藥物性肝病進(jìn)展

藥物性肝病診治進(jìn)展

年齡、性別種族飲酒、吸煙共用藥物伴隨疾病藥物劑量、代謝特點(diǎn)遺傳環(huán)境因素一、DILI的危險因素1、性別年齡低齡對丙戊酸易感，或阿斯匹林致REYE綜合征異煙肼危險度隨年齡增加，高齡多見膽汁淤積型，年青人多見肝細(xì)胞型種族沒有證據(jù)提示老年為DILI危險因素女性更易感，但她們吃藥也更多，在總體人群中相差不大。對氟烷、氟氯西林、異煙肼、呋喃妥因、氯丙嗪和紅霉素更易感已證實(shí)自身免疫型DILI主要發(fā)生于女性。女性更多為肝細(xì)胞型損傷，占DILI肝衰的大多數(shù)。男性發(fā)生硫唑嘌呤肝損的危險性增高2、藥物劑量Uetrecht報告10mg/d以下劑量的藥物很少發(fā)生DILI，但每天1000mg以上者易發(fā)生特發(fā)性DILI。600例DILI的藥物劑量統(tǒng)計結(jié)果：9%小于10mg/d14%為11-49mg/d77%大于50mg

3、代謝特點(diǎn)主要在肝臟代謝的藥物，有更高的ALT異常率、肝衰率、肝移植率和死亡率，但與黃疸無關(guān)。12種不在肝代謝的藥物沒有肝衰、移植和死亡報告利塞膦酸鹽

,阿屈膦酸鹽,氫氯噻嗪,納多洛爾,頭孢地尼頭孢丙烯,加巴噴丁,二甲雙胍,頭孢氨芐,苯佐那酯

頭孢呋辛,索他洛爾膽道排泄的比尿液排泄的黃疸風(fēng)險高

CYP2C9和2C19通路比3A和2D6的DILI多4、伴隨疾病慢肝不是發(fā)生DILI的前提，但慢肝中DILI易感，仍有爭議。脂肪肝易感？HIV感染糖尿病5、遺傳因素通常認(rèn)為CYPs

在DILI發(fā)病中起作用,但研究證明其沒有起主要作用。2相酶的變異有重要作用N-acetyltransferase2(NAT2)GlutathioneS-transferasemanganesesuperoxidedismutase(MnSOD)肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)子：MRP家族的糖蛋白和膽鹽輸出泵(BSEP,ABCB11)

遺傳多態(tài)性與藥物性肝病例舉胰島素增敏劑曲格列酮(troglitazone)日本1997年3月上市至同年12月有15萬

2型糖尿病人應(yīng)用，肝損不斷出現(xiàn) 致日本國內(nèi)緊急安全通報2000年3月禁用，用藥19萬人，153人肝損住院治療，死亡8人肝損屬特異質(zhì)，CYP2C19*2等位基因變異占46%代謝特異質(zhì)二、診斷要素排除法：通過病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和隨后的病程

八大要素服藥到發(fā)病的時間

臨床特征恢復(fù)時間和過程特殊的危險因素排除其它診斷先前報告過嫌疑藥物肝毒性再服藥肝活檢1、服藥到發(fā)病—潛伏期定義：指服藥第一天起至出現(xiàn)癥狀、黃疸或?qū)嶒?yàn)室異常的時間

有難度：停藥后數(shù)天或數(shù)周還會發(fā)生DILI

準(zhǔn)確計算潛伏期非常重要，即使不精確，對確定診斷有重要價值2、臨床和實(shí)驗(yàn)室特征肝細(xì)胞型：ALT≥3×ULN同時（ALT/ULN）

(AP/ULN)膽汁淤積型：AP≥2×ULN同時（ALT/ULN）

(AP/ULN)混合型：ALT≥3×ULN和AP≥2×ULN，同時：（ALT/ULN）

(AP/ULN)≥5≤2

=2～5

ALT<3xULNorAP<2xULN僅定為“肝功能異常”說明選病初的標(biāo)本準(zhǔn)確，病程中不準(zhǔn)確。肝組織學(xué)時間點(diǎn)：最初幾天或幾周，肝細(xì)胞損傷最明顯，而膽汁淤積特征在后期更明顯臨床癥狀和生化的相關(guān)性、組織學(xué)判斷時間點(diǎn)要進(jìn)一步研究確認(rèn)3、停藥后肝損傷的病程總體上，混合或膽汁淤積慢于肝細(xì)胞型但DILIN的300例結(jié)果顯示黃疸消退時間相似要建立可靠的病程與疾病分型的相互關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)4、危險因素更多的意義可能是預(yù)防，而不是診斷5、排除其它原因6、報告過的DILI可用性不高DILIN的定義（A）known:>50cases,

（B）

rare:11to50cases

（C）veryrare:3to10cases,

（D）unproven:<3cases,

（E）Notimplicated:notconvincinglylinkedtocasesofhepatotoxicity

（X）Insufficientinformation:necessaryforthoseagentsthathavenotbeenadequatelyassessed(i.e.,newdrugs)oraretoorarelyusedtojudgetheirpotentialforhepatotoxicity.

