納米農(nóng)藥國際管理現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)

據(jù)美國咨詢公司AlliedMarketResearch發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2021年全球納米材料市場價值達到163億美元，其中納米農(nóng)藥為5億美元；預(yù)計到2031年全球納米材料市場將達到628億美元，納米農(nóng)藥為16億美元，復(fù)合年均增長率分別達到14.6%和12.5%。另據(jù)歐洲化學(xué)品管理局（ECHA）發(fā)布的信息顯示，納米技術(shù)未來發(fā)展將會呈現(xiàn)4個明顯不同的階段，目前尚處于第一階段或第二階段早期，納米農(nóng)藥未來的發(fā)展空間巨大，但隨著納米農(nóng)藥使用的快速增長，其帶來的監(jiān)管壓力也將隨之增加。納米農(nóng)藥尺寸與天然生物大分子的尺寸相似，遷移到環(huán)境生物和人體組織中的能力增強，方式也可能不同，因此可能對人類造成健康風(fēng)險和環(huán)境安全問題。國際化學(xué)品管理戰(zhàn)略方針（SAICM）也將納米材料管理納為其未來工作的重點議題之一。目前國際上對納米農(nóng)藥廣泛采用的管理方式為將其納入納米材料的統(tǒng)一管理框架下，同時借鑒納米材料在藥品和化妝品領(lǐng)域等較為成熟的管理經(jīng)驗。本研究對納米農(nóng)藥國際管理現(xiàn)狀進行梳理和總結(jié)，從納米材料管理的大背景下論述納米農(nóng)藥的管理，為我國納米農(nóng)藥的管理提供借鑒。01相關(guān)定義規(guī)范定義是起草所有法規(guī)的基礎(chǔ)，目前尚無統(tǒng)一且國際普遍接受的納米農(nóng)藥定義。表1列出了部分國際組織和國家管理部門發(fā)布的納米材料等相關(guān)定義，可供定義納米農(nóng)藥參考，最常見的要素涵蓋尺寸、結(jié)構(gòu)和納米特性等。確定一個廣泛接受且統(tǒng)一的定義是加強納米農(nóng)藥管理的基礎(chǔ)，也是國際納米農(nóng)藥管理的共識，但納米與非納米的界限基于多種因素而定，且需兼顧到各國便利管理的目的，以保證在此基礎(chǔ)上進行風(fēng)險評估和管理的可能性，以上因素都增加了對納米農(nóng)藥進行統(tǒng)一定義的難度。02國際組織及全球主要國家和地區(qū)的納米材料和農(nóng)藥管理納米農(nóng)藥管理對世界各國管理部門都是一個挑戰(zhàn)，目前大多還處于“摸著石頭過河”的狀態(tài)，管理要求則更多根據(jù)不同納米農(nóng)藥的特性，在確定基本準則的基礎(chǔ)上，采取“一事一議”的原則。全球主要國家和地區(qū)的納米農(nóng)藥管理基本呈現(xiàn)出以下幾個特點：一是將納米農(nóng)藥管理納入納米材料（化學(xué)品）管理的大框架下，根據(jù)農(nóng)藥特定的使用特征，有針對性地確定相關(guān)風(fēng)險評估準則、程序和要求；二是因納米技術(shù)在食品、化妝品和藥品領(lǐng)域的使用遠超在農(nóng)藥領(lǐng)域的使用，各國在對納米農(nóng)藥進行管理時，均充分借鑒了納米技術(shù)在藥品和化妝品等領(lǐng)域的管理經(jīng)驗及檢測技術(shù)等；三是在傳統(tǒng)化學(xué)農(nóng)藥管理框架的基礎(chǔ)上，針對納米農(nóng)藥特性，視情況增加相關(guān)要求，同時對測試準則進行調(diào)整或重建。2.1

