第十一章 阿片樣鎮(zhèn)痛藥

第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥是一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性減輕痛覺(jué)而不影響其它感覺(jué)的藥物缺點(diǎn)：成癮性、戒斷癥狀及呼吸抑制《麻醉藥品管理辦法》管理（OpioidAnalgesics）分類從植物藥中提出的生物堿類合成鎮(zhèn)痛藥半合成鎮(zhèn)痛藥內(nèi)源性多肽μ受體激動(dòng)劑5個(gè)手性中心：5R,6S,9R,13S,14R左旋體有效第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動(dòng)劑一、嗎啡的分子結(jié)構(gòu)立體結(jié)構(gòu)：

“T”型1）B環(huán)和C環(huán)：順式連接，幾乎垂直2）D環(huán)和C環(huán)：反式，同平面3）C環(huán)和E環(huán)：順式，幾乎垂直二、

嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾1）羥基烴基化2）羥基酯化3）N-烴基化和14-羥基化4）7，8位雙鍵和14-H改造5）分子內(nèi)引入C6~C14內(nèi)乙烯橋第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡喃類苯嗎喃類哌啶類氨基酮類環(huán)己烷衍生物氨基四氫萘類1.嗎啡喃類（Morphinans）激動(dòng)－拮抗混合型藥物（拮抗性鎮(zhèn)痛藥）阿片μ受體拮抗劑，阿片κ受體激動(dòng)劑

5倍用于中重度止痛，麻醉的輔助藥物

N-甲基嗎啡喃鎮(zhèn)痛作用弱

引入3-羥基，左旋體稱為左啡諾，約為嗎啡的6倍（強(qiáng)的μ受體激動(dòng)劑）2.苯嗎喃類（Benzomorphans）非那佐辛為μ受體激動(dòng)劑，

10倍噴他佐辛是第一個(gè)非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，激動(dòng)/拮抗劑，成癮性很小環(huán)佐辛鎮(zhèn)痛及拮抗作用均較強(qiáng)3.哌啶類（Piperidines）4－苯基哌啶類如：哌替啶Pethidine4－苯氨基哌啶類如：芬太尼Fentanyl

在研究阿托品的類似物時(shí)意外發(fā)現(xiàn)

第一個(gè)全合成

μ受體激動(dòng)劑哌替啶的結(jié)構(gòu)改造N－取代基的改變反構(gòu)酯和α－甲基取代物4-苯氨基哌啶芬太尼Fentanyl

阿片μ受體激動(dòng)劑

短時(shí)強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥

外科手術(shù)前后的止痛芬太尼的衍生物阿芬太尼~25倍舒芬太尼的治療指數(shù)高，安全性好，~600-800倍二者起效快，維持時(shí)間短，臨床用于手術(shù)中輔助麻醉

芬太尼的衍生物瑞芬太尼作用時(shí)間短，無(wú)累積性阿片樣效應(yīng)，適用于誘導(dǎo)和維持全身麻醉期間止痛、插管和手術(shù)切口止痛等（μ受體激動(dòng)劑）（+）-（3R,4S,2’S）活性最強(qiáng)，~芬太尼58倍4.氨基酮類（二苯基庚酮類、苯丙胺類）μ受體激動(dòng)劑，與嗎啡相當(dāng)耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀輕-戒毒藥心臟QT間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速弱μ受體激動(dòng)劑成癮性很小適用于由慢性病引起的疼痛左旋體——鎮(zhèn)咳5.環(huán)己烷衍生物弱μ受體激動(dòng)劑外消旋體不抑制呼吸不影響心血管系統(tǒng)6.氨基四氫萘類激動(dòng)/拮抗劑，成癮性小第三節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽1973年證實(shí)了鼠腦中存在阿片受體1975年發(fā)現(xiàn)了“腦啡肽”內(nèi)啡肽：從垂體中分離得到的與鎮(zhèn)痛及精神活動(dòng)相關(guān)的多肽（β-內(nèi)啡肽的作用最強(qiáng)——δ受體的內(nèi)源性配體）強(qiáng)啡肽是已知的內(nèi)源性阿片肽中活性最強(qiáng)的——

