第三十六章 抗菌藥物概論

第36章抗菌藥物概論

徐凌云制藥工程教研室doctorxly9898@163.com主要內(nèi)容1化學(xué)治療中的常用術(shù)語(yǔ)2抗菌藥物的作用機(jī)制3細(xì)菌耐藥性及其產(chǎn)生機(jī)制一、化學(xué)治療中的常用術(shù)語(yǔ)GeneralConceptsofChemotherapy1.化學(xué)治療（chemotherapy，化療）（1）定義：細(xì)菌或其他微生物、寄生蟲(chóng)及癌細(xì)胞所致疾病的藥物治療。包括：抗微生物藥（antimicrobialdrugs）抗寄生蟲(chóng)藥（antiparasiticdrugs）抗癌藥（anticancerdrugs）（2）目的Drug-bodyInteraction藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)Pharmacodynamics,PD藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics,PK作用、作用機(jī)制、不良反應(yīng)、臨床應(yīng)用DrugActionandMechanism吸收、分布、代謝、排泄Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion機(jī)體

體內(nèi)過(guò)程

防治作用致病抗病能力

不良反應(yīng)

抗菌作用

耐藥性抗菌藥物病原菌化療過(guò)程中應(yīng)注意宿主、病原體和藥物之間的關(guān)系。（3）評(píng)價(jià)指標(biāo)

化療指數(shù)（chemotherapeuticindex，CI）LD50/ED50或LD5/ED952.抗菌藥物（antimicrobialdrugs

）（1）定義：具有抑制或殺滅病原菌能力的化學(xué)物質(zhì)。抗生素（antibiotics）:來(lái)自真菌或細(xì)菌的具有干擾細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中必需的某些重要的結(jié)構(gòu)與生化過(guò)程的抗菌藥物，而對(duì)感染細(xì)菌的真核細(xì)胞無(wú)明顯的毒性作用。天然抗生素或在天然抗生素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改造得到的化合物均屬于此范疇。

（2）評(píng)價(jià)指標(biāo)a抗菌譜（antibacterialspectrum）定義：抗菌藥物的抗菌作用范圍。

窄譜抗菌藥：僅對(duì)單一菌種或一屬細(xì)菌具有抗菌作用，抗菌范圍窄。異煙肼——結(jié)核桿菌多黏菌素類——G-菌廣譜抗菌藥：對(duì)多種不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范圍廣。如：喹諾酮類、四環(huán)素類b抗菌活性（antibacterialactivity）殺菌藥和抑菌藥殺菌藥（bactericidaldrugs）：既能抑制病原菌生長(zhǎng)繁殖，又可殺滅病原菌。如：青霉素類，頭孢菌素類，氨基苷類。抑菌藥（bacteriostaticdrugs）：某種或某一類抗菌藥物僅抑制病原菌生長(zhǎng)繁殖，而無(wú)殺滅作用。如：四環(huán)素類，磺胺類等。體外活性表達(dá)方式體外實(shí)驗(yàn)法

最低抑菌濃度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）

抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。

最低殺菌濃度（minimalbactericidalconcentration，MBC）

能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低藥物濃度?？股?抗菌后效應(yīng)（postantibioticeffect,PAE)

將細(xì)菌暴露于高于MIC的某種抗菌藥物后，再去除抗菌藥物后的一定時(shí)間內(nèi)，細(xì)菌繁殖不能恢復(fù)正常的現(xiàn)象?？赡芘c靶位恢復(fù)正常功能、細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。

首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect）

抗菌藥物在首次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌作用，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯增加或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間（數(shù)小時(shí)）以后才會(huì)再起作用。二、抗菌藥物的作用機(jī)制MechanismofAntibacterialDrugs1抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成2增加胞漿膜的通透性3影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成——影響葉酸代謝——抑制核酸合成——抑制蛋白質(zhì)合成

糖類

細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分蛋白質(zhì)類脂質(zhì)G+菌：壁質(zhì)（黏肽、多糖肽）50%-60%耐胞內(nèi)20-30個(gè)大氣壓的滲透壓G-菌：黏肽層較薄，胞漿滲透壓低外膜由脂多糖、磷脂、膜蛋白和Porin蛋白形成1.干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成細(xì)胞壁黏肽的主要組成：

N-乙酰葡萄糖胺

N-乙酰胞壁酸細(xì)胞壁黏肽合成的三個(gè)階段：細(xì)胞漿內(nèi)細(xì)胞膜細(xì)胞膜外作用于胞漿內(nèi)黏肽合成階段的藥物磷霉素：抑制有關(guān)酶系，阻止N-乙酰胞壁酸的形成。環(huán)絲氨酸：抑制D-丙氨酸消旋酶和合成酶活性，阻礙N-乙酰胞壁酸五肽形成。作用于細(xì)胞膜黏肽合成階段的藥物萬(wàn)古霉素：阻抑十肽聚合物形成阻止十肽聚合物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜外與相應(yīng)受體結(jié)合桿菌肽：抑制焦磷酸酶活性阻礙十肽聚合物脫磷酸反應(yīng)阻斷磷脂循環(huán)

作用于胞膜外黏肽合成階段的藥物β-內(nèi)酰胺類與PBPs結(jié)合，阻止N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸十肽聚合物交叉聯(lián)結(jié)，阻礙黏肽最終合成，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損。對(duì)G+菌敏感對(duì)G-菌不敏感：外膜保護(hù)黏肽層2.損傷細(xì)菌細(xì)胞膜及其功能抗真菌的多烯類抗生素（兩性霉素B）與細(xì)胞膜上固醇類物質(zhì)結(jié)合抗G-菌多肽類抗生素（多黏菌素）咪唑類抗真菌藥（酮康唑）與細(xì)胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合抑制固醇類物質(zhì)合成細(xì)胞膜通透性增加細(xì)菌體內(nèi)重要成分外漏細(xì)菌死亡3.影響細(xì)菌體內(nèi)生命物質(zhì)合成（1）影響細(xì)菌葉酸代謝

磺胺類，對(duì)氨基水楊酸二氫葉酸合成酶

甲氧芐啶二氫葉酸還原酶干擾葉酸代謝氨基酸、核酸合成受阻影響核酸、核蛋白合成細(xì)菌繁殖受阻影響細(xì)菌體內(nèi)生命物質(zhì)合成（2）抑制核酸合成喹諾酮類：抑制DNA螺旋酶DNA降解細(xì)菌死亡利福霉素類：抑制RNA聚合酶抑制mRNA的形成氟胞嘧啶：抑制腺苷酸合成酶干擾DNA合成(3)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成氨基苷類：與30S亞基結(jié)合，影響蛋白質(zhì)合成全過(guò)程——?dú)⒕沫h(huán)素類：與30S亞基結(jié)合，阻礙肽鏈形成

——抑菌氯霉素、林可霉素和紅霉素：與50S亞基結(jié)合，阻止肽鏈形成和延長(zhǎng)——抑菌影響細(xì)菌體內(nèi)生命物質(zhì)合成三、細(xì)菌耐藥性及其產(chǎn)生機(jī)制MechanismofBacterialResista