相關(guān)國際組織和機構(gòu)納米材料及農(nóng)藥管理ISO納米技術(shù)委員會TC229成立于2005年，是負責(zé)與納米技術(shù)相關(guān)的國際標準化工作的主要技術(shù)委員會。ISO/TC229下設(shè)3個工作組，包括由加拿大牽頭的術(shù)語和命名法工作組、由日本牽頭的測量和表征工作組以及由美國牽頭的納米技術(shù)相關(guān)健康、安全和環(huán)境問題工作組。術(shù)語和命名法是其他工作正常開展的基礎(chǔ)，也是ISO/TC229的優(yōu)先工作。此外，ISO還制定了部分與粒度檢測相關(guān)的方法標準。OECD于2006年成立人造納米材料工作小組（WPMN）和納米技術(shù)工作小組（WPN），至今共發(fā)布有關(guān)人造納米材料文件105個，涵蓋納米材料測試方法、風(fēng)險評估導(dǎo)則及產(chǎn)品評估報告等諸多領(lǐng)域。ISO/TC229與OECDWPMN和WPN、國際計量局（BIPM）、歐盟委員會聯(lián)合研究中心（JRC）以及國際凡爾賽先進材料和標準項目（VAMAS）等在納米技術(shù)標準制定領(lǐng)域開展廣泛合作。此外，國際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會（IUPAC）也設(shè)立了納米農(nóng)藥環(huán)境風(fēng)險評估和健康風(fēng)險評估2個項目，研究報告將市場上已有或正在開發(fā)的納米農(nóng)藥進行分類，結(jié)合納米農(nóng)藥不同的理化特性，提出建議的風(fēng)險評估框架、流程以及資料要求。世界衛(wèi)生組織（WHO）于2017年發(fā)布了《WHO保護工人免于人造納米材料風(fēng)險準則》。2021年FAO/WHO聯(lián)合發(fā)布的《家用農(nóng)藥管理導(dǎo)則》明確指出：因風(fēng)險未知，不推薦在家庭使用納米農(nóng)藥。2.2

美國納米材料和農(nóng)藥管理對納米材料管理，美國國家層面上設(shè)有國家納米技術(shù)辦公室（NNCO），負責(zé)執(zhí)行美國國家納米技術(shù)倡議協(xié)調(diào)項目，其下屬的納米科學(xué)、工程和技術(shù)（NSET）分委會負責(zé)協(xié)調(diào)與該項目有關(guān)的25個不同機構(gòu)，包括EPA下屬的納米技術(shù)環(huán)境和健康影響（NEHI）工作組，該工作組負責(zé)EPA與其他納米技術(shù)環(huán)境研究相關(guān)機構(gòu)的合作。美國EPA依據(jù)有毒物質(zhì)管理法（TSCA）負責(zé)對包括納米材料在內(nèi)的新化合物進行評估，EPA將納米農(nóng)藥中已登記有效成分默認為新有效成分進行管理，除非申請者能夠提交證據(jù)顯示與傳統(tǒng)農(nóng)藥相比，其危險性并無明顯變化，則可視為相同產(chǎn)品登記。美國EPA于2007年發(fā)布《納米技術(shù)白皮書》，明確納米農(nóng)藥按照《聯(lián)邦殺蟲劑、殺菌劑和殺鼠劑法》（FIFRA）的相關(guān)要求進行管理，并對納米產(chǎn)品未來發(fā)展機會、挑戰(zhàn)及環(huán)境影響等進行了分析，確定了對納米產(chǎn)品進行風(fēng)險評估需要重點進行的科學(xué)及技術(shù)研究領(lǐng)域，包括人類健康影響、環(huán)境歸趨及遷移等，同時制定了EPA納米技術(shù)研究框架。2011年，EPA登記了美國第一個納米農(nóng)藥——納米銀防腐劑，用于抑制紡織品上細菌的產(chǎn)生。