κ受體的內(nèi)源性配體內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，為新藥研究開(kāi)辟了新的途徑和方法抗酶解肽——改變內(nèi)源性阿片肽分子部分結(jié)構(gòu)，阻斷或延長(zhǎng)其酶解作用時(shí)間可增強(qiáng)其藥理效應(yīng)Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Me-Met-NH2

美克法胺內(nèi)啡肽降解酶抑制劑

二肽羧肽酶的抑制劑，可顯著地加強(qiáng)電針和嗎啡的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而這種加強(qiáng)可被納洛酮逆轉(zhuǎn)第四節(jié)阿片受體模型及構(gòu)效關(guān)系阿片受體：μ、δ、κ進(jìn)一步細(xì)分為μ1、μ2；δ1、δ2；κ1、κ2、κ3μ受體鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)，成癮性也最強(qiáng)，是產(chǎn)生副作用的主要原因。μ1受體為調(diào)節(jié)痛覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)的高度親和結(jié)合位點(diǎn)；而μ2受體控制呼吸抑制作用δ受體成癮性小，鎮(zhèn)痛作用也不明顯κ受體鎮(zhèn)痛活性介于前兩者之間，但在鎮(zhèn)痛的同時(shí)有明顯的致焦慮作用，有證據(jù)表明κ受體對(duì)μ受體介導(dǎo)的反應(yīng)有調(diào)節(jié)作用鎮(zhèn)痛藥結(jié)構(gòu)差異大，鎮(zhèn)痛作用類似→相同藥效構(gòu)象，特定受體部位結(jié)合μ阿片受體模型（三點(diǎn)結(jié)合模型）：不能區(qū)分激動(dòng)劑和拮抗劑阿片μ受體模型（三點(diǎn)結(jié)合模型）負(fù)離子部位，可與鎮(zhèn)痛藥分子的堿性中心（生理?xiàng)l件下帶正電荷）締合適合芳環(huán)的平坦區(qū)，可與鎮(zhèn)痛藥分子的芳環(huán)平面通過(guò)范德華力相互作用受體表面的凹槽剛好與烴基鏈部分相適應(yīng)（凸出于平面）阿片受體模型的P、T亞結(jié)合部位剛性結(jié)構(gòu)、N-取代基增大，激動(dòng)劑→拮抗劑剛性結(jié)構(gòu)、3-OH取代，活性增強(qiáng)芳環(huán)結(jié)構(gòu)和N-取代基部分分別結(jié)合在受體表面分離的不同亞部位μ阿片受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系μ阿片受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系一個(gè)芳香性結(jié)構(gòu)的疏水性平面一個(gè)叔胺氮原子的堿性中心連接它們兩個(gè)的乙基鏈突出于環(huán)平面的前方芳環(huán)和堿性N原子是強(qiáng)μ受體激動(dòng)劑的必要結(jié)構(gòu)部分3－酚羥基使活性顯著增強(qiáng)叔胺結(jié)構(gòu)對(duì)鎮(zhèn)痛作用是必需的N原子上取代基的大小對(duì)具有激動(dòng)或拮抗活性有重要影響κ阿片受體激動(dòng)劑中樞性κ受體激動(dòng)劑U-50488（鎮(zhèn)靜、焦慮、利尿等副作用）研究表明，在心臟、血管、胃腸壁以及人的胎盤(pán)組織中都發(fā)現(xiàn)了κ-受體的存在外周選擇性κ-受體激動(dòng)劑能減輕腹脹引起的疼痛反射和腸易激綜合癥病人的腹痛強(qiáng)度。治療阿片類藥物誘導(dǎo)的腸功能障礙的功效還有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)第五節(jié)嗎啡的穩(wěn)定性1.嗎啡的自動(dòng)氧化過(guò)程2.嗎啡脫水重排第六節(jié)體內(nèi)代謝嗎啡與可待因哌替啶美沙酮嗎啡與可待因的體內(nèi)代謝哌替啶的體內(nèi)代謝美沙酮的體內(nèi)代謝第七節(jié)合成鹽酸哌替啶枸櫞酸芬太尼鎮(zhèn)痛藥研究新動(dòng)向?qū)ふ覍傩缘摩适荏w激動(dòng)劑將是鎮(zhèn)痛藥研究的一個(gè)方向提高藥物對(duì)μ受體亞型的選擇性外周阿片受體研究阻斷突觸后受體

采用選擇性拮抗劑，阻斷