誘變性雜質(zhì)的評估和控制(ICH M7)

誘變性雜質(zhì)評估和控制2014年6月23日發(fā)布ICH法規(guī)培訓(xùn)之概述1活性化學(xué)物質(zhì)試劑溶劑其他工藝助劑催化劑合成產(chǎn)物降解產(chǎn)物雜質(zhì)絕大多數(shù)的人概述1ICHQ3A(R2)新原料藥中的雜質(zhì)ICHQ3B(R2)新制劑中的雜質(zhì)ICHM3(R2)藥物人用臨床試驗(yàn)和上市許可中的非臨床安全性研究EMA《遺傳毒性雜質(zhì)限度指導(dǎo)原則》關(guān)于主要雜質(zhì)定性和控制的指南ICHM7為限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)而對藥物中DNA活性（誘變性）雜質(zhì)進(jìn)行的評估和控制目的：提供使用框架，以應(yīng)用于這些誘變雜質(zhì)的鑒別、分類、定性和控制，對潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了控制。強(qiáng)調(diào)：在建立誘變性雜質(zhì)水平時(shí)考慮安全性和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理兩方面人用條件下，給出對原料藥或制劑中殘留或可能殘留的誘變性雜質(zhì)評估和控制的建議補(bǔ)充概述1何為基因毒性雜質(zhì)、誘變雜質(zhì)（GenotoxicImpurities，MutagenicImpurities）？基因毒性雜質(zhì)（或遺傳毒性雜質(zhì)，GenotoxicImpurity，GTI）是指化合物本身直接或間接損傷細(xì)胞DNA，產(chǎn)生基因突變或體內(nèi)誘變，具有致癌可能或者傾向。在以DNA反應(yīng)物質(zhì)為主要研究對象的體內(nèi)體外試驗(yàn)中，如果發(fā)現(xiàn)它們對DNA具有潛在的破壞性，及可稱之為基因毒性。如果有足夠后續(xù)試驗(yàn)，可由單獨(dú)的體外試驗(yàn)結(jié)果，可以對它的體內(nèi)關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評估。若缺乏這些信息時(shí)，體外基因毒性物質(zhì)經(jīng)常被考慮為假定的體內(nèi)誘變劑和致癌劑。

----摘自EMA《毒性雜質(zhì)限度指南》為何重點(diǎn)研究基因毒性雜質(zhì)？

基毒雜質(zhì)特點(diǎn)：很低濃度時(shí)即可造成人體遺傳物質(zhì)的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致基因突變并可能促使腫瘤發(fā)生。適用范圍2

研發(fā)期間和上市申報(bào)期間的新原料藥和新制劑的雜質(zhì)

已上市藥物的批準(zhǔn)后申報(bào)，已經(jīng)之前已批準(zhǔn)上市的制劑中同原料藥生產(chǎn)的另一制劑的新上市申報(bào)原料藥合成變更，導(dǎo)致產(chǎn)生新雜質(zhì)或已有雜質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)增加配方變更、組分變更或生產(chǎn)工藝變更，導(dǎo)致產(chǎn)生新的降解產(chǎn)物或已有降解產(chǎn)物可接受標(biāo)準(zhǔn)增加指征變更或給藥方案變更，導(dǎo)致可接受癌癥風(fēng)險(xiǎn)水平受到重大影響

首次用于藥物中的、化學(xué)合成的輔料中的雜質(zhì)

生物/生物技術(shù)制品、肽類、寡核苷酸、放射藥物、發(fā)酵產(chǎn)品、草藥制

品和動物/植物來源的粗品

ICHS9中所定義的晚期癌癥指征用原料藥和制劑

已上市藥物中使用的輔料、調(diào)味劑、著色劑和香料

藥物包材中的可浸出雜質(zhì)通用原則3在EMA《遺傳毒性雜質(zhì)限度指導(dǎo)原則》中引入了可接受風(fēng)險(xiǎn)的攝入量，即毒性物質(zhì)限量，或毒理學(xué)關(guān)注門檻（TTC，ThresholdofToxicologicalConcern）這個概念。設(shè)置了限度值TTC(1.5μg/day)，即相當(dāng)于每天攝入1.5μg的基因毒性雜質(zhì)，被認(rèn)為對于大多數(shù)藥品來說是可以接受的風(fēng)險(xiǎn)（一生中致癌的風(fēng)險(xiǎn)小于十萬分之一）。按照這個閾值，可以根據(jù)預(yù)期的每日攝入量計(jì)算出活性藥物中可接受的雜質(zhì)水平。TTC是一個風(fēng)險(xiǎn)管理工具，采用的是概率的方法。TTC不能被理解為絕對無風(fēng)險(xiǎn)的保障?！瓣P(guān)注隊(duì)列”線性外推舉例：類似于TTC計(jì)算方法環(huán)氧乙烷計(jì)算：根據(jù)致癌效應(yīng)數(shù)據(jù)庫，環(huán)氧乙烷的TD50為21.3mg/kg體重/天（大鼠）和63.7mg/kg體重/天（小鼠）。在計(jì)算可接受攝入量時(shí)，采用了較低的大鼠值（即更保守）。計(jì)算十萬分之一概率致癌劑量，將該值除以50,000：21.3mg/kg÷50,000=0.42μg/kg.計(jì)算人類每日總攝入量：0.42μg/kg×50kg體重