該產(chǎn)品于2008年提交申請，2010年8月批準了為期4年的臨時登記，待申請者提供相關(guān)補充資料。2011年12月，該產(chǎn)品獲批正式登記，同時標注了需要進一步補充的資料。正常情況下，再評審計劃一般在產(chǎn)品登記后15年左右進行，但2012年7月EPA即啟動了納米銀產(chǎn)品再評審計劃。迄今為止，美國EPA農(nóng)藥項目辦公室（OPP）尚未給出納米農(nóng)藥官方定義，F(xiàn)IFRA亦未納入納米農(nóng)藥管理特定內(nèi)容，但根據(jù)FIFRA有關(guān)登記后提交補充資料的要求，EPA于2011年6月發(fā)布公告，要求登記證持有者提交產(chǎn)品中是否含有納米材料的信息。2021年11月，EPAOPP與研究和發(fā)展辦公室（ORD）聯(lián)合發(fā)布《確定材料是否為納米材料的步驟及框架白皮書：決策樹》，但該框架僅適用于大多數(shù)金屬、金屬氧化物、硅及上述結(jié)合體類的納米材料。2.3

歐盟納米材料和農(nóng)藥管理歐盟對納米材料的管理理念為“統(tǒng)一、安全、負責(zé)”。與對其他化學(xué)品管理類似，歐盟將納米材料納入《化學(xué)品注冊、評估、授權(quán)和限制》（REACH）法規(guī)和《歐盟物質(zhì)和混合物的分類、標簽和包裝》（CLP）法規(guī)統(tǒng)一管理，對于不同用途的納米材料，如食品、化妝品和殺生物劑等，還需接受不同行業(yè)法規(guī)的管理。REACH2018修訂版中增加了專門針對納米材料的安全性評估、安全數(shù)據(jù)單以及登記資料要求等內(nèi)容，針對上述新要求，ECHA于2022年10月發(fā)布了《如何準備納米材料注冊資料手冊》。歐盟《殺生物劑管理條例》也已經(jīng)納入了專門針對納米產(chǎn)品的相關(guān)內(nèi)容，明確在殺生物劑中使用的活性或非活性納米材料需要單獨進行評估，且需在產(chǎn)品標簽上加注“Nano”標識，含有納米材料的產(chǎn)品不可使用簡單評估程序等。目前經(jīng)歐盟批準在殺生物劑中使用的納米材料僅有2種，包括氧化硅（以聚合體和團聚體形式存在）以及合成的不定性氧化硅，另外一種氧化硅吸附銀產(chǎn)品仍在評審當中。歐盟植物保護產(chǎn)品法規(guī)［Regulation（EC）No.1107/2009］中尚未增加專門針對納米農(nóng)藥的相應(yīng)條款。歐盟食品安全局（EFSA）負責(zé)農(nóng)藥等用于食品領(lǐng)域的納米材料管理。EFSA組建納米工作組，以促進EFSA和成員國之間在食品有關(guān)納米科學(xué)和技術(shù)領(lǐng)域的合作，該機構(gòu)每年發(fā)布年度工作報告。EFSA在2018年發(fā)布的《膳食暴露風(fēng)險評估導(dǎo)則》中重點關(guān)注了納米材料的理化表征及有關(guān)毒理試驗設(shè)計。EFSA科學(xué)委員會于2021年發(fā)布《食品和飼料鏈上使用的納米材料風(fēng)險評估導(dǎo)則》及《為確認小顆粒包括納米顆粒是否存在，受監(jiān)管的食品和飼料產(chǎn)品申請技術(shù)要求準則》。此外，歐盟還成立了各類研究機構(gòu)和行業(yè)等廣泛參與的組織或平臺，聚焦于納米材料相關(guān)測試準則和評價方法開發(fā)，為納米材料和納米農(nóng)藥管理提供技術(shù)支撐。