藥動第二章 藥物吸收

第二章藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)概述藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及其影響因素藥物的吸收第一節(jié)概述ABSORPTIONDDISTRIBUTIONMETABOLISMEXCRETION藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程無論哪種給藥途徑,藥物進(jìn)入血液后，隨血液分布到機(jī)體各組織中。

體內(nèi)的糖類、脂肪、氨基酸、維生素、激素、蛋白質(zhì)以及核酸等正常生理成分的體內(nèi)變化過程。藥物或其代謝物從體內(nèi)通過排泄排出體外，主要排泄途徑為腎臟排泄和膽汁排泄。游離藥物藥物排泄藥物吸收藥物代謝組織貯存結(jié)合藥物游離藥物靶組織結(jié)合藥物游離藥物藥物活性：藥效學(xué)毒性作用：毒理學(xué)服藥結(jié)合藥物代謝產(chǎn)物第二節(jié)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及其影響因素2.1

生物膜

跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式

被動擴(kuò)散孔道轉(zhuǎn)運(yùn)特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過程2.2

藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式2.2.1被動擴(kuò)散①順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比，無需能量。②膜對轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物無選擇性。③膜對轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物量無飽和現(xiàn)象。④無競爭抑制現(xiàn)象。Henderson-Hasseslbalch方程酸性藥物堿性藥物

HA

A

+H+

B

+H+

BH＋10pH-pKa=[A

][HA]10pH-pKa=[B

][BH+]

A

+H+

HAHA

H++A

[A

][HA]10pH-pKa=血漿pH7.4胃液pH1.4110001

1000某酸性藥物：pKa4.4=107.4-4.4

=103[A

][HA]10pH-pKa==101.4-4.4=10-3不同的酸性藥物的非離子型百分?jǐn)?shù)與體系的pH值關(guān)系2.2.2孔道轉(zhuǎn)運(yùn)水和某些電解質(zhì)等可以通過這些孔道轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn)運(yùn)通常與藥物的分子結(jié)構(gòu)和大小有關(guān)。轉(zhuǎn)運(yùn)速率主要取決于相應(yīng)組織的血流速率以及生物膜的性質(zhì)，而與脂溶性和pH的梯度關(guān)系不大。2.2.3特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過程主動轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier--mediatedtransport)受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)（receptor-mediatedtransport）特點(diǎn)：①能從低濃度側(cè)向高濃度側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。②常需要能量。③轉(zhuǎn)運(yùn)速率有飽和性

(transport-maximum)。④對物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)存在化學(xué)和立體選擇性。⑤同類物質(zhì)往往能競爭同一載體,產(chǎn)生相互拮抗作用。易化擴(kuò)散（facilitatediffusion）也屬于特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過程,它需要載體，存在飽和性以及類似物間的競爭性，但不需要能量。胞飲

(pinocytosis)也屬于特殊轉(zhuǎn)運(yùn),它是機(jī)體轉(zhuǎn)運(yùn)大分子化合物如多肽和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方式之一。第三節(jié)藥物的吸收吸收

是指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。生物利用度（bioavailability）藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的吸收程度。首過效應(yīng)(firstpasseffect)

口服給藥，藥物在到達(dá)體循環(huán)之前，經(jīng)腸道、腸壁和肝臟的代謝分解，使進(jìn)入體內(nèi)的相對藥量降低的現(xiàn)象。藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物藥物制劑因素主要包括藥物理化性質(zhì)（如粒徑大小、溶解度和藥物的晶型等）、處方中賦型劑的性質(zhì)與種類、制備工藝、藥物的劑型以及處方中相關(guān)藥物的性質(zhì)等。藥物制劑因素生理因素生理病理因素主要包括病人的生理特點(diǎn)如胃腸pH、胃腸活動性、肝功能及肝腸血流灌注情況、胃腸結(jié)構(gòu)和腸道菌叢狀況、年齡、性別、遺傳因素及病人飲食特點(diǎn)等。影響藥物吸收的因素3.1藥物在胃腸道中吸收3.1.1胃腸道的生理特點(diǎn)pH值約為0.9~1.5吸收表面積又小，血流速率小，不是藥物的主要吸收部位某些酸不穩(wěn)定的藥物可能因分解而失活十二指腸橫切腸絨毛具有較大的吸收面積

