藥理學(xué) 第6章 內(nèi)酰胺類抗生素

β-內(nèi)酰胺類抗生素

第6章分類、抗菌作用機(jī)制與耐藥機(jī)制一、分類1.青霉素類：5類2.頭孢菌素類：4類3.其它-內(nèi)酰胺類碳青酶烯類、頭霉素、氧頭孢烯類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類4.-內(nèi)酰胺酶抑制劑5.-內(nèi)酰胺類復(fù)方制劑二.青霉素與頭孢菌素的結(jié)構(gòu)青霉素類的基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青酶烷酸頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸三.青霉素與頭孢菌素的交叉過敏完全交叉過敏

頭孢菌素類

部分交叉過敏部分交叉過敏天然青霉素半合成青霉素第一節(jié)青霉素類一、天然青霉素類青霉素G（PG）體內(nèi)過程po：無效（胃酸和消化酶破壞）im：吸收快而完全，30min達(dá)血藥濃度峰值，t1/20.5h主要分布于細(xì)胞外液，脂溶性低，原形腎排泄：腎小管分泌（90％）、腎小球?yàn)V過（10％）長效制劑：緩慢吸收，作用持久普魯卡因青霉素：40萬U，維持24

h；

芐星青霉素，120萬U，維持15天抗菌譜1.G+球菌：溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、肺炎雙球菌、不耐酶金葡菌2.G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌3.G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌4、其他：螺旋體、放線菌耐藥性：1.金葡菌：90％2.淋球菌：多見

作用機(jī)制1.作用于細(xì)菌細(xì)胞膜上青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成，使菌體失去屏障而膨脹裂解2.觸發(fā)細(xì)菌自溶酶活性【作用特點(diǎn)】1.毒性小2.繁殖期殺菌劑3.對(duì)G-菌作用小臨床應(yīng)用敏感G＋/G-球菌、G＋桿菌、螺旋體感染首選藥1.溶血性鏈球菌：咽炎、猩紅熱、敗血癥等肺炎球菌：大葉性肺炎、中耳炎腦膜炎球菌：腦膜炎草綠色鏈球菌：心內(nèi)膜炎螺旋體：梅毒、鉤端螺旋體病、回歸熱2.G＋桿菌：破傷風(fēng)、白喉、炭疽桿菌（與相應(yīng)的抗毒素合用）

不良反應(yīng)1.過敏

過敏原：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸降解產(chǎn)物；6－APA高分子聚合物表現(xiàn)：

輕：皮疹藥熱，血管神經(jīng)性水腫

重：過敏性休克。發(fā)生率1/6萬，死亡率10％2.赫氏反應(yīng)（大劑量治療螺旋體感染引起內(nèi)熱原釋放有關(guān)）3.其他：疼痛、硬結(jié)、鞘內(nèi)注射引起神經(jīng)癥狀過敏性休克的預(yù)防1.詢問過敏史；陽性禁用2.皮試3.注射后觀察30min4.準(zhǔn)備搶救藥品及器材

治療：首選：0.1%腎上腺素0.5～1mlim皮試要點(diǎn)

1.即使同一藥廠生產(chǎn)，更改批號(hào)后需要重新皮試

2.停藥3天后應(yīng)該重新皮試

3.不同藥廠生產(chǎn)，應(yīng)該重新皮試

4.空腹時(shí)注射青霉素應(yīng)該注意低血糖反應(yīng)1.有機(jī)酸如丙磺舒、水楊酸等能增效2.禁與氨基苷類混合靜注3.不宜與快速抑菌劑合用4.禁與氨基酸類配伍藥物相互作用二、半合成青霉素（與PG有交叉過敏反應(yīng)）1.耐酸青霉素青霉素V(耐酸，口服吸收好)臨床應(yīng)用：G(+)球菌引起的輕度感染及預(yù)防2.耐酶青霉素雙氯西林(dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)氯唑西林(cloxacillin)苯唑西林(oxacillin)用于耐藥金葡菌感染，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎等3.廣譜青霉素阿莫西林、氨芐西林等特點(diǎn)：（1）廣譜（2）耐酸但不耐酶適應(yīng)癥：主要用于G－桿菌感染（綠膿桿菌除外），嚴(yán)重者應(yīng)與氨基甙類合用（對(duì)傷寒、副傷寒療效與氯霉素相似，復(fù)發(fā)少）注意：耐氨芐西林的大腸桿菌達(dá)60％4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素哌拉西林(piperacillin)阿洛西林(azlocillin)、芙芐西林(furbenicillin)羧芐西林(carbenicillin)