例如，ECHA內(nèi)部建立了納米材料觀測站（EUON），以監(jiān)測納米材料有關(guān)安全問題，并與各成員國和其他利益攸關(guān)方保持交流合作，以及旨在歐盟范圍內(nèi)統(tǒng)一納米材料管理測試方法的“NanoREG”項目和馬耳他倡議（MalteInitiative）等，在“NanoREG”項目的支持下，歐盟于2017年發(fā)布了《納米材料安全評估框架》。同時，歐盟還建立了納米材料檢索數(shù)據(jù)庫，可根據(jù)CAS號、通用名等關(guān)鍵詞進行檢索。據(jù)其統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：截至2021年，歐盟市場（包括歐洲經(jīng)濟區(qū)域EEA和瑞士）上共有2200個含納米材料的產(chǎn)品，其中90個未列入歐盟發(fā)布的納米材料清單。2.4

中國納米材料和農(nóng)藥管理我國政府非常重視納米行業(yè)發(fā)展工作，國務(wù)院將納米研究列入到《國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006—2020）》，國家科技部為支持和推動我國納米行業(yè)發(fā)展和納米技術(shù)標準化工作，在國家重大科研項目中專門設(shè)立了與納米技術(shù)標準制定相關(guān)的研究項目。早在2005年，國家質(zhì)檢總局和國家標準委就聯(lián)合發(fā)布了一批納米材料標準，2015年我國主導(dǎo)制定的ISO18473—1《功能燃料和體質(zhì)燃料第1部分：密封膠用納米碳酸鈣》和ISO18473—2《功能燃料和體質(zhì)燃料第2部分：防曬用納米二氧化鈦》兩項納米材料國際標準就已經(jīng)正式發(fā)布實施。另據(jù)國家標準全文公開系統(tǒng)統(tǒng)計查詢的數(shù)據(jù)顯示：截至2022年10月，我國共制定納米技術(shù)相關(guān)國家標準144個，另有10個起草階段的國家標準，征求意見階段23個，審查階段6個和待批準階段17個。上述國家標準絕大部分歸口單位為全國納米標準化技術(shù)委員會。除此之外，還制定發(fā)行了26個行業(yè)標準和16個地方標準。以上標準涵蓋納米材料定義、術(shù)語、測試準則和產(chǎn)品標準等，部分可借鑒用于納米農(nóng)藥管理。2021年，我國研制了《農(nóng)藥納米制劑產(chǎn)品質(zhì)量標準制定規(guī)范》行業(yè)標準并通過專家審定，這將成為國際上第一個納米農(nóng)藥標準。我國《“十四五”全國農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》明確指出：鼓勵納米技術(shù)在農(nóng)藥劑型上的創(chuàng)新應(yīng)用。03納米農(nóng)藥登記管理關(guān)注的重點與傳統(tǒng)農(nóng)藥相比，結(jié)合納米農(nóng)藥特性，各國對其管理增加的相關(guān)要求主要包括：一是與納米農(nóng)藥理化表征相關(guān)的理化性質(zhì)測定，如粒徑及粒徑分布、形狀、表面積、表面化學(xué)以及溶解動力學(xué)等；二是毒理學(xué)信息，包括對納米載體和顆粒單獨進行的毒代動力學(xué)評估、致突變性以及毒理學(xué)試驗中可能不同的試驗終點、暴露途徑及靶標器官等；三是環(huán)境毒理學(xué)信息，包括額外的環(huán)境歸趨指標，如分散穩(wěn)定性和溶解速率以及在環(huán)境條件下的轉(zhuǎn)換等。3.1

