第七章藥物制劑的穩(wěn)定性

藥物制劑的穩(wěn)定性

StabilityofPharmaceuticalPreparation

1藥品穩(wěn)定性是指原料藥及制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性研究目的：考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，保障臨床用藥安全有效。第一節(jié)概述

2第一節(jié)概述

藥物制劑穩(wěn)定性及其意義

藥物及藥物制劑是一種特殊商品。穩(wěn)定性是用藥安全的有效保證。穩(wěn)定性問題貫穿藥物制劑研發(fā)、生產(chǎn)、及使用的全過程。安全性角度：(療效下降，毒性及不良反應(yīng)增加)：經(jīng)濟(jì)角度：藥物不穩(wěn)定，產(chǎn)品不穩(wěn)定，則不是藥品；3第一節(jié)概述穩(wěn)定性研究中的重要名詞解釋：有效期：系指一段時(shí)間內(nèi)，市售包裝藥品在規(guī)定的貯存條件下放置，藥品的質(zhì)量仍符合注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。批次：指按相同的生產(chǎn)工藝在一次生產(chǎn)過程中生產(chǎn)的一定數(shù)量的原料藥或制劑，其藥品質(zhì)量具有均一性。上市包裝：上市銷售藥品的內(nèi)包裝和其他層次包裝的總稱。4二、藥物制劑穩(wěn)定性的研究內(nèi)容藥物制劑穩(wěn)定性主要包括：化學(xué)穩(wěn)定性（水解、氧化）物理穩(wěn)定性（沉降、結(jié)晶、乳劑分層、片劑崩解）生物學(xué)穩(wěn)定性（微生物）本章課主要討論化學(xué)穩(wěn)定性。5研究藥物及其制劑化學(xué)穩(wěn)定性的理論和方法一、制劑中藥物降解速度1．降解速度方程一級(jí)速率方程dC/dt=-kC零級(jí)速率方程dC/dt=k2.制劑藥物有效期一級(jí)降解：t0.9=0.1054/k藥物降解10%的時(shí)間常用來評(píng)價(jià)制劑穩(wěn)定性，并以此作為有效期3.制劑藥物半衰期t1/2=0.693/k二、藥物制劑穩(wěn)定性與溫度T的關(guān)系A(chǔ)rrhenius方程：k=Ae–E/RT

k：藥物降解速率常數(shù)E：降解反應(yīng)活化能6第二節(jié)制劑中藥物化學(xué)降解途徑

藥物化學(xué)降解的途徑取決于藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)。水解氧化異構(gòu)化脫羧聚合等反應(yīng)藥物降解也可能同時(shí)發(fā)生2種或2種以上的降解反應(yīng)7一、水解反應(yīng)1．酯類（含內(nèi)酯）水解，如普魯卡因、阿司匹林、鹽酸丁卡因、硫酸阿托品等。2．酰胺（含內(nèi)酰胺）易水解，如抗生素類藥物。3．水解反應(yīng)規(guī)律：（1）藥物的水解受酸、堿催化，即受溶液的pH值影響；（2）水解反應(yīng)往往引起藥物溶液的pH降低；（3）水解反應(yīng)符合一級(jí)反應(yīng)規(guī)律。8酯類藥物的水解酯類藥物是典型的具有較大水解性的藥物，一般情況下，其水解速度大于酰胺化合物，從結(jié)構(gòu)上看，酯類中無機(jī)酸酯和低級(jí)脂肪酸酯更易于水解。有機(jī)酯類藥物(RCOOR’)的水解速度在結(jié)構(gòu)上取決于基團(tuán)R和R’的電子效應(yīng)(吸電子基團(tuán)使C的正電荷增加而加速水解；反之則抑制水解)和空間效應(yīng)。+-OH-(1)對(duì)硝基苯甲酸乙酯(2)苯甲酸乙酯(3)對(duì)甲基苯甲酸乙酯

