任務一

概述

4.生物半衰期

生物半衰期指藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度消除一半所需要的時間，常以t1/2表示，單位取“時間”單位。生物半衰期是衡量一種藥物從體內(nèi)消除快慢的指標。一般來說，代謝快、排泄快的藥物，其t1/2短；代謝慢，排泄慢的藥物，其t1/2長。對線性動力學特征的藥物而言，t1/2是藥物的特征參數(shù)，不因藥物劑型或給藥方法（劑量、途徑）而改變。任務一

概述

5.表觀分布容積

表觀分布容積是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關系的一個比例常數(shù)，用“V”表示。它可以設想為體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時，所需要體液的理論容積。一般水溶性或極性大的藥物，不易進入細胞內(nèi)或脂肪組織中，血藥濃度較高，表觀分布容積較??；親脂性藥物在血液中濃度較低，表現(xiàn)分布容積通常較大，往往超過體液總體積。任務一

概述

6.清除率

清除率是指機體或者消除器官在單位時間能清除掉相當于多少體積的血液中的藥物。清除率常用“Cl”表示，又稱為體內(nèi)總清除率，單位用“體積/時間”表示。

任務一

概述

藥物制劑的吸收任務二項目二十一?藥物制劑的有效性任務二

藥物制劑的吸收

藥物從用藥部位到達作用部位而產(chǎn)生藥效，需要通過具有復雜結(jié)構(gòu)與生理功能的生物膜，這些生物膜包括細胞膜及各種細胞器的亞細胞膜。細胞膜主要由水、類脂、蛋白質(zhì)和少量的糖類所組成。

一、生物膜的組成與結(jié)構(gòu)細胞膜液態(tài)鑲嵌模型示意圖

藥物在體內(nèi)的過程包括吸收、分布、代謝和排泄。

藥物在體內(nèi)的運輸實際上就是藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的轉(zhuǎn)運過程。二、藥物的吸收方式任務二

藥物制劑的吸收

藥物在體內(nèi)的過程二、藥物的吸收方式

（一）被動擴散

（二）主動轉(zhuǎn)運

（三）促進擴散（四）胞飲作用任務二

藥物制劑的吸收

三、

藥物的吸收部位

（一）胃腸道吸收?（二）注射部位吸收?

（三）口腔吸收（四）肺部吸收

任務二

藥物制劑的吸收

（五）直腸吸收（六）鼻黏膜吸收?

（七）陰道黏膜吸收四、影響藥物胃腸道吸收的因素（一）生理因素1.?胃腸道pH影響2.?胃排空速率的影響3.?食物的影響4.?血液循環(huán)的影響5.?胃腸分泌物的影響（二）藥物因素1.?藥物理化性質(zhì)的影響①藥物脂溶性和解離度②溶出速度③粒度④多晶型2.?藥物穩(wěn)定性的影響3.?劑型因素的影響①液體制劑②固體制劑③制備工藝④輔料任務二

藥物制劑的吸收

藥物制劑的分布、代謝和排泄任務三項目二十一?藥物制劑的有效性一、藥物制劑的分布任務三

藥物制劑的分布、代謝和排泄

（一）概念

藥物吸收進入體循環(huán)后，隨血液向體內(nèi)各個可分布的臟器和組織轉(zhuǎn)運的過程稱為分布。（二）影響分布的因素

1.?血液循環(huán)與血管通透性2.?藥物與血漿蛋白結(jié)合3.?組織結(jié)合與蓄積4.?血腦屏障、胎盤屏障二、

藥物制劑的代謝

藥物的代謝又稱生物轉(zhuǎn)化，是指藥物在體內(nèi)所經(jīng)歷的化學結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變。

藥物代謝主要在肝臟內(nèi)進行，也發(fā)生在其他部位，如血漿、胃腸道、腸黏膜、肺或其他組織內(nèi)。

藥物代謝過程：●藥物被氧化、羥基化、開環(huán)、還原或水解，結(jié)果使藥物結(jié)構(gòu)中增加了羥基、氨基或羧基等極性基因?！窠Y(jié)合反應，即上述極性基團與葡萄糖醛酸、甘氨酸等結(jié)合成葡萄糖醛酸苷、乙?；锏?，增加了藥物極性，使之容易排泄。任務三

藥物制劑的分布、代謝和排泄

三、藥物制劑的排泄

藥物的排泄是指體內(nèi)藥物以原形或代謝物的形式排出體外的過程。

藥物排泄最主要的途徑是經(jīng)腎排泄，其次是膽汁排泄，也可經(jīng)乳汁、唾液、呼吸、汗液等途徑排泄。

藥物的腎排泄是腎小球濾過、腎小管重吸收和腎小管分泌等綜合作用的結(jié)果。

藥物經(jīng)膽汁排泄包括被動擴散和主動轉(zhuǎn)運兩種方式。某些在膽汁中排泄的藥物或其代謝物在腸道中水解為原形藥物后，被重新吸收返回門靜脈的現(xiàn)象稱為腸肝循環(huán)。任務三

藥物制劑的分布、代謝和排泄

生物利用度任務四項目二十一藥物制劑的有效性一、生物利用度概述

（一）生物利用的程度即吸收程度，是指與標準參比制劑相比，試驗制劑中被吸收藥物總量的相對比值?？捎孟率奖硎荆?/p>

（二）生物利用的速度生物利用的速度是指與標準參比制劑相比，試驗制劑中藥物被吸收的速度的相對比值?？捎孟率奖硎荆?/p>

任務四

生物利用度評價生物利用度的速度與程度要有三個參數(shù)：

●血藥濃度-時間曲線下面積AUC●血藥濃度峰值Cmax●血藥濃度峰時tmax

二、生物利用度的基本參數(shù)任務四

生物利用度三、生物利用度的測定方法

（一）血藥濃度法?血藥濃度法是生物利用度最常用的研究方法，分別給予受試者服用試驗制劑和參比制劑后，測定血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，即可求算生物利用度。

（二）尿藥濃度法?尿藥濃度法的優(yōu)點是：不必進行血樣采集，干擾成分少，分析方法易建立。但尿藥濃度法影響因素多、集尿時間長

（三）藥理效應法一般可用急性藥理作用（如瞳孔放大、心率或血壓變化）作為藥物生物利用度的指標。任務四

生物利用度四、

生物利用度的應用

（一）生物利用度的研究意義

（二）生物利用度的實驗設計

受試者的選擇試驗制劑與標準參比制劑試驗

試驗設計試驗數(shù)據(jù)的分析任務四

生物利用度五、生物等效性

國家規(guī)定的新藥生物等效性評價方法有臨床隨機對照試驗與生物利用度試驗兩種，以生物利用度進行生物等效性的實驗設計時主要參數(shù)有血藥濃度-時間曲線下面積AUC、峰濃度Cmax及達峰時間tmax。任務四

生物利用度三、一致性帶來的挑戰(zhàn)和機遇

通過一致性評價，一方面有望提升我國制藥企業(yè)的研發(fā)能力和技術(shù)水平，另一方面，使制藥企業(yè)優(yōu)勝劣汰，有實力的藥企可以做大做強，提升國際競爭力。任務五一致性評價生物膜的組成與結(jié)構(gòu)概述藥物制劑的吸收藥物制劑的有效性影響