藥理學第二講藥代動力學

第2章藥物代謝動力學Pharmacokinetics第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程

●藥物轉(zhuǎn)運指藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程●藥物消除指代謝變化過程(生物轉(zhuǎn)化或藥物的代謝)及排泄

吸收absorption

分布distribution

代謝metabolism

排泄eliminationFreeBound組織器官游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運生物膜（一）被動轉(zhuǎn)運藥物分子只能由濃度高的一側(cè)擴散到濃度低的一側(cè)，不需消耗ATP，只能順濃度差轉(zhuǎn)運

簡單擴散又稱脂溶擴散濾過又稱水溶擴散易化擴散又稱載體轉(zhuǎn)運

解離程度與脂溶性

1.簡單擴散

堿性環(huán)境中： 弱酸性藥物 解離多，結(jié)合型少，不易于轉(zhuǎn)運 弱堿性藥物 解離少，結(jié)合型多，易于轉(zhuǎn)運膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動運轉(zhuǎn)達平衡時，膜兩側(cè)濃度比較：例：某弱酸性藥物pKa=5.4分子型離子型藥物總量

（分子型+離子型）血漿pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100101[HA]1[A-]0.00011.0001指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物，借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水攜帶到低壓側(cè)的過程。如腎小球濾過2.濾過又稱水溶擴散通過細胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)-通透酶幫助而擴散，不需供應ATP膜上存在多種離子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+電壓依賴性通道（VDC）受膜兩側(cè)電位差的影響.化學依賴性通道（CDC）主要受化學物質(zhì)決定3.易化擴散又稱載體轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運需要膜上的特異性載體蛋白需要消耗ATP，因由低濃度或低電位差的一側(cè)轉(zhuǎn)運到較高的一側(cè)。如Mg2+－ATP酶（鈣泵）、兒茶酚胺再攝取的胺泵等胞飲（胞飲、入胞）某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過生物膜的內(nèi)陷形成小胞吞噬而進人細胞內(nèi)。胞吐胞吐又稱胞裂外排或出胞。遞質(zhì)釋放(二)主動轉(zhuǎn)運（逆流轉(zhuǎn)運）（三）膜動轉(zhuǎn)運（一）藥物的吸收

吸收是指藥物從用藥部位進人血液循環(huán)的過程。

二、藥物的吸收和影響因素消化道吸收

注射部位的吸收呼吸道吸收皮膚和粘膜吸收完整的皮膚吸收能力差，外用藥物主要發(fā)揮局部作用。粘膜遠較皮膚的吸收能力強肌注比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速，油劑、混懸劑或植人片可在局部滯留，吸收慢

1.消化道吸收

口服吸收的主要部位是小腸。藥物從胃腸道吸收后，都要經(jīng)過門靜脈進人肝，再進人血液循環(huán)。舌下給藥或直腸給藥，而分別通過口腔、直腸和結(jié)腸的粘膜吸收2.注射部位的吸收

3.呼吸道吸收

小分子脂溶性、揮發(fā)性的藥物或氣體如乙醚、異丙腎上腺素氣溶膠等及氣霧劑，可從肺泡上皮細胞迅速吸收4.皮膚和粘膜吸收藥品的理化性質(zhì)首過效應（首關(guān)效應）口服藥物在胃腸道吸收后，首先要經(jīng)過門靜脈到肝，再進人體循環(huán)。有些藥物在通過胃、腸粘膜及肝時極易代謝，進入體循環(huán)量減少，這種現(xiàn)象稱首過效應。吸收環(huán)境胃的排空、腸蠕動的快慢、胃內(nèi)容物的多少等（二）影響藥物吸收的因素硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水楊酸、派醋甲酯、噴他佐辛、哌替啶、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂定、利多卡因等都有明顯的首過效應三、藥物的分布和影響因素

分布：藥物吸收后，通過各種生理屏障到體內(nèi)各處。藥物經(jīng)血液轉(zhuǎn)運到組織器官的過程。影響的主要因素如下：

與血漿蛋白（白蛋白為主）結(jié)合局部器官血流量組織的親和力體液pH和藥物的理化性質(zhì)胞內(nèi)7.0，胞外7.48

體內(nèi)屏障

定義藥物在體內(nèi)發(fā)生結(jié)構(gòu)的變化

后果：代謝失活，代謝活化，毒性增加

步驟：

Ⅰ相反應（第一步）氧化還原水解極性增加

Ⅱ相反應（第二步）結(jié)合反應極性進一步增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸四、藥物的代謝（藥物轉(zhuǎn)化）部位：肝臟微粒體

肝外部位：intestines,kidneys,brain等主要酶系：專一性酶如ChE,MAO等非專一性酶

肝微粒體混合功能氧化酶系（肝藥酶）藥物相互作用

特點特異性低活性有限個體差異大可被藥物誘導或抑制臨床意義：肝藥酶誘導劑肝藥酶抑制劑藥物相互作用肝藥酶抑制劑抑制肝藥酶的活性，減慢藥物代謝，血漿濃度增高，毒性反應肝藥酶誘導劑提高肝藥酶的活性，增加藥物代謝，血漿濃度降低，藥效降低1.腎排泄

五、藥物的排泄影響藥物排泄的因素有●尿液pH，青霉素和丙磺舒

●血漿蛋白結(jié)合率高的藥物排泄較慢。

●腎小球濾過●腎小管分泌酸化尿液：弱堿性藥物解離多，重吸收少，排泄增加弱酸性藥物解離少，重吸收多，排泄減少堿化尿液：弱酸性藥物解離多，重吸收少，排泄增加弱堿性藥物解離少，重吸收多，排泄減少解救藥物中毒的措施之一2.膽汁排泄

肝腸循環(huán)指許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，在腸腔經(jīng)門靜脈回到肝3.其他

乳腺排泄、唾液、淚水或汗液排泄等。第二節(jié)藥物代謝動力學基本概念一、血藥濃度一時間曲線的意義

峰值(Cmax)

達峰時間(Tpeak)

血漿半衰期(t1/2)

曲線下面積(AUC)1.不同給藥途徑的潛伏期、Cmax、Tmax、藥效持續(xù)時間均可有明顯差別。2.給藥劑量的大小和分布情況，亦可影響藥一時曲線的形態(tài)二、給藥途徑與藥——時曲線三、生物利用度藥物制劑被機體吸收的速率和吸收程度的一種量度。絕對生物利用度F=口服等量藥物AUC×100%靜注等量藥物AUC

相對生物利用度F=受試藥AUC×100%標準藥AUC指指假設(shè)體內(nèi)藥物均勻分布時，由血藥濃度推算得到的藥物分布體液容積，單位常用L／kg，也有用L。靜注給藥測定最為簡便，此時：

●表示藥物在組織中的分布范圍血藥濃度越高，Vd越??；反之，Vd越大?！袂笏闼幋鷦恿W參數(shù)四、表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution，Vd)Vd

D0/C0

D/C意義

五、半衰期（t1/2

）指血藥濃度降低一半所需要的時間t1/2=0.6