藥物在小腸內(nèi)停留時(shí)間長、血流速率豐富通常認(rèn)為弱酸性藥物在胃中易吸收，而弱堿性藥物在小腸中吸收。藥物的吸收以小腸為主多數(shù)藥物主要是以被動擴(kuò)散方式吸收的。吸收程度取決于藥物的分子量大小、離子化程度以及脂溶性。3.1.2藥物胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物通過不攪動水層藥物通過腸上皮藥物透過細(xì)胞間隙通過淋巴吸收1）藥物通過不攪動水層Fick定律

J與腸腔內(nèi)溶質(zhì)濃度C1與刷毛緣膜的水-脂質(zhì)界面的藥物濃度C2差值及擴(kuò)散系數(shù)R呈正比。

J與UWL的厚度d呈反比。2）藥物通過腸上皮藥物通過腸上皮涉及到通過刷毛緣膜、細(xì)胞間隙及細(xì)胞側(cè)膜。若藥物透過生物膜是被動擴(kuò)散的，則取決于藥物的脂溶性。刷毛緣膜是腸道藥物吸收的主要屏障。3）藥物透過細(xì)胞間隙緊密聯(lián)接（tightjunction）細(xì)胞側(cè)通道（paracellularchannels）4）通過淋巴吸收

淋巴發(fā)源于固有層（laminapropria）,固有層毛細(xì)血管多，呈網(wǎng)狀，因此有些一定大小的顆粒，無論是脂溶性，還是水溶性，均可通過。許多藥物可以在淋巴液中出現(xiàn)。影響藥物吸收3.1.3影響藥物吸收的因素藥物和劑型腸上皮外排胃排空作用疾病藥物相互作用首過效應(yīng)（1）藥物和劑型藥物的分解常數(shù)和脂溶性藥物的溶出速度藥物的穩(wěn)定性（2）胃腸排空作用胃空速度增加時(shí)，多數(shù)藥物吸收加快。少數(shù)部位特異性主動轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物（維生素Ｂ２）吸收可能變差。胃空速度增加，對胃中不穩(wěn)定藥物和希望速效的藥物（如止痛藥）更為有利。食物中的脂肪和脂肪酸相對于糖類和蛋白質(zhì)而言，也有抑制排除的傾向。（3）首過效應(yīng)（4）腸上皮的外排機(jī)制（5）疾?。?）藥物的相互作用3.1.4研究藥物在胃腸道中吸收常用的方法在體回腸灌流法Caco-2細(xì)胞模型腸外翻囊法在動物麻醉狀態(tài)下，不切斷血管和神經(jīng)，將待研究的腸段兩端結(jié)扎，腸管插管，洗凈腸內(nèi)容物，構(gòu)成循環(huán)回路，使藥物在腸腔內(nèi)循環(huán)。不同時(shí)間測定灌流液中藥物濃度變化，可以獲得藥物在腸內(nèi)吸收情況。本法能避免胃容物和消化道固有生理活動對結(jié)果影響。在體回腸灌流法動物麻醉后，取出一段腸管，用pH7.40Krebs-Henseleit(K-H)生理液沖洗，將腸管套于玻璃棒上外翻，一端固于聚乙烯管上，另一端結(jié)扎，內(nèi)注入一定量的pH7.40K-H生理溶液，置于含有藥物的pH7.40K-H生理溶液中，37℃恒溫，在5%O2氣流下，定時(shí)從內(nèi)外兩側(cè)取樣，測定藥物濃度變化。該方法可根據(jù)需要研究不同腸段的藥物吸收或分泌特性及其影響因素。腸外翻囊法（evertedsacs）Cac