伊馬替尼治療ph陽性慢性粒細(xì)胞白血病的臨床研究

伊馬替尼治療ph陽性慢性粒細(xì)胞白血病的臨床研究

慢性細(xì)胞疾?。╟ml）的遺傳特征是冠狀動(dòng)脈ct感染（9；22）（q34；p11）。其分子基礎(chǔ)是bcr-abl融合基因。編碼的p210和p190蛋白具有超正常的酪氨酸激酶活性，可干擾多個(gè)細(xì)胞的克隆復(fù)制和死亡信號(hào)，導(dǎo)致病變的發(fā)生。甲磺酸伊馬替尼(Imatinibmesylate,商品名伊馬替尼或格列衛(wèi))是一種高度特異的酪氨酸激酶抑制劑,僅能抑制P210與P190酪氨酸激酶、干細(xì)胞生長因子受體(c-kit)和血小板衍化生長因子受體(PDGFR)。伊馬替尼通過取代BCR-ABL融合蛋白結(jié)構(gòu)中的ATP而阻斷ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化,糾正了P210與P190的持續(xù)磷酸化作用,達(dá)到抑制Ph+白血病細(xì)胞的增殖與抗凋亡作用。其治療CML的確切療效已被臨床試驗(yàn)所證實(shí)。我們應(yīng)用伊馬替尼治療CML引起的骨髓形態(tài)學(xué)的變化,并探討其與血液學(xué)、遺傳學(xué)療效之間的關(guān)系。病例和方法1治療無效期及一般資料自2001年4月～2003年7月,共收治117例Ph陽性的CML患者,包括54例干擾素治療無效的慢性期、41例加速期和22例急變期(急髓變)患者,加速期患者均經(jīng)過羥基脲、干擾素或聯(lián)合化療,急變期患者均為多療程聯(lián)合化療無效者?；颊咭话闱闆r為ECOG≤2級(jí),無嚴(yán)重的心、肝、腎功能損害?；颊吲R床情況見表1。2加速期和急變期伊馬替尼初始劑量:慢性期患者50例為400mg/d,4例為600mg/d;加速期患者8例為400mg/d,33例為600mg/d;急變期患者均為600mg/d,持續(xù)口服。當(dāng)慢性期患者中性粒細(xì)胞<1.0×109/L或血小板<50×109/L時(shí),則停止或減量(300mg/d)治療。當(dāng)加速期和急變期患者中性粒細(xì)胞<0.5×109/L或血小板<20×109/L,而骨髓增生低下,原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞<0.100時(shí),則停止或減量治療;若骨髓增生正?；虻拖?原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞>0.100,仍維持原治療劑量。若患者治療1～3個(gè)月未獲血液學(xué)緩解或緩解后復(fù)發(fā),可增加藥量(最大為800mg/d)。伊馬替尼治療期間,患者不予應(yīng)用其它抗白血病藥物。治療初4周內(nèi)每周復(fù)查血常規(guī),1個(gè)月后每月復(fù)查血常規(guī)。慢性期患者每3個(gè)月復(fù)查骨髓形態(tài)及染色體核型(G顯帶方法);加速期和急變期患者第4周時(shí)作骨髓形態(tài)學(xué)檢查,以后每3個(gè)月復(fù)查骨髓形態(tài)及染色體核型,直至復(fù)發(fā)。3評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)患者中位隨訪時(shí)間為24(18～27)個(gè)月,骨髓形態(tài)學(xué)評(píng)估終點(diǎn)為伊馬替尼治療18個(gè)月。3.1體外骨髓間質(zhì)中chr和bmr的生長慢性期:血液學(xué)完全緩解(CHR)為治療后外周血無原始粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞,中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L,BPC≥100×109/L,無髓外浸潤;加速期和急變期:CHR同上,骨髓緩解(BMR)同CHR,但血常規(guī)未達(dá)正常;回到慢性期(RCP)為外周血或骨髓中原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞<0.100,嗜堿粒細(xì)胞<0.200。各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)均須持續(xù)4周以上。3.2個(gè)分裂相的遺傳檢測(cè)以骨髓中Ph+細(xì)胞所占比例定義(至少檢查20個(gè)分裂相)。遺傳學(xué)有效應(yīng):Ph+細(xì)胞<35%。遺傳學(xué)無效應(yīng):Ph+細(xì)胞占35%～100%。3.3生活跳,生計(jì)低下骨髓增生程度賦值定義:增生極度活躍為1級(jí),增生明顯活躍為2級(jí),增生活躍為3級(jí),增生低下為4級(jí),增生極度低下為5級(jí)。