他克莫司與糖皮質(zhì)激素治療口腔平原苔癬療效的mea分析

他克莫司與糖皮質(zhì)激素治療口腔平原苔癬療效的mea分析

口腔扁平（olp）是一種慢性的淺表性皮膚粘膜炎。這是口腔粘膜疾病之一，患病率約為0.5%2%，男性和女性的發(fā)病率約為1.2%。OLP常發(fā)生于口腔頰黏膜、牙齦和舌等部位,也可伴發(fā)于全身其他部位,病損形態(tài)多樣,其中以萎縮型和糜爛型最難治愈。由于伴隨著疼痛和燒灼感,且病程遷延,反復(fù)發(fā)作,OLP患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。此外,OLP還有癌變的可能。1數(shù)據(jù)和方法1.1包括和排除標(biāo)準(zhǔn)1.1.1研究設(shè)計以中英文發(fā)表的所有比較他克莫司與糖皮質(zhì)激素治療OLP的隨機(jī)對照試驗(RCT),無論是否使用盲法。1.1.2研究主題被確診為OLP的患者,不受性別、種族限制,年齡不小于18歲;1個月內(nèi)未使用抗生素,3個月內(nèi)未使用免疫抑制劑。1.1.3干預(yù)措施試驗組外用他克莫司,對照組外用糖皮質(zhì)激素,其他治療措施完全一致,治療時間不少于4周,總樣本不少于20例。1.1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)病損面積[測量病損的最大長度后計算其面積,或根據(jù)病損占粘膜總面積的比例進(jìn)行體征記分(0~4分)],疼痛[根據(jù)患者自我感覺的疼痛度大小使用直觀類比標(biāo)尺法或癥狀記分法記分(0~4分)],總有效率,患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率,停藥后復(fù)發(fā)率。1.2檢索cql-pch-medle、fk506按Cochrane協(xié)作網(wǎng)口腔健康組的要求制定檢索策略。以英文關(guān)鍵詞“orallichenplanus/OLP/tacrolimus/FK506”計算機(jī)檢索CochraneLibrary、MEDLINE、EMbase中從建庫至2010年11月收錄的相關(guān)英文文獻(xiàn);以中文檢索詞“他克莫司/口腔扁平苔癬”檢索CBM、CNKI中從建庫至2010年11月收錄的相關(guān)中文文獻(xiàn)。1.3第三,提出和處理方案文獻(xiàn)篩選流程見圖1。閱讀全文后,由兩名評價員獨立提取資料并交叉核對,如遇分歧則通過討論或由第三位研究者協(xié)助解決。提取的資料包括:試驗地點,試驗對象的人口學(xué)特征,使用的藥物、劑量、療程,療效判斷指標(biāo),不良反應(yīng)發(fā)生率,復(fù)發(fā)率等。1.4隨機(jī)方法與退出/失訪按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0.1對納入試驗的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價:(1)隨機(jī)方法是否正確;(2)是否進(jìn)行分配隱藏;(3)是否采用盲法;(4)對退出/失訪報道情況,若有退出/失訪,是否采用意向治療(ITT)分析;(5)基線可比性。評價結(jié)果分為A、B、C三級。1.5數(shù)據(jù)處理方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0.25軟件進(jìn)行Meta分析。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD),計數(shù)資料采用比值比(OR),兩者均以95%CI表示。使用χ2檢驗分析各試驗的異質(zhì)性,檢驗水平α=0.10;同時采用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析。若異質(zhì)性檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.1,I2<50%),Meta分析采用固定效應(yīng)模型;若異質(zhì)性檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.1,I2>50%),則根據(jù)用藥劑量、療程等分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因,剔除產(chǎn)生異質(zhì)性的試驗,再采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,若找不出產(chǎn)生異質(zhì)性原因,則使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。若試驗提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析,則只對其進(jìn)行描述性的定性分析。2結(jié)果2.1文獻(xiàn)研究的結(jié)果初檢出43篇相關(guān)文獻(xiàn),經(jīng)篩選最終納入4個RCT符合要求的RCT文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。2.2病例選擇及試驗方法共納入符合條件的OLP患者164人,其中男性62人,女性102人。4個試驗的試驗組均使用他克莫司,3個試驗的對照組使用丙酸氯倍他索,1個試驗的對照組使用曲安縮松。用法均為局部涂抹于患處。各試驗的具體特征見表1。2.3個試驗結(jié)果4個試驗均采用了隨機(jī)方法,試驗組與對照組的基線相似;2個試驗有失訪,均對失訪原因進(jìn)行了具體描述,其中1個試驗進(jìn)行了ITT分析;2個試驗實施分配隱藏并使用了雙盲(患者和治療醫(yī)生)。各試驗詳細(xì)方法學(xué)質(zhì)量見表2。2.4療效與安全分析2.4.1兩組患者治療前后的體征評分用Radfar測量OLP病損的最大長度后計算其面積發(fā)現(xiàn),經(jīng)他克莫司和丙酸氯倍他索治療后,患者的病損面積較治療前分別平均減少82.6%、81.6%,兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Corrocher根據(jù)病損占粘膜總面積的比例對OLP進(jìn)行體征記分(0~4分)發(fā)現(xiàn),經(jīng)他克莫司治療的患者體征得分降低(即病損變小),且降低幅度大于丙酸氯倍他索組。