糖尿病神經(jīng)病變治療與思考

糖尿病神經(jīng)病變的思考與治療濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌一科孫琳目錄糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重糖尿病神經(jīng)病變漏診率高強(qiáng)化降糖治療對(duì)糖尿病神經(jīng)病變無(wú)效糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制2糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)1指南建議治療應(yīng)改善微循環(huán)早期應(yīng)用凱那可顯著改善微循環(huán)后期應(yīng)用凱時(shí)靶向改善病變血管微循環(huán)3糖尿病神經(jīng)病變的治療中國(guó)糖尿病防治指南2008中國(guó)糖尿病微血管并發(fā)癥患病率高中國(guó)糖尿病防治指南2008指出，微血管并發(fā)癥眼部病變、腎臟病變、神經(jīng)病變患病率都很高，特別是神經(jīng)病變，高達(dá)60.3%。

KORAF4研究顯示：

糖尿病前期人群也易發(fā)生周圍神經(jīng)病變IFG和IGT人群中多發(fā)性四肢末端感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變（DSPN）的患病率與糖尿病患者相似，其中IFG-IGT人群患病率接近正常人群的3倍DiabetesCare.

publishedonlineJune29,2012糖尿病神經(jīng)病變的危害周圍神經(jīng)病變—可致關(guān)節(jié)脫位、畸形，影響關(guān)節(jié)功能，并導(dǎo)致下肢潰瘍、壞疽甚至截肢，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量自主神經(jīng)病變—可引起胃腸道、泌尿生殖系及心血管等癥狀，可導(dǎo)致無(wú)痛性心梗甚至猝死2008年中國(guó)糖尿病防治指南神經(jīng)病變與病程呈正相關(guān)YagihashiS,YamagishiS,WadaR.Pathologyandpathogeneticmechanismsofdiabeticneuropathy:correlationwithclinicalsignsandsymptoms.DiabetesResClinPract.2007;77S184-9.病變初期神經(jīng)纖維變性或者髓鞘再生功能損害，臨床表現(xiàn)為疼痛或感覺(jué)異常等陽(yáng)性癥狀晚期神經(jīng)纖維數(shù)量逐漸減少，表現(xiàn)為感覺(jué)消失（陰性癥狀）的區(qū)域以及嚴(yán)重程度不斷增加神經(jīng)內(nèi)膜微血管的數(shù)量隨著神經(jīng)纖維數(shù)減少相應(yīng)降低，且基底膜增厚致殘性有癥狀無(wú)癥狀無(wú)證據(jù)N3：致殘性神經(jīng)病變N2：癥狀性神經(jīng)病變N2a：有癥狀、體征且檢測(cè)異常N2b：N2a+顯著踝關(guān)節(jié)內(nèi)翻缺陷N1：無(wú)癥狀性糖尿病神經(jīng)病變N1a：沒(méi)有癥狀或體征但神經(jīng)病變檢測(cè)*異常N1b：檢測(cè)異常且神經(jīng)檢查（+）N0：無(wú)糖尿病神經(jīng)病變客觀證據(jù)無(wú)癥狀≠無(wú)神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變分期*神經(jīng)傳導(dǎo)，定量感覺(jué)檢查（QST），或自主神經(jīng)檢測(cè)異常ANDREWJMB,etal.DIABETESCARE,VOLUME27,NUMBER6,JUNE2004.糖尿病神經(jīng)病變漏診率高納入40歲以上糖尿病患者419例，調(diào)研其下肢病變發(fā)病率，顯示糖尿病神經(jīng)病變無(wú)癥狀患者占患者總數(shù)一半以上，導(dǎo)致漏診率高，治療延遲。EDWARDWG,etal.DIABETESCARE,VOLUME27,NUMBER7,JULY2004.發(fā)生率（%）下肢動(dòng)脈疾病周圍神經(jīng)病變潰瘍?nèi)魏蜗轮膊√悄虿≡缙谏窠?jīng)病變無(wú)癥狀患者

比例較高，導(dǎo)致漏診率高有神經(jīng)病變主訴者—25%經(jīng)音叉震動(dòng)覺(jué)檢查—50%電生理檢查—增至80%經(jīng)復(fù)雜的周圍感覺(jué)神經(jīng)與自主神經(jīng)功能檢查陽(yáng)性率高達(dá)90%趙志剛.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)第14次全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議.蘇州，2010年11月.Steno-2研究-多因素干預(yù)治療13.3年

神經(jīng)病變患病率仍很高GaedeP,etal.NEnglJMed.2008;358(6):580-91.強(qiáng)化治療傳統(tǒng)治療治療效果不盡如人意

我們忽視了什么？應(yīng)根據(jù)發(fā)病機(jī)制選擇合適的治療方法ANDREWJM,etal.DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER4,APRIL2005.目錄糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重糖尿病神經(jīng)病變漏診率高強(qiáng)化降糖治療對(duì)糖尿病神經(jīng)病變無(wú)效糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制2糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)1指南建議治療應(yīng)改善微循環(huán)早期應(yīng)用凱那可顯著改善微循環(huán)后期應(yīng)用凱時(shí)靶向改善病變血管微循環(huán)3糖尿病神經(jīng)病變的治療糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生機(jī)制NECameron,etal.Diabetologia(2001)44:1973-1988.