7、再用藥抗腫瘤藥、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥和抗癆藥不一定都會出現(xiàn)反應(yīng)8、肝活檢沒有特征性的病理改變嗜酸細(xì)胞浸潤、肉芽腫、區(qū)帶性壞死等需要客觀的前瞻性研究證明病理在DILI診治中的作用DILI病理半定量評分系統(tǒng)

（DILIpathologicSemiquantitativescoringsystem，DILI–PSS）

復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系胡錫琪教授（9分制）肝細(xì)胞脂肪變性（0-3）大泡性1

微泡性2

肝細(xì)胞性膽汁淤積(0-1)1

炎癥（0-4）凋亡小體1嗜酸細(xì)胞浸潤2

上皮性肉芽腫1

壞死區(qū)鐵沉著(0-1)1

DILI–PSS分?jǐn)?shù)5個可信度8-9明確

7極可能

5-6很可能

3-4可能

1-2不太可能

六、藥物性肝病的診斷（一）診斷步驟1.嚴(yán)格排除其它原因肝損傷2.鑒別藥物特異的臨床特征(1)肝功能異常的類型

肝細(xì)胞型（肝炎型）、膽汁淤積型、混合型(2)潛伏期：用藥至發(fā)生不良反應(yīng)的時間(3)有無免疫介導(dǎo)的過敏反應(yīng)(4)停藥后肝臟生化功能等改變

(二)藥物性肝損害的因果評價表1.CDS表－ClinicalDiagnosticScale(1997,Maria)

內(nèi)

容

計分

1.用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時間關(guān)系 A．

用藥至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時間 4天~8周(再用藥時4天以內(nèi)) 3 4天以內(nèi)或8周以后 1 B．

從停藥至癥狀出現(xiàn)時間

0~7天 3 8~15天 0 >16天* -3 C．

停藥至檢查正常的時間** 膽汁淤積<6個月或肝細(xì)胞損傷<2個月 3 肝細(xì)胞損傷>2個月 02．除外其他原因***

病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV）

酒精性肝炎

阻塞性黃疸

其他(妊娠、血壓低下)

完全除外 3

部分除外 1

可能有其他原因 -1

可疑其他原因 -33．肝外癥狀

出疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多（>6%） 4項(xiàng)以上陽性 3 2~3項(xiàng)陽性 2 1項(xiàng)陽性 1

無 0續(xù)上表4．有意或無意再用藥

出現(xiàn)癥狀 3

無癥狀或未再給藥 05．所用藥物有肝損報告

有 2

無（上市5年內(nèi)） 0

無（上市5年以上） -3注：*除胺碘酮

（amiodarose）等體內(nèi)長期滯留藥物;**不足正常值2倍者是視為正常;***確定適當(dāng)?shù)某鈽?biāo)準(zhǔn)。最后判斷：>17確定，14~17可能性大，10~13有可能，6~9可能性小，

<6除外續(xù)上表RUCAM表（國際共識會議標(biāo)準(zhǔn)）

－RousselUclafCausalityAssessmentMethod

服藥到不良反應(yīng)發(fā)生的時間停藥后肝臟生化功能的改變相關(guān)的危險因素可疑肝損藥物已知的肝臟毒性和患者的合并用藥情況判斷：>8，非?？赡埽?-8很可能；3-5，可能；1-2，不象；≤0，無關(guān)。

Maria表簡單易行，但對長潛伏期、膽汁淤積型、停藥后演變?yōu)槁院退劳稣呦硬蛔?001年Lucena回顧性評價Maria表與RUCAM表優(yōu)缺點(diǎn),專家對215例分析評價:確定、很可能、可能、不象和排除5級，完全符合42例(18%)，一級不符108例(47%)二級不附70例(31%)。免疫過敏性肝損傷的符合率最高，膽汁淤積性損傷符合率低，暴發(fā)性肝炎的符合性最差。所以，RUCAM表相對準(zhǔn)確性高。專家意見處理系統(tǒng)BetteragreementininitialcausalitywithexpertopinionthanwithRUCAM,particularlyhigherscoringcasesRUCAMunderestimatesdrug-injuryassociationExpertopinionexhibitslessvariabilitythanRUCAM,alsoinhigherscoringcasesIsexpertopiniontrulybetterthanRUCAM?ExpertopinionisclearlynotperfectrequiresstandardizationoftermsanddefinitionsHy’sRule不同藥物造成的血清氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素的同時升高患者的死亡率在10%和50%之間ALT≥3×ULN

和

TB≥2×ULN若無膽道梗阻的因素和Gilbert綜合征，那么其死亡率一般在10%左右FDA用于評估新開發(fā)藥物的安全性caseswithjaundice,serumALTlevelselevatedmorethan10-fold,andALP