白血病小鼠模型的應(yīng)用現(xiàn)狀

白血病小鼠模型的應(yīng)用現(xiàn)狀

大鼠是血液疾病的理想動(dòng)物模型。應(yīng)用小鼠白血病模型可避免在人體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)在揭示人類(lèi)白血病的病因、發(fā)病機(jī)制及治療等方面發(fā)揮著重要的作用。筆者將白血病小鼠模型的應(yīng)用現(xiàn)狀總結(jié)報(bào)道如下。1啟動(dòng)轉(zhuǎn)折點(diǎn)模型的大鼠和生物學(xué)特征近交系和突變系小鼠是目前最為常用的建立白血病模型鼠。1.1抗過(guò)敏活性抑制劑(1)BALB/c小鼠特點(diǎn)是肝、脾等富于網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的器官和體重相比,所占比值較大。免疫學(xué)與單克隆抗體研究常用此小鼠,在白血病研究中較常使用。Yamaki等用BALB/c小鼠建立嗜堿細(xì)胞性白血病模型,發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶抑制劑sunitinib可緩解抗原引起的過(guò)敏反應(yīng)。(2)C57BL小鼠對(duì)化學(xué)致癌物誘導(dǎo)作用敏感性低,而對(duì)Graffi白血病因子較為敏感,但經(jīng)放射線(xiàn)照射全身后,淋巴瘤的發(fā)生率可達(dá)90%~100%。He等用C57BL小鼠成功建立紅白血病模型,用于評(píng)估抗腫瘤疫苗的抗腫瘤免疫應(yīng)答作用。1.2細(xì)胞正常培養(yǎng)(1)Nude小鼠又稱(chēng)裸小鼠,由于該小鼠存在T淋巴細(xì)胞功能缺陷,常用于白血病細(xì)胞移植。但荷瘤白血病模型在裸鼠體內(nèi)很難構(gòu)建,即便成功構(gòu)建,白血病細(xì)胞也很少會(huì)累及骨髓與表現(xiàn)彌漫性生長(zhǎng)特點(diǎn),通常以腹水瘤或的皮下實(shí)體瘤形式生長(zhǎng),所以難以反映白血病的正常演變過(guò)程。(2)重癥聯(lián)合免疫缺陷(SCID)小鼠是1983年Bosma等發(fā)現(xiàn),是人類(lèi)白血病細(xì)胞異種移植的理想模型。但SCID小鼠體內(nèi)存在正常的NK細(xì)胞、補(bǔ)體及髓系細(xì)胞的正常免疫,少數(shù)周齡偏大的SCID小鼠會(huì)發(fā)生免疫逃逸,產(chǎn)生B和T淋巴細(xì)胞,使腫瘤細(xì)胞移植成功率降低。(3)非肥胖糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠是將SCID小鼠和非肥胖性糖尿病小鼠NOD/Lt回交而得。該鼠不但缺乏T、B淋巴細(xì)胞功能,還具有低NK細(xì)胞活性、無(wú)循環(huán)補(bǔ)體,APC細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能損害的特性,可以允許人造血干細(xì)胞在其體內(nèi)高水平植入。該鼠除價(jià)格比價(jià)昂貴,尚存在一些缺陷,因此因而仍在一定程度上阻礙了人HSC的植活和發(fā)育。2大鼠血液模型的應(yīng)用2.1干預(yù)蒼鷺細(xì)胞系的建立及其殖民化、分化和調(diào)節(jié)機(jī)制的研究Mezencev等通過(guò)皮下接種Jurkat細(xì)胞到裸鼠體內(nèi),建立急性T淋巴細(xì)胞白血病模型,來(lái)研究腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性。2.2輸注apck113抑制劑Jeon等建立白血病模型,用JL1單克隆抗體輸注入小鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)能延長(zhǎng)小鼠存活期。提示JL1單克隆抗體是一種前景良好的抗急性白血病藥物。Loisel等經(jīng)腹腔或靜脈注射轉(zhuǎn)染CD5的JOK1-5.3細(xì)胞入SCID小鼠建立模型,使用抗CD5單克隆抗體聯(lián)合HLA-DR抗體或抗CD71單克隆抗體治療,發(fā)現(xiàn)較三種單克隆抗體單獨(dú)使用時(shí),聯(lián)合治療明顯延長(zhǎng)小鼠生存期。