有關(guān)制劑控制的缺陷問題

有關(guān)制劑控制的缺陷/拒收問題《美國仿制藥申報最新要求和案例分析》培訓(xùn)之——目錄目錄化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷II類DMF和API審查缺陷BE和臨床缺陷政策性缺陷標(biāo)簽/說明書缺陷概述根據(jù)21CFR法案，決定拒收某ANDA申請后，F(xiàn)DA將通知其申請人；申請人可以選擇撤回申請，進行增補以改正缺陷，或不采取任何行為。小缺陷（minordeficiencies），：若FDA認(rèn)為某申請中含有少于10個小缺陷則FDA通知申請人。接到通知5個工作日內(nèi)，申請人增補了缺陷，且FDA決定接受該申請，則該次ANDA的接受時間從首次遞報日開始計算。否則FDA拒收該ANDA。若含有10個及以上的小缺陷，則將拒收該ANDA，申請人對該ANDA的增補將按照新的ANDA進行，即應(yīng)重新繳納GDUFA費用，重新計算ANDA遞報時間。大缺陷（majordeficiencies）：將直接導(dǎo)致FDA拒收ANDA。一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷組分信息不完整，需列出所有成分的百分比列出每種組成及其成分的量，輔料功能、級別標(biāo)準(zhǔn)（如USP、NF、FCC等）以及適當(dāng)來源（植物藥？或來源于動物）。注意：應(yīng)包括整個工藝中用到的所有物料，包括有機溶劑、水溶劑以及用于生產(chǎn)工藝中的工藝助劑和在工藝中去除的（如水、乙醇、氮等）----各標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在3.2.P.4中提供具有多種用途的輔料須根據(jù)有證明文件的證據(jù)和產(chǎn)品設(shè)計進行說明一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷輔料超出了給藥途徑下IID（非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫）的限度（過量投料）ANDA的申請者可以在IID數(shù)據(jù)庫中查詢某些輔料在特定給藥方式時的限度，若ANDA中有輔料超過了IID對應(yīng)的限度，且未經(jīng)任何解釋或處理，F(xiàn)DA將拒收。若申請者希望某些輔料超過IID中制定的限度，可以：參考FDA的《輔料安全性非臨床試驗指南》遞交完整的藥理毒理信息，而并非羅列現(xiàn)有文獻的數(shù)據(jù)。引用已經(jīng)被CDER批準(zhǔn)的同樣給藥方式的，含有相同輔料，且其含量達到或超過ANDA意圖達到的含量限度的藥品；在ANDA遞交之前提出ControlCorrespondence*申請，要求對該限度的適用性進行評估。申請人的處方與RLD有明顯差別仿制藥的制劑與參照藥品的活性藥物成分含量必須相同。輔料的種類和用量可以不同。對于Exception輔料（對于胃腸外藥物的部分輔料，如防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑）Exception輔料在充分描述和說明其與原研的差異不會對產(chǎn)品的安全性和有效性造成不利影響時，可以與原研產(chǎn)品有差異。對于non-exception輔料一定要與原研定性Q1/定量Q2一致。申請者可在ANDA申報前提出ControlCorrespondence*請求以降低拒收風(fēng)險。但即使與原研Q1/Q2一致，該輔料若超過了IID對應(yīng)的限度，F(xiàn)DA也會拒收。一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷刻痕與原研不一致FDA有指南建議，仿制藥的刻痕應(yīng)當(dāng)與原研一致：若RLD有刻痕，且刻痕用來將藥片分離成更小劑量，而仿制藥上沒有刻痕的，將拒收；若RLD沒有刻痕，且用法中沒有劑量要求將藥片進行分離，而仿制藥上有刻痕，則FDA認(rèn)為該ANDA涉及“新的療法”所有在ANDA遞報之前沒有經(jīng)過FDA審核和批準(zhǔn)的仿制藥與RLD的刻痕差異，都將導(dǎo)致ANDA拒收。