特點(diǎn)：（1）廣譜（2）對(duì)銅綠假單胞菌有效（3）不耐酸（4）不耐酶用于：1、銅綠假單胞菌感染2、嚴(yán)重G－菌感染5.抗革蘭陰性桿菌廣譜青霉素美西林(mecillinam)替莫西林(temocillin)匹美西林(pivmecillinam)P0

特點(diǎn)：（1）對(duì)革蘭陰性桿菌作用強(qiáng)，對(duì)革蘭陽性菌作用弱（2）對(duì)銅綠假單胞菌無效第二節(jié)頭孢菌素類抗生素(cephalosporins)第一代：頭孢噻吩cefalothin頭孢唑啉cefazolin頭孢氨芐cefalexin頭孢拉定cefradin等第二代：頭孢呋辛cefuroxime頭孢孟多cefamandole頭孢克洛cefaclor頭孢丙烯cefprozil等第三代：頭孢噻肟cefotaxime頭孢曲松ceftriaxone頭孢他定ceftazidime頭孢哌酮cefoperazone第四代：頭孢匹羅cefpirome頭孢吡肟cefepime頭孢利定cefolidin頭孢噻利cefoselis分類第一代抗菌譜對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性代表藥窄，與PG相似G+>2、3代G-差第二代比一代廣G+<=1代G->1代，部分對(duì)厭氧菌有效對(duì)綠膿桿菌無效第三代更廣G+<1、2代G->1、2代對(duì)綠膿桿菌、厭氧菌有效第四代G+作用增強(qiáng)

G->3代對(duì)綠膿桿菌、厭氧菌有效不穩(wěn)定（但對(duì)金葡菌所產(chǎn)的酶穩(wěn)定）較穩(wěn)定高度穩(wěn)定對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定有較一代輕基本無基本無頭孢噻吩，頭孢噻啶頭孢唑林，頭孢拉定頭孢氨芐，頭孢羥氨芐頭孢孟多頭孢呋辛頭孢克洛頭孢噻肟頭孢哌酮頭孢曲松頭孢他定頭孢吡肟頭孢匹羅四代頭孢特點(diǎn)比較抗菌譜：越來越廣：第四代＞第三代＞第二代＞第一代對(duì)G-菌作用：越來越強(qiáng)

第四代＞第三代＞第二代＞第一代對(duì)G+菌作用：從強(qiáng)到弱

第一代＞第二代＞第三代＞第四代對(duì)β-內(nèi)酰胺：越來越穩(wěn)定

第四代＞第三代＞第二代＞第一代對(duì)腎毒性：越來越小

第一代有，第二代輕，第三、四代無第1代：耐藥金葡菌感染，輕中度呼吸道尿路感染

第2代：G-桿菌感染，敗血癥等

第3代：新生兒腦膜炎，腸桿菌所致腦膜炎，G+/G-菌所致敗血癥，腦膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等嚴(yán)重感染。

第4代：治療對(duì)第3代耐藥的細(xì)菌感染頭孢菌素類應(yīng)用不良反應(yīng)過敏：偶見過敏性休克，5～10％與青霉素有交叉過敏反應(yīng)腎毒性：頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢氨芐在大劑量時(shí)可能損害近曲小管靜脈炎：iv時(shí)發(fā)生分代

第一代

第二代

第三代

第四代

代表藥物

頭孢

唑啉

頭孢

膚辛

頭孢

噻肟

頭孢

匹羅

抗菌活性

G+細(xì)菌

G-細(xì)菌

+++

+

++

++

+

+++

++

+++

對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性

金葡菌

G-桿菌

+++

+

++

++

+

+++

++

+++

注射用頭孢菌素的比較化學(xué)結(jié)構(gòu)

藥物分類：

（一）單環(huán)

-內(nèi)酰胺類抗生素（二）頭霉素類（三）氧頭孢烯類（四）

-內(nèi)酰胺酶抑制劑（五）碳青霉烯類

-內(nèi)酰胺環(huán)雜環(huán)第三節(jié)非典型β－內(nèi)酰胺類單環(huán)β-內(nèi)