理化性質(zhì)及表征農(nóng)藥的理化性質(zhì)是農(nóng)藥管理及風(fēng)險評估的起點，從監(jiān)管角度出發(fā)，分析納米農(nóng)藥的相關(guān)物理化學(xué)特性，并對其進行適當?shù)谋碚?，對納米農(nóng)藥后續(xù)的安全性評價和風(fēng)險評估都至關(guān)重要。OECDWPMN列出了17種可用于描述納米材料的理化特性，主要歸為以下4類：物理鑒別、化學(xué)鑒別、表面性質(zhì)以及與環(huán)境和暴露相關(guān)的性質(zhì)，具體包括：形狀、聚集體或團聚體狀態(tài)、水溶性及分散性、結(jié)晶狀態(tài)、粉塵、晶體大小、有代表性的電子顯微鏡圖片、干燥狀態(tài)和相關(guān)介質(zhì)中的粒徑分布、比表面積、Zeta電位（表面電荷）、表面化學(xué)、光催化活性、傾倒密度、孔隙率、氧化還原電位及自由基形成的可能性等。其中聚集體用于描述結(jié)合力較強的顆粒，團聚體用于描述結(jié)合力較弱的顆粒，但二者之間的界限需視情況而定。Zeta電位是決定納米顆粒是否結(jié)塊、聚集、沉降、絮凝或保持懸浮狀態(tài)的關(guān)鍵因素，且測量Zeta電位以確定等電點與納米材料的歸趨和暴露性質(zhì)極其相關(guān)。粒度則為納米顆粒的毒理學(xué)研究提供了必要的計量基礎(chǔ)。近年來，OECD制定或發(fā)布了有關(guān)納米材料理化性質(zhì)的測試方法（表2）。3.2

毒理及健康風(fēng)險評估與傳統(tǒng)農(nóng)藥相比，納米農(nóng)藥的健康風(fēng)險評估主要存在以下不同點：首先，需要對納米農(nóng)藥在生物介質(zhì)中的持留性和穿透生物屏障的能力進行評價，如生物可用性和生物活性數(shù)據(jù)。其次，對于傳統(tǒng)農(nóng)藥毒性評價，通常假定其與有效成分質(zhì)量濃度直接相關(guān)，因此有關(guān)毒性終點數(shù)據(jù)多用有效成分含量表示，但對于納米農(nóng)藥，其物理化學(xué)性質(zhì)能對其與生物組織的交互作用產(chǎn)生巨大影響，轉(zhuǎn)而能夠影響其藥理學(xué)、毒物動力學(xué)和潛在毒性，因此除有效成分含量外，其他指標，如顆粒濃度及分布、游離有效成分和納米載體綁定有效成分比例等都可能對其生物可用性和毒性產(chǎn)生影響，且上述指標還會受pH、離子強度和介質(zhì)等因素影響，在進入人體或環(huán)境后隨時間發(fā)生變化。另外，傳統(tǒng)農(nóng)藥的評估主要基于有效成分和其有代表性的制劑進行，而通常忽略其他助劑（穩(wěn)定劑和增效劑除外）的影響，但對于納米農(nóng)藥，所有助劑都可能對農(nóng)藥的有效性及安全性產(chǎn)生巨大影響，因此還需對助劑可能造成的風(fēng)險進行評價。IUPAC健康風(fēng)險評估工作組將目前市場上已有的納米農(nóng)藥大致分為兩類，采取分階段評估方式對其進行健康風(fēng)險評價。一類為有效成分存在于納米載體內(nèi)緩慢釋放的產(chǎn)品；另一類為有效成分以納米顆粒形式存在的產(chǎn)品，如金屬或金屬氧化物的納米顆粒。依據(jù)產(chǎn)品理化性質(zhì)、使用方式和存在階段的不同，對于第一類的健康風(fēng)險評估需要考慮以下3個主體：納米載體-有效成分復(fù)合物（NC-AI）、釋放有效成分后的納米載體（NC）和釋放后的有效成分（AI）。對于第二類則僅需考慮2個主體：金屬或金屬氧化物的納米顆粒和釋放后的離子。對納米載體或納米顆粒不能穿透生物屏障或納米顆粒不具有持留性（即快速溶解）的納米農(nóng)藥產(chǎn)品進行傳統(tǒng)健康風(fēng)險評估；對具有屏障穿透性的納米農(nóng)藥，則需要對空的納米載體或納米顆粒運用適宜的試驗準則進行額外的毒代動力學(xué)和毒理學(xué)測試，若納米劑型改變了有效成分的毒代動力學(xué)，還需要對NC-AI復(fù)合物進行毒理學(xué)測試。3.3

