內(nèi)側(cè)顳葉癲癇伴雙側(cè)海馬硬化的腦缺省模式網(wǎng)絡(luò)的改變

內(nèi)側(cè)顳葉癲癇伴雙側(cè)海馬硬化的腦缺省模式網(wǎng)絡(luò)的改變

0長(zhǎng)期癲癇發(fā)作或腦功能損害內(nèi)插癲癇（mtle）是最常見(jiàn)的難治性癲癇，其特定的內(nèi)插癲癇癥狀非常穩(wěn)定。通常以精神癥狀或自主神經(jīng)攻擊和復(fù)雜部分性攻擊為主。長(zhǎng)期癲癇發(fā)作會(huì)導(dǎo)致患者的個(gè)性改變和認(rèn)知能力下降，這與癲癇活動(dòng)對(duì)整個(gè)腦功能的損害有關(guān)。以前的腦電聯(lián)合功能磁共振成像(electroencephalographyfunctionalmagneticresonanceimaging,EEG-fMRI)研究認(rèn)為,這可能與癲癇活動(dòng)引起腦缺省模式網(wǎng)絡(luò)(defaultmodenetwork,DMN)功能的中斷有關(guān)。在本研究中,我們采用靜息狀態(tài)功能連接MRI技術(shù),對(duì)mTLE患者伴雙側(cè)海馬硬化的腦DMN進(jìn)行觀察,從功能網(wǎng)絡(luò)連接的角度探討該類(lèi)患者大腦功能的改變情況。1數(shù)據(jù)和方法1.1運(yùn)動(dòng)對(duì)象及分組28例雙側(cè)海馬硬化的mTLE患者均來(lái)自我院2005年至2007年門(mén)診及住院的癲癇患者,其中7例因檢查過(guò)程中頭動(dòng)>1mm而被舍棄,參與數(shù)據(jù)分析的21例mTLE患者為mTLE組,年齡7～46歲,平均年齡26歲,男13例,女13例;病程1～31年,平均病程10年,其中18例有幼兒高熱驚厥史。根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟2001年診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行癲癇發(fā)作類(lèi)型及綜合征分型,癲癇發(fā)作為部分性(包括單純性和復(fù)雜性部分發(fā)作)發(fā)作者14例,全身性發(fā)作者僅2例,部分繼發(fā)全身發(fā)作或部分間或全身發(fā)作者5例。發(fā)作前后均有1種或數(shù)種典型的mTLE綜合征,如惡心、上腹不適等自主神經(jīng)性表現(xiàn),恐懼、似曾相識(shí)等精神癥狀,刻板動(dòng)作、自動(dòng)癥以及幻覺(jué)、言語(yǔ)紊亂等。海馬硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用吳建偉等國(guó)人海馬標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量方法,左側(cè)海馬體積標(biāo)準(zhǔn)的下限<2.48cm3,右側(cè)<2.62cm3以及T2FLAIR像呈高信號(hào)表現(xiàn)者。為了歸一化及組分析,本組對(duì)象均為海馬硬化,而其他腦結(jié)構(gòu)無(wú)明顯異常。對(duì)照組為22例正常志愿者,為本院實(shí)習(xí)或進(jìn)修生,年齡22-42歲,平均年齡25歲,男16例,女9例,均無(wú)神經(jīng)及精神疾患。各組受試者均以書(shū)面或口頭形式被告知本研究?jī)?nèi)容,該研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。1.2學(xué)習(xí)方法1.2.1結(jié)構(gòu)像特征數(shù)據(jù)在GE-Singa1.5特斯拉超導(dǎo)磁共振儀下采集。受試者在安靜狀態(tài)下閉目平臥,盡量不做意向性思維。