藥理課件 第3章 藥效學(xué)

第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

藥物基本作用藥物量效關(guān)系藥物與受體第一節(jié)藥物的基本作用

一、藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用（drugaction）是指藥物與機(jī)體組織間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制，有其特異性(specificity)藥理效應(yīng)(pharmacologicaleffect)是藥物作用引起的機(jī)體在功能和形態(tài)上的改變，結(jié)果是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，對不同臟器有其選擇性(selectivity)

藥物作用與藥理效應(yīng)

（drugaction）（pharmacologicaleffec）腎上腺素血壓上升腎上腺素激動(dòng)血管平滑肌受體（作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升（效應(yīng)）

藥理效應(yīng)的基本表現(xiàn)興奮(excitation)：使機(jī)體器官原有功能提高、亢進(jìn)(augmentation)抑制(inhibition):使機(jī)體器官原有功能減弱、麻痹(paralysis)過度興奮轉(zhuǎn)入衰竭(failure)例如:腎上腺素生高血壓呋噻米增加尿量例如：阿司匹林退熱嗎啡鎮(zhèn)痛藥物作用的特異性特異性：

大多數(shù)藥物是通過化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理作用的這種化學(xué)反應(yīng)的專一性使藥物作用具有特異性例如：阿托品特異性阻斷M-膽堿受體而對其他受體影響不大特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物作用的選擇性含義:藥物只對某些器官或組織或病原體發(fā)生明顯作用，而對其他器官或組織沒有作用或沒有明顯作用.意義:

理論上可作為藥物分類的依據(jù)

應(yīng)用上可作為臨床選藥和擬訂治療劑量的依據(jù)在制藥上可作為研究的方向二、治療效果（療效）1．對因治療(etiologicaltreatment)

用藥目的在于消除原發(fā)致病因子徹底治愈疾病，或稱“治本”，例如抗生素

2．對癥治療(symptomatictreatment)

用藥目的在于改善癥狀，或稱“治標(biāo)”三、不良反應(yīng)不良反應(yīng)(adversereaction)p26藥源性疾病（drug-induceddisease)1．副作用(sidereaction):藥物在治療劑量時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。由于藥理效應(yīng)選擇性低，當(dāng)某一效應(yīng)用做治療目的時(shí)，其他效應(yīng)就成為副作用。一般輕微，且多數(shù)是可以恢復(fù)的機(jī)體功能變化。為固有作用,可以預(yù)知，可以避免或減輕。例如:阿托品麻黃堿important三、不良反應(yīng)2．毒性反應(yīng)(toxicreaction):指藥物劑量過大或蓄積過多時(shí)機(jī)體發(fā)生的危害性反應(yīng)，一般較嚴(yán)重，可以預(yù)知也是應(yīng)該避免發(fā)生的不良反應(yīng)。例如：催眠藥過量

急性毒性CVS、CNS、R

慢性毒性肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌特殊毒性三致：致癌、致畸、致突變important三、不良反應(yīng)3．后遺效應(yīng)(residualeffect):指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。例如：催眠藥4．停藥反應(yīng)(withdrawalreaction):長期用藥后突然停藥，原有疾病加劇，又稱回躍反應(yīng)(reboundreaction)。例如：普奈洛爾降血壓預(yù)防措施：緩慢停藥三、不良反應(yīng)5．變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction):機(jī)體接受藥物刺激后發(fā)生的異常的免疫反應(yīng)。非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合為抗原后，經(jīng)敏感化過程而發(fā)生的免疫反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)(hypersensitivereaction)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)特點(diǎn):①過敏體質(zhì)容易發(fā)生②首次用藥很少發(fā)生，常在第二次或用藥時(shí)出現(xiàn)多次③反應(yīng)性質(zhì)與藥理作用和劑量無關(guān),④已致敏者可終生不消退⑤結(jié)構(gòu)相似的藥物可有交叉過敏反應(yīng)⑥藥理性拮抗藥無效6．特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)