這兩個試驗使用的病損面積改變評價指標(biāo)不一致,故不能進(jìn)行合并分析。2.4.2兩組患者治療前后疼痛程度的比較Radfar使用直觀類比標(biāo)尺法(VAS)評估發(fā)現(xiàn),經(jīng)治療后他克莫司組和丙酸氯倍他索組患者的疼痛分別平均減輕52.3%和38.0%,兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Corrocher根據(jù)患者自我感覺的疼痛程度大小進(jìn)行癥狀記分(0~4分),結(jié)果顯示經(jīng)他克莫司治療后患者的疼痛較治療前減輕,且減輕幅度大于丙酸氯倍他索組。這兩個試驗使用的疼痛評價指標(biāo)不一致,故不能進(jìn)行合并分析。2.4.3亞質(zhì)性檢驗與異質(zhì)性檢驗2個研究綜合分析兩組患者經(jīng)治療后病損面積和疼痛改善情況,將這兩種藥物的臨床療效記為無效、有效、顯效,提取這2個RCT中關(guān)于有效、顯效的數(shù)據(jù)合并成總有效率,異質(zhì)性檢驗P=0.14,I2=55%,異質(zhì)性較大。分析后未找到產(chǎn)生異質(zhì)性的原因,故使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示他克莫司治療OLP的總有效率并不高于糖皮質(zhì)激素[OR=4.38,95%CI(0.67,28.73)](圖2)。2.4.4異質(zhì)性較大時3個試驗統(tǒng)計了治療期間患者的不良反應(yīng)發(fā)生率,異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.03,I2=71%,異質(zhì)性較大。分析后未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生異質(zhì)性的原因,使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示他克莫司組和糖皮質(zhì)激素組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異[OR=3.49,95%CI(0.49,24.84)](圖3)。2.4.5未納入本系統(tǒng)評價的其他非rct研究結(jié)果2個研究統(tǒng)計了停藥后OLP復(fù)發(fā)率,異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.90,I2=0%,使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示他克莫司和丙酸氯倍他索治療OLP停藥后的復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.82,95%CI(0.27,2.46)](圖4)。3討論本系統(tǒng)評價共納入4個RCT,包括164例OLP患者。各RCT的試驗組均局部外用他克莫司,對照組外用糖皮質(zhì)激素,各試驗組與相應(yīng)對照組的基線相似。方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果顯示2個RCT的質(zhì)量為A。本研究納入的4個RCT對某些結(jié)局指標(biāo)的評估方法并不完全一致,如對病損面積改變的評估,Radfar通過測量病損的最大長度計算其面積,而Corrocher根據(jù)病損占粘膜總面積的比例進(jìn)行癥狀記分(0~4),因此,雖然某幾個試驗的質(zhì)量均較高,但因使用的評估方法不一致而不能相互合并分析。在改善OLP患者的病損面積和疼痛方面,Radfar報告他克莫司和丙酸氯倍他索同樣有效,而Corrocher報告他克莫司優(yōu)于丙酸氯倍他索。未納入本系統(tǒng)評價的其他非RCT研究[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20]報告他克莫司在改善OPL患者病損面積和疼痛方面療效較好。他克莫司改善OLP患者病損面積和疼痛的效果是否優(yōu)于糖皮質(zhì)激素尚需進(jìn)一步被證實。在總有效率上,通過對2個試驗進(jìn)行合并分析,我們發(fā)現(xiàn)他克莫司治療OLP的總有效率并不高于糖皮質(zhì)激素。由于納入系統(tǒng)評價的文獻(xiàn)數(shù)目和樣本量較少,尚需開展更多RCT進(jìn)一步證實這一結(jié)論。外用他克莫司可能引起局部刺激性不良反應(yīng),如刺痛、燒灼感等,但持續(xù)時間均不長,且無其他嚴(yán)重全身不良反應(yīng)。我們合并了3個試驗的不良反應(yīng)發(fā)生率,結(jié)果顯示他克莫司治療OLP的不良反應(yīng)發(fā)生率與糖皮質(zhì)激素相當(dāng)。試驗時間較短的研究不能確定可能因長期使用他克莫司引起的副作用。因此,今后需要更多持續(xù)時間更長的RCT,以證實局部使用他克莫司治療OLP的安全性。2005年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)提醒醫(yī)生和患者,使用他克莫司可能有致癌風(fēng)險。然而近年來有研究表明,并無充分證據(jù)顯示應(yīng)用他克莫司后淋巴瘤和非黑色素皮膚癌發(fā)生的可能性增加。局部外用他克莫司時藥物吸收局限在治療部位,患者肝腎功能等均正常,血清中檢測不到最低血藥濃度的他克莫司。但是,停藥后OLP復(fù)發(fā)是他克莫司目前存在的問題之一。綜上所述,局部外用他克莫司在改善OLP患者體征(病損面積)和癥狀(疼痛)方面效果顯著,與未納入本系統(tǒng)評價的其他非RCT研究報告的結(jié)論有一致性。他克莫司治療OLP的總有效率并不優(yōu)于糖皮質(zhì)激素;其在治療期間引起的不良反應(yīng)發(fā)生率及停藥后復(fù)發(fā)率均與糖皮質(zhì)激素相當(dāng)。今后需要更多高質(zhì)量、多中心、療效評價指標(biāo)及其評估方法均統(tǒng)一的RCT,以利于進(jìn)一步評價他克莫司治療OLP的療效和安全性,為臨床用藥提供參考和指導(dǎo)。目前,臨床上治療OLP的方法甚多,但療效均不太理想。糖皮質(zhì)激素是目前治療OLP的一線用藥,但其副作用較多,且對部分難治性O(shè)LP無效。近年來,國內(nèi)外多個研究報道局部外用他克莫司治療OLP取得較好療效,特別是對難治性O(shè)LP效果顯著。他克莫司(tacrolimus,FK506)是一種