無CML特征為同時(shí)滿足以下各項(xiàng)條件:骨髓增生程度<2級(jí),原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞≤0.050,?！眉t≤4,巨核細(xì)胞≤60/1.5cm×2.5cm。4配對(duì)t檢驗(yàn)應(yīng)用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件。治療前后骨髓形態(tài)學(xué)的變化采用配對(duì)t檢驗(yàn)。骨髓形態(tài)學(xué)變化與治療前患者的情況和治療中出現(xiàn)的白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板減少以及血液學(xué)和遺傳學(xué)效應(yīng)、疾病復(fù)發(fā)率和生存率之間的關(guān)系采用χ2檢驗(yàn)。血液學(xué)療效獲得情況因患者均曾接受過其他抗白血病的治療,所以伊馬替尼治療前部分患者血常規(guī)接近正常,骨髓形態(tài)學(xué)并非全部呈現(xiàn)典型的CML表現(xiàn)(如嗜酸和嗜堿粒細(xì)胞比例并無明顯增多)。在伊馬替尼治療18個(gè)月內(nèi),慢性期組、加速期組和急變期組分別有54例(CHR47例)、41例(CHR21例、BMR12例、RCP8例)和13例(CHR2例、BMR3例、RCP8例)獲得血液學(xué)療效,42例、10例和1例獲得遺傳學(xué)療效,3組各有3例、15例和12例血液學(xué)有效者繼續(xù)治療時(shí)進(jìn)展為加速或急變期。慢性期組中分別有45例、20例和36例患者、加速期組中分別有37例患者、24例和37例患者、急變期組中全部患者出現(xiàn)了不同程度的白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板減少,骨髓形態(tài)學(xué)也發(fā)生了顯著的變化,其中血液學(xué)有效者在伊馬替尼治療前后骨髓形態(tài)學(xué)的動(dòng)態(tài)變化見表2。1骨髓形態(tài)1.1慢性期和加速期組治療前后ph值比較治療后,各組患者骨髓增生程度均顯著降低(慢性期組和加速期組治療3個(gè)月時(shí)、急變期組治療1個(gè)月時(shí)與治療前相比,P值分別為0.000,0.001和0.003)。1.1.1骨髓增生期35級(jí)治療前21例骨髓增生<2級(jí)者和33例骨髓增生≥2級(jí)者在治療3～6個(gè)月內(nèi)分別有7例(33.3%)和10例(30.3%)出現(xiàn)了骨髓增生4～5級(jí),6個(gè)月后骨髓增生逐漸恢復(fù)并穩(wěn)定于正?；蜉p度減低狀態(tài),但2例骨髓持續(xù)受抑(均未獲得CHR)。疾病進(jìn)展者中,治療后骨髓增生持續(xù)3級(jí)和4～5級(jí)直至急變者各為1例,另1例治療前骨髓增生程度為5級(jí)、治療中獲得血液學(xué)療效后為3級(jí)、進(jìn)展為加速期前骨髓干抽(骨髓活檢證實(shí)為骨髓纖維維化)。1.1.2骨髓增生期c治療前9例骨髓增生>3級(jí)者和32例骨髓增生≤3級(jí)者在治療3～6個(gè)月內(nèi)分別有5例(55.6%)和13例(40.6%)出現(xiàn)了骨髓增生4～5級(jí),6個(gè)月后骨髓增生逐漸恢復(fù)并穩(wěn)定于正?；蜉p度減低狀態(tài)(其中21例獲得CHR者中有5例出現(xiàn)了骨髓增生4～5級(jí)),但4例骨髓持續(xù)受抑(均未獲得CHR)。15例疾病進(jìn)展者中,治療后骨髓增生持續(xù)3級(jí)、曾經(jīng)出現(xiàn)骨髓增生4～5級(jí)之后恢復(fù)正常和骨髓增生持續(xù)受抑直至進(jìn)展為加速或急變期者各為5例。1.1.3血液學(xué)無效者與用藥前骨髓增生反應(yīng)的關(guān)系治療前9例骨髓增生>2級(jí)者和13例骨髓增生≤2級(jí)者在治療1個(gè)月內(nèi)分別有5例(55.6%)和4例(30.8%)出現(xiàn)了骨髓增生4～5級(jí)。9例血液學(xué)無效者均為治療前骨髓增生≤2級(jí)者,其中5例骨髓始終不被抑制,另4例在治療后骨髓增生均曾一度受抑,但很快反跳為1～2級(jí)。13例血液學(xué)有效者中有12例在觀察期內(nèi)再次急變,復(fù)發(fā)前6例為治療前后骨髓增生程度均正?；蚪咏?7例為治療前骨髓增生1～3級(jí)、治療后骨髓增生4～5級(jí),其中4例于治療2～3個(gè)月時(shí)骨髓增生逐漸恢復(fù)正?；蜉p度減低,3例持續(xù)受抑。1例已持續(xù)獲得CHR長達(dá)18個(gè)月以上,骨髓增生始終正常。