神經(jīng)血供不足神經(jīng)內(nèi)膜缺氧微血管損傷神經(jīng)病變將糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎臟病變及神經(jīng)病變列入微血管病變微血管病變分為視網(wǎng)膜病變、腎臟病變及神經(jīng)病變各大指南明確指出-

神經(jīng)病變屬于微血管病變Addyourtitleinhere糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變糖尿病神經(jīng)病變屬于微血管病變美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)指南美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)指南蘇格蘭院際指南網(wǎng)絡(luò)中國(guó)糖尿病指南神經(jīng)滋養(yǎng)血管血流受損研究顯示，糖尿病神經(jīng)病變患者神經(jīng)血流顯著減少（熒光強(qiáng)度代表血流量）。熒光相對(duì)強(qiáng)度c-對(duì)照d-糖尿病n-神經(jīng)病變NECameron,etal.Diabetologia(2001)44:1973-1988.

神經(jīng)傳導(dǎo)速度與血流量密切相關(guān)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（m·s-1）血流量○抗氧化劑組△醛糖還原酶抑制劑組*血管擴(kuò)張劑組●其他組（包括氨基胍及必需脂肪酸等）NECameron,etal.Diabetologia(2001)44:1973-1988.

將大鼠分為四個(gè)不同治療組（抗氧化劑、醛糖還原酶抑制劑、血管擴(kuò)張劑及其他），結(jié)果顯示，血流量低時(shí)神經(jīng)傳導(dǎo)速度較低，隨血流量增大神經(jīng)傳導(dǎo)速度亦加快，到高血流量時(shí)達(dá)到漸近線，與正常大鼠一致。目錄糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重糖尿病神經(jīng)病變漏診率高強(qiáng)化降糖治療對(duì)糖尿病神經(jīng)病變無(wú)效糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制2糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)1指南建議治療應(yīng)改善微循環(huán)早期應(yīng)用凱那可顯著改善微循環(huán)后期應(yīng)用凱時(shí)靶向改善病變血管微循環(huán)3糖尿病神經(jīng)病變的治療ADA指南根據(jù)機(jī)理研究結(jié)果顯示：

前列腺素類似物改善神經(jīng)病變是有效的BouhonAJ，etal．DiabetesCare，2005，28：956-62．根據(jù)微血管因素導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血缺氧機(jī)制，微血管擴(kuò)張劑是有效的根據(jù)其他機(jī)制研發(fā)的藥物，基本都是無(wú)效的2013年中國(guó)糖尿病防治指南

糖尿病神經(jīng)病變的治療改善微循環(huán)：提高神經(jīng)細(xì)胞的血供及氧供。常用藥如前列腺素類似物（前列腺素E1）、己酮可可堿、山莨菪堿、西洛他唑、鈣拮抗劑和活血化瘀類中藥等2013版中國(guó)2型糖尿病防治指南凱時(shí)-靶向改善微循環(huán)凱時(shí)顯著減少內(nèi)皮素-1，

改善微循環(huán)。ItohY,YasuiT,KakizawaH,etal.ThetherapeuticeffectoflipoPGE1ondiabeticneuropathy-changesinendothelinandvariousangiopathicfactors.ProstaglandinsOtherLipidMediat.2001;66(3):221-234.40例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時(shí)組和對(duì)照組，治療4周。凱時(shí)顯著降低ET-1(P<0.05)ET-1強(qiáng)力收縮血管、促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生，與糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展顯著相關(guān)凱時(shí)顯著提高

不同部位神經(jīng)傳導(dǎo)速度ItohY,YasuiT,KakizawaH,etal.ThetherapeuticeffectoflipoPGE1ondiabeticneuropathy-changesinendothelinandvariousangiopathicfactors.ProstaglandinsOtherLipidMediat.2001;66(3):221-234.40例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時(shí)組和對(duì)照組，治療4周。凱時(shí)顯著提高感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)速度（p<0.05），并提高手足皮膚溫度（p<0.05）外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度（米/秒）皮膚溫度（℃）凱時(shí)顯著改善糖尿病

伴神經(jīng)病變患者癥狀評(píng)分AkahoriH,TakamuraT,HayakawaT,etal.ProstaglandinE1inlipidmicrospheresamelioratesdiabeticperipheralneuropathy:clinicalusefulnessofSemmes–Weinsteinmonofilamentsforevaluatingdiabeticsensoryabnormality.DiabetesResClinPract.2004;64(3):153-159.凱時(shí)組癥狀評(píng)分明顯改善(*P<0.05)（●）凱時(shí)組11例使用脂微球PGE1（○）凱時(shí)組中的評(píng)分≥60的8例患者明顯改善對(duì)照組的癥狀評(píng)分沒(méi)有改善。*P<0.05納入27例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時(shí)治療組與對(duì)照組，顯示凱時(shí)可顯著改善患者總體癥狀評(píng)分，而病情較重（評(píng)分較高）的患者亦有顯著改善凱時(shí)顯著改善患者麻木與感覺(jué)缺失*P<0.05麻木評(píng)分納入27例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時(shí)治療組與對(duì)照組，結(jié)果顯示凱時(shí)可顯著改善患者神經(jīng)病變癥狀如麻木與感覺(jué)缺失癥狀。HAkahori,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice64(2004)153–159.感覺(jué)缺失評(píng)分凱時(shí)改善神經(jīng)功能療效持久對(duì)3例病人進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，凱時(shí)療效至少持續(xù)6個(gè)月，進(jìn)一步說(shuō)明了凱時(shí)對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的療效，不僅在治療的過(guò)程中療效很好，而且在停藥后也會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)的時(shí)間。HAkahori,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice64(2004)153–159.*P<0.05前列腺素E1治療糖尿病

周圍神經(jīng)病變Meta分析

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的療效與安全性。方法：收集以PGE1為干預(yù)措施治療DPN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，評(píng)價(jià)納入研究的方法