=21.3μg/人/天。因此，永久性每日服用21.3μg環(huán)氧乙烷對應(yīng)理論致癌風(fēng)險(xiǎn)為十萬分之一是環(huán)氧乙烷作為藥品中的雜質(zhì)時(shí)可接受的攝入值。3通用原則單個雜質(zhì)的可接受日總攝入量治療期≤1月＞1-12月＞1-10年＞10年到終生日總攝入量（μg/天）12020101.5治療期≤1月＞1-12月＞1-10年＞10年到終生日總攝入量（μg/天）12060305多個雜質(zhì)的可接受日總攝入量已上市藥品要考慮的問題44.1上市后變更—原料藥研發(fā)、生產(chǎn)和控制包括：合成路線、試劑、溶劑、工藝條件發(fā)生變更時(shí)，誘變性雜質(zhì)對潛在風(fēng)險(xiǎn)影響的評估原則：1、是否有新的誘變性雜質(zhì)產(chǎn)生；2、受變更影響的步驟中已知誘變雜質(zhì)含量是否升高3、上游步驟中的已知誘變性雜質(zhì)是否升高不建議：對不受變更影響的雜質(zhì)重新評估不需評估：1、原料藥、中間體或起始物料的生產(chǎn)場所發(fā)生變更2、原料供應(yīng)商發(fā)生變更4.2上市后變更—制劑研發(fā)、生產(chǎn)和控制包括：制劑（如：成分、生產(chǎn)工藝、劑型）發(fā)生變更時(shí)原則：1、所有新的誘變性降解產(chǎn)物2、已有誘變性降解產(chǎn)物更高的可接受標(biāo)準(zhǔn)不建議：原料藥未發(fā)生變更不需評估：制劑生產(chǎn)場所變更已上市藥品要考慮的問題44.3上市后藥品臨床使用變更已上市藥品臨床應(yīng)用變更拒收情節(jié)包括：重新評估誘變雜質(zhì)限度時(shí)，1、使用劑量顯著增加2、用藥時(shí)長顯著增加3、病情嚴(yán)重或危及生命的病患狀態(tài)下可攝入量較高，變?yōu)椴荒敲磭?yán)重的病患情況后，原有的可接受攝入量可能不再適當(dāng)4、使用新的給藥途徑5、擴(kuò)大使用患者群，從而包括孕婦和/或小兒4.4已上市藥物的其它需考慮問題兩種情況，需要考慮對雜質(zhì)進(jìn)行評估：1、新雜質(zhì)的相關(guān)危害性數(shù)據(jù)所采用的研究方法具有高質(zhì)量科學(xué)性，且與相關(guān)法規(guī)測試指南一致，其數(shù)據(jù)記錄或報(bào)告易于獲得2、新的雜質(zhì)被確知屬于第1類或第2類誘變性此時(shí)，申報(bào)人需要實(shí)施本指南所要求的評估原料藥和制劑雜質(zhì)評估5雜質(zhì)產(chǎn)生：對于原料藥，合成過程中、儲存過程、生產(chǎn)過程對于制劑，儲存條件雜質(zhì)評估分為兩個階段：1、已被鑒定的實(shí)際存在的雜質(zhì)應(yīng)考慮其潛在誘變性（已知雜質(zhì)）2、可能存在于原料藥中的潛在雜質(zhì)進(jìn)行評估，已確定是否需要對其潛在誘變性進(jìn)行進(jìn)一步評估原料藥和制劑雜質(zhì)評估55.1合成雜質(zhì)實(shí)際雜質(zhì)：原料藥中超出ICHQ3A報(bào)告閾的雜質(zhì)（若雜質(zhì)水平超過了ICHQ3A鑒別閾，則需進(jìn)行鑒別）潛在雜質(zhì)：原料藥中起始物料、試劑和從起始物料到原料藥合成路線中的中間體（需評估）原料藥合成后期引入的起始物料，需要評估起始物料合成的最終步驟中的潛在誘變性雜質(zhì)已知結(jié)構(gòu)和這些潛在雜質(zhì)均按照第6部分要求評估其潛在誘變性5.2降解產(chǎn)物原料藥和制劑中的潛在降解產(chǎn)物是指經(jīng)過合理推測，在長期存儲條件下可能會形成的物質(zhì)，也包括在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中和ICHQ1B光照穩(wěn)定性試驗(yàn)中形成的超出ICHQ3A/B的鑒別限，但尚未確認(rèn)的物質(zhì)原料藥：存在于內(nèi)包裝和外包裝內(nèi)，擬定的長期儲存條件下觀察到高于ICHQ3A報(bào)告閾的物質(zhì)制劑：存在于內(nèi)包裝和外包裝內(nèi)，擬定的長期儲存條件下觀察到高于ICHQ3B報(bào)告閾的物質(zhì)；生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。