1.2急變期治療前后細(xì)胞培養(yǎng)指標(biāo)治療后,骨髓原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞顯著減少(慢性期和加速期治療3個(gè)月時(shí)、急變期治療1個(gè)月時(shí)與治療前相比,P值均為0.000),幾乎全部慢性期和加速期患者的骨髓原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞均≤0.050,而9例(40.9%)急變期患者骨髓原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞始終>0.100。1.3近1患者骨髓中粒系項(xiàng)目的療效治療后,慢性期和加速期患者粒、紅細(xì)胞比例顯著降低(治療3個(gè)月時(shí)與治療前相比,P值分別為0.002和0.04)。治療前,近半數(shù)患者骨髓中粒系過度增生、紅系增生受抑。治療后,粒系增生減低,紅系增生相對(duì)活躍。治療3個(gè)月時(shí),18.9%的慢性期、14.7%的加速期和獲得血液學(xué)效應(yīng)的25.0%的急變期患者呈現(xiàn)一過性的、相對(duì)的紅系增生活躍(粒∶紅≤1)。治療6個(gè)月后,絕大多數(shù)患者的粒、紅細(xì)胞比例恢復(fù)正常。急變期患者治療后粒、紅細(xì)胞比例也有下降,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。1.4巨核細(xì)胞增殖檢測(cè)治療后,慢性期和加速期患者巨核細(xì)胞數(shù)量顯著減少(治療3個(gè)月時(shí)與治療前相比,P值分別為0.001和0.025),少數(shù)患者呈一過性增高(骨髓形態(tài)學(xué)檢查時(shí),僅1次或間斷2次呈現(xiàn)巨核細(xì)胞>60/1.5cm×2.5cm),持續(xù)增高者分別為2例(3.7%)和2例(4.9%)。急變期患者治療前后巨核細(xì)胞數(shù)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。各期患者當(dāng)出現(xiàn)骨髓增生低下或極度低下時(shí)均呈巨核細(xì)胞減少或缺如。1.5急變期治療前后p值比較治療后,骨髓無CML特征的比例顯著增加(慢性期和加速期治療3個(gè)月時(shí)、急變期治療1個(gè)月時(shí)與治療前相比,P值分別為0.000,0.000和0.021)。70%以上的慢性期、加速期和獲得血液學(xué)效應(yīng)的急變期患者在治療3個(gè)月后持續(xù)呈現(xiàn)正常的骨髓象。2潛在因素與骨髓形態(tài)變化的影響、遺傳效應(yīng)和疾病進(jìn)展之間的關(guān)系2.1骨髓增殖與chr關(guān)系治療前骨髓原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞>0.050(骨髓增生4～5級(jí)發(fā)生率為50.0%,≤0.050者為18.9%,P=0.038)和治療中白細(xì)胞<2.5×109/L或血小板<30×109/L(發(fā)生率為55.0%,白細(xì)胞≥2.5×109/L或血小板≥30×109/L者發(fā)生率為12.5%,P=0.002)是治療中發(fā)生骨髓增生4～5級(jí)的危險(xiǎn)因素。治療前CML病程短于1年(發(fā)生率為66.7%,病程長于1年者為29.7%,P=0.027)是出現(xiàn)巨核細(xì)胞數(shù)量一過性或持續(xù)增高的危險(xiǎn)因素。治療18個(gè)月內(nèi),各項(xiàng)骨髓形態(tài)學(xué)變化(骨髓增生程度、原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞、粒紅細(xì)胞比例和巨核細(xì)胞數(shù)量的變化以及有無CML特征)與是否獲得CHR無關(guān)(P值均>0.05)。治療中出現(xiàn)骨髓增生4～5級(jí)者與骨髓增生<4級(jí)者相比,獲得遺傳學(xué)療效的比例顯著減少(分別為58.8%和86.5%,P=0.035),治療3個(gè)月時(shí)獲得遺傳學(xué)效應(yīng)的比例降低(分別為23.5%和63.9%,P=0.008)。其他骨髓形態(tài)學(xué)變化與遺傳學(xué)療效無關(guān)(P值均>0.05)。尚未發(fā)現(xiàn)骨髓形態(tài)學(xué)變化與疾病進(jìn)展之間的關(guān)系。2.2巨核細(xì)胞數(shù)量的變化治療前Hb<100g/L(發(fā)生率為71.4%,Hb≥100g/L者為33.3%,P=0.042)、治療中WBC<1.0×109/L(發(fā)生率為100%,WBC≥1.0×109/L者為39.4%,P=0.008)和Hb<100g/L(發(fā)生率為60.7%,Hb≥100g/L者為18.2%,P=0.031)是發(fā)生骨髓增生4～5級(jí)的危險(xiǎn)因素。治療前BPC>500×109/L是出現(xiàn)巨核細(xì)胞數(shù)量過度增高的危險(xiǎn)因素(與BPC≤500×109/L相比,發(fā)生率分別為88.9%和16.7%,P=0.000)。