結(jié)構(gòu)像采用T1FLAIR序列,TR(重復(fù)時(shí)間)/TE(回波時(shí)間):2200/25ms,層厚/間距:4.0mm/0.5mm,平行于前后聯(lián)合軸位掃描,共23層(包括全腦)。功能像采用GRE-EPI序列,TR/TE:2000/40ms,翻轉(zhuǎn)角80°,定位同結(jié)構(gòu)像,共采集250個(gè)時(shí)間點(diǎn),500s。1.2.2計(jì)算回歸因子。③單樣本腦DMN連接的計(jì)算:采用SPM軟件,將ROI信號(hào)的時(shí)間序列作為任務(wù)回歸因子,進(jìn)行基于廣義線性模型的回歸計(jì)算,同時(shí)把掃描過(guò)程中6個(gè)頭動(dòng)參數(shù)及全局效應(yīng)分別設(shè)置回歸因子,以去除其對(duì)結(jié)果的影響。最后采用t檢驗(yàn),觀察與ROI內(nèi)平均信號(hào)時(shí)間序列呈正相關(guān)或負(fù)相關(guān)的區(qū)域,得到個(gè)體腦DMN的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖。1.2.3腦dmn連接采用SPM2軟件進(jìn)行二階組分析。①單樣本t檢驗(yàn):分別觀察各組樣本2個(gè)ROI的各自功能連接圖,采用聯(lián)合分析方法算出mTLE患者及正常人的腦DMN連接圖。②兩樣本t檢驗(yàn):分別計(jì)算出每個(gè)ROI兩組樣本功能連接差異的情況,再行聯(lián)合分析觀察mTLE患者與正常人比較腦DMN的改變。結(jié)果疊加在MNI152標(biāo)準(zhǔn)T1像上進(jìn)行顯示。2結(jié)果2.1oi活動(dòng)各分區(qū)各組受試者均可得到典型的腦DMN的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖,以P<0.05(錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率校正)閾值水平進(jìn)行顯示。以暖色(紅色)表示與ROI活動(dòng)正相關(guān)的腦區(qū),即腦DMN區(qū),呈對(duì)稱(chēng)分布于PCC/楔前葉、腹側(cè)扣帶回前部/內(nèi)側(cè)前額葉、雙側(cè)角回、下顳葉、海馬旁回等典型的DMN腦區(qū)。負(fù)激活冷色(藍(lán)色)表示與ROI活動(dòng)呈負(fù)相關(guān)的腦區(qū),即外在系統(tǒng)腦區(qū),主要對(duì)稱(chēng)分布于外側(cè)額葉、頂下小葉和后頂葉、中顳葉、枕葉梭狀回以及島葉前部(表1,圖1,見(jiàn)后插頁(yè))。由此可見(jiàn),mTLE患者與正常人相比,較多腦區(qū)連接度下降。2.2mtle患者網(wǎng)絡(luò)連接能力各樣本組分析比較結(jié)果以P<0.01(未校正)閾值水平顯示(圖2,見(jiàn)后插頁(yè)),反映了mTLE組與對(duì)照組功能連接改變的情況,統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖也以冷暖色表示,并分別具有不同的意義。暖色區(qū)包含2種成分:①內(nèi)在腦DMN中mTLE患者比正常人連接度增強(qiáng),如部分PCC。②外在網(wǎng)絡(luò)中mTLE患者比正常人負(fù)向連接度減弱,如雙外側(cè)額下回區(qū)。同理,各樣本組分析的冷色區(qū)也有2種成分:①內(nèi)在腦DMN中,mTLE患者比正常人連接度下降的區(qū)域,包括大部分腦DMN,如腹側(cè)扣帶回前部、內(nèi)側(cè)前額葉、楔前葉及部分PCC、右側(cè)海馬等腦區(qū)。②外在網(wǎng)絡(luò)中mTLE患者比正常人負(fù)向連接度增強(qiáng)的區(qū)域,如額上回等。