相關(guān)降解途徑的知識有助于指導(dǎo)選擇性的評估潛在雜質(zhì)的誘變性，如：降解化學(xué)原料、相關(guān)強(qiáng)降解試驗(yàn)和研發(fā)穩(wěn)定性研究。只要知道結(jié)構(gòu)，存在于原料藥和制劑中的降解產(chǎn)物，亦按照第6部分要求評估其誘變性危害性評估要素6采用數(shù)據(jù)庫和誘變以及細(xì)菌誘變數(shù)據(jù)文獻(xiàn)檢索對實(shí)際和可能雜質(zhì)進(jìn)行分析，根據(jù)分類表將其分類為1類、2類或5類；若無法獲得這樣的分類數(shù)據(jù)，則應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（SAR）評估。著重關(guān)注細(xì)菌誘變性預(yù)期。可能導(dǎo)致被分類為3類、4類或5類。(Q)SAR方法計(jì)算兩個互補(bǔ)方法：1、依據(jù)專家規(guī)則2、基于統(tǒng)計(jì)方式未發(fā)現(xiàn)警示結(jié)構(gòu)，足以得出結(jié)論無誘變可能（Q）SAR方法使用基于預(yù)定義規(guī)則的預(yù)測計(jì)算機(jī)建模描述化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)相關(guān)生物活性之間的關(guān)系，或用于發(fā)現(xiàn)生物活性和分子結(jié)構(gòu)或化合物特性之間的相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)工具。主要應(yīng)用于風(fēng)險(xiǎn)評估、藥物開發(fā)和監(jiān)管決策。-----摘自《(Q)SAR:AToolfortheToxicologist.》危害性評估要素6關(guān)于基因雜質(zhì)警示結(jié)果的具體詳細(xì)信息科參考?xì)W盟發(fā)布的警示結(jié)構(gòu)《Developmentofstructurealertsfortheinvivomicronucleusassayinrodents》?；蜻M(jìn)入TheCarcinogenicPotencyDatabase(CPDB)，里面有1547種致癌物質(zhì)的列表，結(jié)構(gòu)式，CAS號，作用部位，TTC值等一系列信息。應(yīng)當(dāng)注意，含有警示結(jié)構(gòu)并不意味著該雜質(zhì)一定具有遺傳毒性，而確認(rèn)有遺傳毒性的物質(zhì)也不一定會產(chǎn)生致癌作用。雜質(zhì)的理化性質(zhì)和其他結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（如相對分子質(zhì)量、親水性、分子對稱性/空間位阻、反應(yīng)活性以及生物代謝速率等）會對其毒性產(chǎn)生抑制或調(diào)節(jié)作用。分類定義擬定控制措施（詳見7部分）1已知誘變致癌性控制不高于化合物可接受限度2已知具有誘變性，致癌效應(yīng)未知（細(xì)菌誘變呈陽性*，無嚙齒動物致癌數(shù)據(jù)控制不高于可接受限度（適當(dāng)?shù)腡TC）3警示結(jié)構(gòu)，與原料藥結(jié)構(gòu)無關(guān)，無誘變數(shù)據(jù)控制不高于可接受限度（適當(dāng)?shù)腡TC）或檢測細(xì)菌誘變含量：如無誘變性=第5類具有誘變性=第2類4警示結(jié)構(gòu)，與原料藥或有關(guān)物質(zhì)有相同警示（如，工藝中間體），經(jīng)測試為無誘變性與非誘變性雜質(zhì)同等對待5無警示結(jié)構(gòu)，或警示結(jié)果具有充分?jǐn)?shù)據(jù)證明其不具備誘變性和致癌性與非誘變性雜質(zhì)同等對待*或其他相關(guān)陽性誘變數(shù)據(jù)，說明與誘導(dǎo)基因編寫的DNA反應(yīng)活性（例如，體內(nèi)基因誘變研究顯示陽性）控制7物料特性控制（原料、起始物料、中