生態(tài)毒理學(xué)及環(huán)境風(fēng)險評估納米農(nóng)藥環(huán)境風(fēng)險評估與健康風(fēng)險評估存在諸多相似特性，如理化表征的要求以及理化性質(zhì)對產(chǎn)品毒性的影響等。除此之外，與傳統(tǒng)農(nóng)藥相比，因納米農(nóng)藥不遵循動態(tài)平衡原理，在各相間的分布不完全受如正辛醇水分配系數(shù)和揮發(fā)性等有效成分理化性質(zhì)控制，且生物體對納米農(nóng)藥的吸收途徑和傳統(tǒng)農(nóng)藥也存在很大差異，因此對傳統(tǒng)農(nóng)藥適用的評估指標如沉積物-水分配系數(shù)、解離常數(shù)、蒸氣壓和生物富集因子等并不適用于評價納米農(nóng)藥在土壤、水和空氣中的分布以及生物蓄積等，因此美國FIFRA的科學(xué)顧問專家委員會認為納米農(nóng)藥對人類和環(huán)境的潛在風(fēng)險可能和傳統(tǒng)農(nóng)藥不同，一般情況下，現(xiàn)存的環(huán)境歸趨和影響評估模型不足以預(yù)測納米農(nóng)藥的行為，對于納米農(nóng)藥環(huán)境歸趨和影響評估需要建立額外的度量指標和參數(shù)。雖然依據(jù)現(xiàn)有條件無法對納米農(nóng)藥在特定條件下的暴露和影響進行精確評估，但IUPAC納米農(nóng)藥環(huán)境工作組認為可依據(jù)納米農(nóng)藥的持留性和產(chǎn)品在土壤中的歸趨信息，確定納米農(nóng)藥在水體和陸地環(huán)境中環(huán)境毒理試驗中需檢測和分析的主體。如納米乳劑或分散劑等，僅用于顯著增加溶解和分散性的納米劑型。或保護其在產(chǎn)品中免于分解，但一經(jīng)噴灑后農(nóng)藥的納米特性消失，有效成分的環(huán)境歸趨和行為與傳統(tǒng)農(nóng)藥一致，對其進行傳統(tǒng)風(fēng)險評估即可。如納米劑型產(chǎn)品持留性較強，則需要對納米載體-有效成分復(fù)合物進行陸生生物的風(fēng)險評估；如無產(chǎn)品土壤持效性數(shù)據(jù)，則可能需要對復(fù)合物和有效成分分別進行水生生物的風(fēng)險評估。另外，由于納米劑型可能改變有效成分的毒代動力學(xué)和毒效動力學(xué)，明確有效成分的實際存在形式，如僅游離的有效成分有效，或僅與納米載體結(jié)合的有效成分有效，或與納米載體結(jié)合的有效成分比有效成分更加有效，可幫助確定相關(guān)評估流程、檢測周期和方法。04納米農(nóng)藥登記管理面臨的挑戰(zhàn)納米農(nóng)藥管理對于全球各國農(nóng)藥管理部門的挑戰(zhàn)主要體現(xiàn)在以下幾個方面：第一，在納米農(nóng)藥的全生命周期管理中，依據(jù)其顆粒大小及性狀不同，其理化性質(zhì)可能在環(huán)境或生物暴露過程中發(fā)生變化，從而導(dǎo)致產(chǎn)品的安全性數(shù)據(jù)隨之發(fā)生改變，因此需要對納米材料在干燥狀態(tài)、相關(guān)介質(zhì)中的懸浮狀態(tài)以及在暴露于器官和細胞后的狀態(tài)分別進行表征，且同一廠家不同批次納米農(nóng)藥間的理化性質(zhì)差別可能會較大。但目前對于產(chǎn)品理化性質(zhì)與其特定負面影響的關(guān)聯(lián)性理解并不完善，需要針對不同種類納米材料分別制定理化性質(zhì)資料清單，并將與其可能導(dǎo)致的負面影響進行對應(yīng)。第二，缺乏