尤其是HLA-DR抗體和抗CD5單克隆抗體聯(lián)合治療時(shí),可完全抑制白血病小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。LBH589是一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑,可通過(guò)提高染色質(zhì)特定區(qū)域組蛋白乙?；?從而調(diào)控細(xì)胞凋亡及分化相關(guān)蛋白的表達(dá)和穩(wěn)定性,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及分化,成為一類(lèi)新的抗腫瘤藥物。Vilas-Zornoza等將T、B-ALL系腫瘤細(xì)胞成功移植至小鼠體內(nèi),用LBH589、長(zhǎng)春新堿、地塞米松治療,發(fā)現(xiàn)LBH589較長(zhǎng)春新堿及地塞米松而言,小鼠的生存期延長(zhǎng)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)LBH589聯(lián)合長(zhǎng)春新堿和地塞米松治療效果更明顯,從而為ALL白血病臨床治療提供參考價(jià)值。Hasegawa等通過(guò)皮下接種建立ATL-SCID模型,發(fā)現(xiàn)LBH589有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和減小腫瘤大小作用,同時(shí)發(fā)現(xiàn)LBH589新的凋亡途徑是通過(guò)RAIDD激活引起。Zhou等通過(guò)建立AML動(dòng)物模型研究ABT-869治療FLT3突變型AML白血病,發(fā)現(xiàn)ABT-869能降低pVEGFR1,Ki-67抗原陽(yáng)性細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)以及VEGF,并促進(jìn)細(xì)胞的凋亡,延長(zhǎng)小鼠生存期。Kit是一種跨膜受體酪氨酸激酶,與AML發(fā)病相關(guān)。ApcK110是一種新的Kit抑制劑,針對(duì)AML細(xì)胞系及AML標(biāo)本具有誘導(dǎo)凋亡及抗腫瘤細(xì)胞增殖活性。Roskoski等通過(guò)靜脈輸注OCI/AML3細(xì)胞入SCID小鼠體內(nèi),建立AML-白血病模型,將ApcK110輸注入小鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)它能明顯延長(zhǎng)小鼠生存期。Faderl等也在動(dòng)物模型體內(nèi)發(fā)現(xiàn)ApcK110具有抗白血病作用。2.3cd27靶向治療的機(jī)制及其對(duì)小鼠細(xì)胞生存率的影響白血病干細(xì)胞(LSCs)是存在于白血病患者體內(nèi)的極少數(shù)具有自我更新和增殖能力并且能夠起始于白血病的細(xì)胞,該細(xì)胞既不同于正常造血干細(xì)胞,也不同于有它形成的克隆性白血病細(xì)胞。Schurch等建立CML動(dòng)物模型,發(fā)現(xiàn)LSCs上存在CD27表達(dá)。發(fā)現(xiàn)通過(guò)CD27靶向治療阻斷CD27信號(hào)通路可延緩疾病進(jìn)展和延長(zhǎng)小鼠生存期。CD27靶向治療CML機(jī)制可能是通過(guò)阻斷Wnt/β-連環(huán)蛋白通路。Chen等建立CML小鼠模型,發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因Msr1抑制LSCs和CML的進(jìn)展。可作為一種新的治療策略。2.4輸注抗炎細(xì)胞Meyer等將50例前B-ALL患者白血病細(xì)胞移植入NODSCID小鼠體內(nèi)來(lái)觀(guān)察腫瘤細(xì)胞增殖情況。發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞移植入小鼠體內(nèi)發(fā)展為白血病的時(shí)間長(zhǎng)短與供體患者預(yù)后密切相關(guān)。Vilas-Zornoza等從ALL患者的外周血中獲得白血病細(xì)胞移植入免疫缺陷小鼠體內(nèi),成功建立小鼠模型