治療18個(gè)月內(nèi),出現(xiàn)骨髓增生4～5級(jí)者與骨髓增生<4級(jí)者相比,獲得CHR的比例顯著降低(分別為26.3%和75.0%,P=0.004),而與疾病進(jìn)展率和總生存率無關(guān)(P值均>0.05)。巨核細(xì)胞數(shù)量一過性或持續(xù)增高者與巨核細(xì)胞數(shù)量正?；蚱驼呦啾?獲CHR的比例顯著增多(分別為84.6%和34.6%,P=0.006),18個(gè)月疾病復(fù)發(fā)率和總生存率顯著降低(7.7%和44.0%,P=0.023;7.7%和40.0%,P=0.039)。治療1個(gè)月時(shí),無CML特征者與仍然存在CML特征者相比,18個(gè)月疾病復(fù)發(fā)率顯著降低(25.0%和75.0%,P=0.028),總生存率顯著升高(分別為75.0%和11.8%,P=0.004),獲CHR比例無顯著性差異(P>0.05)。骨髓原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞和粒、紅細(xì)胞比例的變化與是否獲得CHR、疾病進(jìn)展率和總生存率無關(guān)(P值均>0.05)。各項(xiàng)骨髓形態(tài)學(xué)變化均與遺傳學(xué)療效無關(guān)(P值均>0.05)。2.3不同大小細(xì)胞的血液學(xué)效應(yīng)檢測(cè)治療18個(gè)月內(nèi),治療前骨髓中原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞>0.700者出現(xiàn)骨髓增生4～5級(jí)的比例(16.7%)顯著低于骨髓中原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞≤0.700者(77.8%)(P=0.049)。未發(fā)現(xiàn)治療中出現(xiàn)骨髓增生受抑與既往化療史、CML總病程或急變期病程、治療前肝脾腫大或骨痛以及治療中血細(xì)胞減少之間的關(guān)系。治療中出現(xiàn)骨髓增生4～5級(jí)者總生存期短于半年的比例(77.8%)顯著高于骨髓增生<4級(jí)者(16.7%)(P=0.008),與是否獲得血液學(xué)療效和疾病進(jìn)展率無關(guān)(P值均>0.05)。治療1個(gè)月時(shí),骨髓中原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞<0.300和無CML特征者獲得血液學(xué)效應(yīng)的比例顯著高于原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞≥0.300和仍然存在CML特征者(分別為86.7%,0%,P=0.000和100.0%,40.0%,P=0.017),總生存期長于半年者也顯著增多(分別為64.3%,0%,P=0.007和83.3%,26.7%,P=0.046)。粒、紅細(xì)胞比例和巨核細(xì)胞數(shù)量的變化與血液學(xué)療效、疾病復(fù)發(fā)率和總生存率無關(guān)(P值均>0.05)。因僅有1例患者獲得遺傳學(xué)效應(yīng),故未作骨髓形態(tài)學(xué)變化與遺傳學(xué)效應(yīng)的分析。伊馬替尼治療前慢性期患者骨髓形態(tài)變化的特點(diǎn)及意義我們研究了曾經(jīng)過其他藥物治療的CML慢性期、加速期和急變期患者接受伊馬替尼治療前后骨髓形態(tài)學(xué)的變化發(fā)現(xiàn),治療前大部分患者具有典型的CML特征,治療后各期患者骨髓增生程度和原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞顯著下降,幾乎全部慢性期和加速期患者骨髓原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞≤0.050,59.1%的急變期患者骨髓原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞≤0.100,粒系增生受抑,紅系增生相對(duì)活躍,慢性期和加速期患者粒、紅細(xì)胞比例和巨核細(xì)胞數(shù)量顯著降低,>70%獲得血液學(xué)療效者骨髓無CML特征。上述骨髓改變發(fā)生較早,慢性期和加速期患者在治療3個(gè)月、急變期患者在治療1個(gè)月即顯示療效。伊馬替尼治療獲得血液學(xué)療效者在持續(xù)服藥下,骨髓增生程度、粒紅細(xì)胞比例和巨核細(xì)胞數(shù)量持續(xù)穩(wěn)定于正常或接近正常的水平,這些是以往藥物治療難以達(dá)到的。我們發(fā)現(xiàn)治療前慢性期患者骨髓中原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞≥0.050、加速期患者貧血常預(yù)示治療中很可能發(fā)生骨髓增生受抑。出現(xiàn)骨髓增生低下或極