一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷微生物缺陷ANDA中未體現(xiàn)以下無菌產(chǎn)品的任何一項驗證，F(xiàn)DA將會拒收該ANDA申請：（1）最終滅菌制劑：最終滅菌工藝；容器和密封系統(tǒng)的去熱源工藝；容器和密封系統(tǒng)的密封性（2）無菌灌裝制劑過濾驗證無菌原料藥和與產(chǎn)品接觸的容器、設(shè)備、組件和密封系統(tǒng)等的滅菌工藝；產(chǎn)品容器和密封系統(tǒng)的去熱源工藝；灌裝工藝/線的驗證（培養(yǎng)基灌裝/模擬生產(chǎn)）；包裝完整性等一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷輔料兼容性研究不僅僅是研究物理變化輔料與API相容性研究的前提是根據(jù)原料藥和輔料以及生產(chǎn)工藝的化學(xué)相互作用的機械論的理解提出證實合理性的依據(jù)。是否會生出復(fù)合物？復(fù)合物是否對產(chǎn)品穩(wěn)定性不利？產(chǎn)生的復(fù)合物致使有效活性成分含量相對降低?；蛘吲cAPI之間產(chǎn)生相互作用。實例：①聚乙烯吡啶酮、交聯(lián)聚乙烯吡啶酮/或聚氧乙烯中殘留的過氧化氫②滑石粉中重金屬或其他金屬試劑一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷供應(yīng)商的檢驗報告明確表明這種級別的輔料不適用于這種特定的劑型。如：根據(jù)生產(chǎn)商信息，避免一定級別的甘露醇用于注射劑處方中或者根據(jù)USP-NF專論，卡波姆不適用于內(nèi)服。此時需要清楚的論證其合理性。用于干粉混合和直接壓片工藝中，需考慮物理參數(shù)變化的影響，如容積密度、表面積、顆粒行政和粒徑分布等方面是否合理；用于液體制劑的輔料則要評估其粘性和PH的變化；聚合物輔料，則需要考慮分子量分布或粘性變化的影響。一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷請更新你們（輔料名稱）的標(biāo)準(zhǔn)以符合現(xiàn)行USP/NF專論的要求對于已收錄于藥典正文中的輔料，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須符合藥典要求，申報人需要不斷追蹤USP-NF的更新情況以確保輔料的符合性；對于未收入藥典的輔料，需要對輔料的各個成分進行鑒別，應(yīng)包括對質(zhì)量和雜質(zhì)的所有有意義控制（如鑒別、含量、雜質(zhì)、重金屬等），如有必要，提供生產(chǎn)商的信息—非藥典測試方法驗證信息對于動物來源的輔料，需提供瘋牛病聲明以及原產(chǎn)國。一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷方法驗證/確認(rèn)報告缺陷原料藥和制劑的所有分析方法都必須提供驗證/確認(rèn)報告。從USP、DMF所有者等其他資源得到的分析方法應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)；所有的內(nèi)部分析方法都應(yīng)進行驗證。使用內(nèi)部分析方法替代USP方法時，應(yīng)將兩種方法進行對比，說明內(nèi)部方法是充分的。缺少批記錄缺陷所有的空白商業(yè)化批記錄和中試/小試批次的執(zhí)行批記錄，以及相關(guān)的表格都應(yīng)與ANDA一并遞交。一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷批次和研究時間不充分參考穩(wěn)定性指南，建議采取3個中試批或2個中試批1個小試批，開展長期和加速條件下，至少六個月的穩(wěn)定性試驗。應(yīng)將開始試驗的具體時間和每個樣品從恒溫恒濕箱中取出來的時間作為原始數(shù)據(jù)一并提供，以證明試驗確實涵蓋了6個月（168天）的時間容器放置方向液體制劑做穩(wěn)定性試驗時，應(yīng)將容器直立和倒置/水平放置，隨后展開上文建議的試驗，否則FDA將拒收。一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷包裝數(shù)量（批量）缺陷（老版本要求，新版本未提及）申報ANDA時，應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品的劑型，提供對應(yīng)數(shù)量的市售包裝產(chǎn)品，以供穩(wěn)定性試驗留樣①注射劑中試批批量應(yīng)至少為:（a）以后商業(yè)化生產(chǎn)的最大批量的10%；（b）若每瓶裝量大于2.0ml，則應(yīng)由50L；（c）若每瓶裝量最多2ml，則應(yīng)有30L；以上批量以多的為準(zhǔn)。若有多個灌裝量