:少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重度與劑量成比例。是一類先天遺傳異常所致的反應(yīng).例如：特點(diǎn)：與劑量有關(guān)癥狀與藥物固有作用有關(guān)藥理性拮抗藥有效高敏體質(zhì)非免疫反應(yīng)第二節(jié)

藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

量-效關(guān)系(dose-effectrelationship)：藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例量效關(guān)系是從量的角度闡明藥物作用的規(guī)律性量-效曲線(dose-effectcurve):藥物的效應(yīng)為縱坐標(biāo),劑量或濃度為橫坐標(biāo)所得到的曲線1、什么是量效關(guān)系？2、如何反映量效關(guān)系？3、從量效曲線上應(yīng)掌握的藥理學(xué)基本概念藥物作用的量效關(guān)系曲線由于所觀察的藥理效應(yīng)指標(biāo)的不同按性質(zhì)分類:1、量反應(yīng)2、質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)(gradedresponse)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示例如：p27質(zhì)反應(yīng)(all-or-noneresponse或quantalresponse)藥理效應(yīng)只能用全或無，陽性或陰性表示，必需用多個(gè)動(dòng)物或多個(gè)實(shí)驗(yàn)標(biāo)本以陽性率表示例如:p27important量反應(yīng)幾點(diǎn)說明（要點(diǎn)）量反應(yīng)決定效應(yīng)的因素是劑量量反應(yīng)的量效曲線是測定不同劑量下藥物效應(yīng)強(qiáng)度的指標(biāo)量反應(yīng)所研究的對象是個(gè)體從量反應(yīng)的量效曲線可以看出下列幾個(gè)特定位點(diǎn)最大效應(yīng)(maximaleffict，Emax

)：當(dāng)藥量和濃度繼續(xù)增加而藥效達(dá)到極限不再上升時(shí)的效應(yīng)，也稱效能（efficacy).反映藥物的內(nèi)在活性。

效價(jià)強(qiáng)度(potency)：能引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量，其值越小則強(qiáng)度越大。反映藥物與受體的親和力。最小有效量（minimaleffectivedose)：能引起效應(yīng)的最小劑量。也稱閾劑量。

importantimportant效能與效價(jià)的臨床意義比較藥物作用的強(qiáng)弱

important

對數(shù)劑量-效應(yīng)曲線----表示效價(jià)強(qiáng)度和效能的區(qū)別A.表示兩藥效價(jià)強(qiáng)度不同，效能一樣；B.表示兩藥效價(jià)強(qiáng)度和效能都不同

各種利尿藥的作用強(qiáng)度及最大效能比較

ABA質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線質(zhì)反應(yīng)幾點(diǎn)說明（要點(diǎn)）質(zhì)反應(yīng)決定效應(yīng)的因素是個(gè)體反應(yīng)的差異性質(zhì)反應(yīng)的量效曲線是測定某一劑量下某種效應(yīng)發(fā)生頻數(shù)的指標(biāo)質(zhì)反應(yīng)所研究的對象是群體從質(zhì)反應(yīng)的量效曲線可以看出下列幾個(gè)特定位點(diǎn)半數(shù)有效量(medianeffectivedoseED50)：能引起50%動(dòng)物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量。

半數(shù)致死量(medianlethaldoseLD50)：能引起50%動(dòng)物出現(xiàn)死亡的藥物劑量。

臨床意義：評(píng)價(jià)藥物安全性

藥物的安全性評(píng)價(jià)治療指數(shù)(therapeuticindex)：TILD50/ED50的比值，是藥物的安全性指標(biāo)安全范圍(marginofsafety)：ED95～LD5之間的距離，其范圍越大越安全。important藥物作用機(jī)制

研究藥物如何與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合而發(fā)揮作用（闡明藥理效應(yīng)的初始反應(yīng)及其中間各環(huán)節(jié)）載體酶細(xì)胞膜的離子通道核酸受體免疫系統(tǒng)基因第三節(jié)藥物與受體