總之,與正常組比較,mTLE組連接度增強(qiáng)區(qū)域分布在以扣帶回前部為中心的腹側(cè)大腦,而連接度減弱的區(qū)域分布在以部分扣帶回后部為中心的背側(cè)大腦區(qū)域。見(jiàn)表1。3討論3.1功能網(wǎng)絡(luò)的觀點(diǎn)大腦以一定的同步相關(guān)性構(gòu)成多個(gè)低頻振蕩網(wǎng)絡(luò),在諸多低頻振蕩網(wǎng)絡(luò)中,以PCC和相鄰的楔前葉、腹側(cè)前扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉、角回以及顳葉等部位,以較強(qiáng)的相關(guān)性構(gòu)成一個(gè)腦DMN;該網(wǎng)絡(luò)是眾多大腦功能網(wǎng)絡(luò)的樞紐,與大部分正常腦功能如視、聽(tīng)、軀體感覺(jué)、注意、認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)等呈負(fù)相關(guān),因此,腦DMN及與之呈負(fù)相關(guān)的眾多網(wǎng)絡(luò)又稱(chēng)為大腦的內(nèi)在系統(tǒng)和外在系統(tǒng)。同時(shí),DMN還表現(xiàn)為靜息時(shí)振蕩活動(dòng)較強(qiáng),而一旦執(zhí)行注意認(rèn)知加工等外在任務(wù)時(shí),則活動(dòng)明顯減弱。這種現(xiàn)象已被大量的神經(jīng)成像如PET、fMRI和腦電實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。現(xiàn)在認(rèn)為,該網(wǎng)絡(luò)是大腦用來(lái)維持對(duì)內(nèi)外環(huán)境警覺(jué)監(jiān)測(cè)、自我認(rèn)知評(píng)價(jià)等。許多腦異常狀態(tài),如阿爾茨海默病、兒童注意缺陷多動(dòng)障礙、精神分裂癥患者的腦DMN發(fā)生改變。而在mTLE患者中,單純部分性癲癇發(fā)作常表現(xiàn)為精神癥狀,如記憶認(rèn)知障礙、幻覺(jué)等,復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作還伴有意識(shí)喪失,而長(zhǎng)期的癲癇發(fā)作則引起患者認(rèn)知功能的下降。這提示mTLE患者腦DMN及整體腦功能均可能發(fā)生改變。以往的研究也已發(fā)現(xiàn),在部分癲癇類(lèi)型尤其是原發(fā)全身性癲癇中,發(fā)作間期癇樣放電(interictalepileptiformdischarges,IED)引起的負(fù)激活信號(hào)常分布于PCC等DMN腦區(qū),IED可引起腦DMN的中斷掛起,可能反映了癲癇長(zhǎng)期發(fā)作引起腦高級(jí)認(rèn)知功能受損的神經(jīng)機(jī)制。但這種基于廣義線性模型的負(fù)激活僅反映了腦DMN的代謝特性,而我們所采用的功能連接方法,從功能網(wǎng)絡(luò)的角度反映癲癇的腦功能改變。在內(nèi)在腦DMN中,PCC/楔前葉及腹側(cè)扣帶回前部/內(nèi)側(cè)前額葉是腦DMN重要節(jié)點(diǎn)部位,我們采用2個(gè)種子區(qū)做功能連接,可避免因種子區(qū)選擇的偏倚,更客觀地反映了腦DMN全貌。3.2mtle患者的神經(jīng)機(jī)制:腦dmn與對(duì)照組比較,mTLE組患者功能連接降低,反映了癲癇對(duì)神經(jīng)元功能同步性的影響。腦DMN大部分區(qū)域連接度降低,包括腹側(cè)扣帶回前部、內(nèi)側(cè)前額葉及楔前葉等部位。該結(jié)果與其他各種fMRI方法包括EEG-fMRI、低頻振幅等的結(jié)果一致。雖然這些方法各代表的意義不同,但均反映了癲癇尤其是mTLE腦DMN的抑制性改變。