第十五章 鎮(zhèn)靜催眠藥(第八次課)

第十五章鎮(zhèn)靜催眠藥是一類對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抑制作用的藥物。小劑量——鎮(zhèn)靜；較大劑量——催眠。常用藥物：苯二氮卓類、巴比妥類。

正常生理性睡眠兩個時相：非快動眼睡眠（NREMS)和快動眼睡眠（REMS)。在整晚的睡眠過程中是慢相睡眠與快相睡眠的反復循環(huán)。慢相→快相→慢相→快相的周期循環(huán)，整夜約有3～4次。一、非快動眼睡眠時相（NREMS）

腦電圖中正常的α波隨著睡眠的逐漸加深而逐漸減少，直到最后完全消失，并且出現(xiàn)了每秒4～6次的慢波和每秒0.5～3次高波幅的梭形慢波——慢波睡眠(或稱慢波時相)。對促進生長、促進體力恢復是有利的。二、快動眼睡眠眼球有每分鐘50～60次的快速轉(zhuǎn)動，腦電波由慢波轉(zhuǎn)為快波。

體內(nèi)的各種代謝功能都明顯增加以保證腦組織蛋白的合成和消耗物質(zhì)的補充，并有利于建立新的突觸聯(lián)系促進學習記憶活動，而使神經(jīng)系統(tǒng)能正常發(fā)育。第一節(jié)：苯二氮卓類屬1,4-苯并二氮卓的衍生物激動劑:5位-苯環(huán)

R7位-吸電子基團

(Cl或NO2)反向激動劑:5位-酮基

4位-甲基

(氟馬西尼)分類:

長效類:T1/2>24h

地西泮、氯氮卓、氟西泮。中效類：T1/2:6-24h

硝西泮、艾司唑侖。

短效類：T1/2<6h

三唑侖、奧沙西泮，P117表15-1：地西泮【藥理作用與臨床應用】抗焦慮作用①小劑量時具有良好的抗焦慮作用，能顯著改善緊張、憂慮、失眠等癥狀。②可能作用機制：與邊緣系統(tǒng)BDZ受體作用，抑制邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經(jīng)元電活動的發(fā)放和傳遞——各種焦慮癥，可明顯緩解煩躁、不安、恐懼、緊張等癥狀。2.鎮(zhèn)靜催眠作用臨睡前應用能縮短睡眠誘導時間，延長睡眠持續(xù)時間，減少覺醒次數(shù)。①主要延長非快動眼睡眠的第二期，而對快動眼睡眠影響不明顯。②安全范圍大、反跳輕、不影響肝藥酶、依賴性和戒斷癥狀輕?！哒叨唐趹?，特別對焦慮性失眠有顯著的催眠效果。3.抗驚厥、抗癲癇作用①小劑量對抗戊四唑、印防己毒素等引起的陣攣性驚厥，而大劑量對抗士的寧及電刺激引起的強直性驚厥。②雖不能減少原發(fā)灶放電，但具有抑制腦內(nèi)癲癇病灶異常放電擴散的作用，此作用與增強中樞抑制性遞質(zhì)GABA的突觸傳遞功能有關?！o助治療破傷風、子癇、小兒高熱驚厥和藥物中毒性驚厥。地西泮是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。4.中樞肌松作用有較強的肌肉松弛作用?？删徑鈩游锏娜ゴ竽X僵直，或人類大腦損傷所致的肌肉僵直。特點：發(fā)揮肌肉松弛作用時不影響正?；顒印＜瓤捎糜谀X血管意外、脊髓損傷所致的中樞性肌肉僵直，也可緩解局部關節(jié)病變、腰肌勞損等所致的肌肉痙攣。機制：小劑量抑制腦干網(wǎng)狀結構下行系統(tǒng)對γ神經(jīng)元的易化作用；大劑量增強脊髓神經(jīng)元突觸前抑制，抑制多突觸反射?！竽X或脊髓損傷所致肌肉強直以及腰肌勞損等肌肉痙攣狀態(tài)。5.其他作用（1）較大劑量可引起短暫記憶缺失；（2）呼吸抑制作用。（3）小劑量對心血管的作用作用輕微，較大劑量可降低血壓，減慢心率?！樽砬敖o藥：鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌肉松弛以及暫時性記憶缺失?！咀饔脵C制】苯二氮卓類的中樞作用與作用于不同部位的GABAA受體有關，例如：

抗焦慮作用——杏仁核和海馬內(nèi)的受體鎮(zhèn)靜催眠作用——腦干核內(nèi)的受體GABAA受體是一個大分子復合體，為配體－門控性Cl-通道，其周圍含有5個結合位點（GABA、BDZ、巴比妥、印防己毒素、神經(jīng)甾體）。苯二氮卓類GABA識別部位巴比妥類Cl－GABAGABA作用于GABAA受體→GABAA受體興奮→細胞膜對Cl-通透性→Cl-大量進入細胞膜內(nèi)引起超級化→神經(jīng)興奮性↓.BDZ：①促進GABA與GABAA受體結合

②增加Cl-通道開放的頻率從而增強GABA對GABAA受體的作用而產(chǎn)生中樞抑制效應【體內(nèi)過程】口服吸收迅速而完全，也可肌內(nèi)和靜脈注射。脂溶性高，易透過血腦屏障和胎盤屏障，并可自乳汁排出，故產(chǎn)前和哺乳期婦女禁用。肝中代謝，代謝過程易受肝功能、老年和同時飲酒的抑制。【不良反應】1.一般不良反應：頭昏、嗜睡、乏力、記憶力下降、早醒、共濟失調(diào)等。2.靜脈注射過快可抑制呼吸和心血管系統(tǒng)。3.長期應用還可產(chǎn)生耐受性以及精神和軀體依耐性，停用本類藥物可出現(xiàn)戒斷癥狀，與巴比妥類相比，本類藥物發(fā)生戒斷癥狀較遲、較輕。4.過量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。過量中毒時除采用洗胃，對癥治療外，還可采用特效拮抗藥氟馬西尼?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

中樞抑制藥、乙醇和本品合用，中樞抑制作用可相加或增強，易出現(xiàn)思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，嚴重者可致死。如臨床需合用時宜降低劑量，并密切監(jiān)護病人。第二節(jié)巴比妥類巴比妥類是巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸本身并無中樞抑制作用，C5上的兩個氫原子被不同基團取代后獲得一系列具有中樞抑制作用的巴比妥類衍生物?！痉诸悺块L效類：苯巴比妥、巴比妥.維持6-8h中效類：戊巴比妥、異戊巴比妥,3-6h短效類：司可巴比妥、海索比妥,2-3h超短效類：硫噴妥鈉,<1/4hP119表15-2【藥理作用】對中樞表現(xiàn)為普遍性抑制作用。隨著劑量的增加，中樞抑制作用逐漸增強，相繼呈現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及抗癲癇、麻醉等作用。

1.中樞抑制作用

(1)鎮(zhèn)靜、催眠

小劑量→鎮(zhèn)