受體(receptor)的概念、特性配體(ligand),也稱第一信使（內(nèi)源性、外源性）激動(dòng)藥(agonist)拮抗藥(antagonist)受體脫敏（receptordesensitization)受體增敏（receptorhypersensitization)二、受體的概念和特性受體(receptor)的概念:p29配體(ligand)的概念:是能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì),也稱第一信使.受體的特性：①靈敏性（sensitivity)②特異性（specificity)③飽和性（saturability)④可逆性（reversibility)⑤多樣性（multiple–variation)important三、受體與藥物的相互作用㈠、受體學(xué)說1、占領(lǐng)學(xué)說2、備用受體學(xué)說（修正占領(lǐng)學(xué)說）3、速率學(xué)說4、變構(gòu)學(xué)說（又稱二態(tài)模型學(xué)說）（一）、受體學(xué)說1、占領(lǐng)學(xué)說(occupationtheory)p29要點(diǎn):

藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比。藥物與受體的相互作用是可逆的。藥物濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律。占領(lǐng)學(xué)說適用于激動(dòng)劑。不足:

不能解釋一些藥物占領(lǐng)受體后，為什么不產(chǎn)生效應(yīng)的現(xiàn)象。不能解釋某些藥物在引起最大效應(yīng)時(shí),靶器官尚有95﹪-99﹪的受體未被占領(lǐng)的事實(shí)。(一)、受體學(xué)說（續(xù)）2、備用受體學(xué)說（sparereceptortheory）p31要點(diǎn):藥物引起最大效應(yīng)時(shí),不一定占領(lǐng)全部受體藥物即具有親和力（affinity)

，又具有內(nèi)在活性(intrinsicactivity,α)才能引起生物效應(yīng)。只有親和力而無內(nèi)在活性不產(chǎn)生效應(yīng)。親和力是藥物與受體的結(jié)合能力,內(nèi)在活性是藥物引起最大生物效應(yīng)的能力。激動(dòng)劑α＝１，部分激動(dòng)劑α＜１,拮抗劑α＝０藥物引起最大效應(yīng)時(shí),未被占領(lǐng)的受體叫儲(chǔ)備受體3、速率學(xué)說(ratetheory)要點(diǎn)：藥物的作用并不與被占領(lǐng)的受體數(shù)量呈正比，而是與單位時(shí)間內(nèi)藥物分子同受體相接觸的總數(shù)成正比。(一)、受體學(xué)說（續(xù)）（一）、受體學(xué)說（續(xù)）4、變構(gòu)學(xué)說（allostearictheory)又稱二態(tài)學(xué)說(twostatetheory)p35要點(diǎn)：受體有兩種狀態(tài)，既靜息態(tài)（Ri)和活化態(tài)(Ra)，二者可互變。激動(dòng)劑主要與Ra結(jié)合，拮抗劑與Ri及Ra親和力相等，部分激動(dòng)劑與Ra及Ri均有一定的結(jié)合,但與Ra親和力大。與Ra結(jié)合可產(chǎn)生效應(yīng)，與Ri結(jié)合則不產(chǎn)生效應(yīng)。㈡、受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)D+RDRE反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)：KD=[D][DR][R]因?yàn)閇RT]=[R]+[DR]（RT為受體總量），代入上式[DR][RT]=[D]KD+

[D]

=EEmaxKD是解離常數(shù)D:藥物R:受體DR:藥物-受體復(fù)合物E:效應(yīng)※通過受體動(dòng)力學(xué)的學(xué)習(xí),來了解配體、受體、兩者結(jié)合體及效應(yīng)之間的關(guān)系。當(dāng)[D]=0時(shí)，效應(yīng)為0，當(dāng)[D]>>Kd時(shí)，[DR]/[RT]=100%，達(dá)最大效能，即[DR]max=[RT]當(dāng)[DR]/[RT]=50%時(shí)，即50%受體與藥物結(jié)合時(shí)，KD=[D]解離常數(shù)KD即游離藥物的濃度KD值越大，引起最大效應(yīng)所需的藥物濃度越大，親和力越小，結(jié)合型藥物越少，兩者成反比。親和力：藥物與受體結(jié)合的能力[DR][RT]=[D]KD+

[D]

=EEmax親和力指數(shù):pD2=-logKdpD2=-logKD（解離常數(shù)KD的負(fù)對數(shù)為親和力