如前所述,雖然腦DMN是目前神經(jīng)影像研究的重點(diǎn)之一,但其機(jī)制還存在很多未知。根據(jù)目前研究結(jié)果認(rèn)為,腦DMN至少具有3方面特性:①與任務(wù)相關(guān)的負(fù)激活(deactivation);②與外在腦區(qū)活動(dòng)振幅呈此消彼長(zhǎng)的負(fù)相關(guān);③與外在腦區(qū)呈負(fù)相關(guān)的低頻活動(dòng)。該研究從第3條特性反映了癲癇腦DMN連接度的功能降低。在mTLE患者的DMN腦區(qū),以前額葉/PCC等部位連接度降低更明顯。腹側(cè)扣帶回前部負(fù)責(zé)綜合腦的高級(jí)認(rèn)知和情感功能,而腹側(cè)扣帶回前部腦區(qū)則投射至邊緣葉以及伏隔核、下丘腦等部位,認(rèn)為與腹側(cè)大腦的情感、植物性軀體感覺(jué)、自主神經(jīng)活動(dòng)等潛意識(shí)的基礎(chǔ)功能有關(guān)。這更直接地反映了mTLE患者出現(xiàn)典型的精神人格異常的神經(jīng)機(jī)制。此外,可見(jiàn)mTLE患者海馬及腦干與腦DMN的功能連接度明顯降低,海馬在人正常高級(jí)認(rèn)知如記憶功能處理中起著重要作用,同時(shí)也是作為mTLE中最主要的病理?yè)p傷區(qū),腦DMN連接度的下降反映了其正常生理功能的喪失。額上回是屬于外在系統(tǒng)的腦區(qū),表現(xiàn)為與腦DMN的負(fù)相關(guān)連接。但本研究顯示,mTLE患者額上回與腦DMN呈現(xiàn)一致的冷色(雖然根據(jù)功能連接的原理,兩者意義不一樣)。額上回的冷色反映與DMN腦區(qū)的負(fù)向連接增加。但在我們前期的振幅方法fMRI研究中,也發(fā)現(xiàn)額上回與DMN腦區(qū)呈一致性振幅降低。這種在mTLE患者中額上回與腦DMN一致變化的具體意義目前尚難理解。不過(guò),與此相似的情況也出現(xiàn)在mTLE患者的正電子發(fā)射斷層成像/單光子發(fā)射斷層成像研究中,mTLE患者的前額葉(包括內(nèi)側(cè)前額葉和額上回)不但表現(xiàn)為癲癇發(fā)作間期PET的低代謝和SPECT的低灌注,還表現(xiàn)為發(fā)作期SPECT的低灌注。有人采用“外周抑制”的理論來(lái)解釋這種雙向低灌注,認(rèn)為額葉等區(qū)域接受來(lái)自內(nèi)側(cè)顳葉抑制性神經(jīng)的傳導(dǎo)。癲癇活動(dòng)使這種神經(jīng)元興奮,而造成下級(jí)神經(jīng)元廣泛的抑制,這也是mTLE患者認(rèn)知等高級(jí)腦功能下降的原因之一。我們認(rèn)為,這也可能是造成前額葉DMN連接度降低的機(jī)制之一。與腦DMN連接度增強(qiáng)的區(qū)域包括扣帶回后部和雙外側(cè)額下回?？蹘Щ睾蟛砍Ｅc楔前葉同時(shí)被認(rèn)為是腦DMN的重要聯(lián)絡(luò)節(jié)點(diǎn)。但本研究發(fā)現(xiàn),mTLE患者僅楔前葉出現(xiàn)明顯連接度降低,而扣帶回后部連接度則增加。mTLE患者的改變模式也同樣出現(xiàn)在我們低頻振幅的研究中,扣帶回作為邊緣系統(tǒng)的一個(gè)重要結(jié)構(gòu),可能參與了癲癇活動(dòng)的傳播。而額下回多出現(xiàn)于語(yǔ)言認(rèn)知加工的fMRI研究中,與語(yǔ)義的加工有很大關(guān)系。本結(jié)果可能提示了mTLE患者有諸多高級(jí)腦功能區(qū)的受損。當(dāng)前較多文獻(xiàn)采用EEG-fMRI的方法對(duì)癲癇腦DMN進(jìn)行研究,認(rèn)為全身發(fā)作性癲癇患者的IED更易導(dǎo)致DMN腦區(qū)的負(fù)激活,部分發(fā)作性癲癇患者中更多的以mTLE類(lèi)型出現(xiàn)該現(xiàn)象。本研究