水解速度：(1)>(2)>(3)9酰胺類藥物的水解

氯霉素(平面結(jié)構(gòu))在pH7以下主要是酰胺水解。在pH2-7范圍內(nèi)，pH對(duì)水解速率影響不大。在pH6最穩(wěn)定。當(dāng)pH<2或pH>8使水解速度加快。水溶液對(duì)光敏感。青霉素和頭孢菌素類在H+、OH-的影響下，β—內(nèi)酰胺環(huán)裂環(huán)。常用凍干粉針，臨用前配制注射液10二、氧化反應(yīng)⑶其他類藥物芳胺類（磺胺嘧啶鈉）、吡唑酮類（氨基比林、安乃近）、噻嗪類（鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）。⑴酚類藥物有酚羥基，如：腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉⑵烯醇類：維生素C去氫抗壞血酸2,3—二酮古羅糖酸草酸+L-丁糖酸氧化水解11三、其他反應(yīng)⑴異構(gòu)化a光學(xué)異構(gòu)化（opticalisomerization）外消旋化作用（racemization,如：左旋腎上腺素、左旋莨菪堿有活性，外消旋降效）；差向異構(gòu)化（epimerization,如四環(huán)素、毛果蕓香堿、麥角新堿）b幾何異構(gòu)化（geometricisomerization）全反式維生素A⑵聚合（polymerization）：兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子。氨芐青霉素、甲醛、塞替派3.脫羧普魯卡因水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光照下氧化生成有色物質(zhì)，所以注射液會(huì)變黃。12第三節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法

一、處方因素1．pH值影響（液體制劑）1）許多酯類、酰胺類藥物的水解易受H+或OH-催化（專屬酸堿催化），其水解速率受pH值影響。藥物經(jīng)水解反應(yīng)的降解速度與pH的關(guān)系如圖所示（V型圖）此圖說明藥物在水解過程中有一個(gè)pH值可水解速度降到最低，故這個(gè)pH值稱為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。pH—速度圖措施：pH調(diào)節(jié)劑常用鹽酸、氫氧化鈉，132．廣義酸堿催化：常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義酸堿。緩沖體系中HPO42-對(duì)青霉素G鉀鹽有催化作用。措施：3．溶劑的極性影響根據(jù)公式logk=logk∞-k′ZAZB/ε

k—反應(yīng)速度常數(shù)；ZAZB—離子或藥物所帶電荷；ε—溶劑介電常數(shù);k∞—溶劑ε趨于∞時(shí)的反應(yīng)速度常數(shù)；k’—常數(shù)（給定系統(tǒng)，固定溫度）適用于離子與帶電荷藥物之間的反應(yīng)溶劑對(duì)穩(wěn)定性的影響復(fù)雜，不能籠統(tǒng)地采用改變?nèi)軇┙殡姵?shù)或極性的方法去降低藥物的水解速度。措施：4．離子強(qiáng)度影響（催化反應(yīng)）離子強(qiáng)度與藥物降解速度符合公式lgk=lgk0+1.02ZAZBμ當(dāng)ZAZB=0（中性藥物）時(shí)，離子強(qiáng)度μ↗，k不變。5．表面活性劑影響加入表面活性劑可使一些容易水解藥物的穩(wěn)定性增強(qiáng)（膠束的屏障作用）。但也有可能使穩(wěn)定性降低。6．輔料對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響機(jī)制：表面催化作用；改變液層中的pH值；直接與藥物產(chǎn)生相互作用141．溫度影響根據(jù)k=Ae-Ea/RT，通常，溫度↑,反應(yīng)速度↑。Van’tHoff規(guī)則：溫度每升高10℃，反應(yīng)速度增加2—4倍措施：注意控制生產(chǎn)、貯存環(huán)節(jié)的溫度及有效期。2．光線影響光可以引發(fā)鏈反應(yīng)（氧化反應(yīng)），加速藥物的分解。波長越短，能量越大。。措施：生產(chǎn)、包裝、貯存避光。3．空氣中的氧化氧的存在加速氧化反應(yīng)的進(jìn)行。措施：處方中加抗氧劑、金屬絡(luò)合劑，生產(chǎn)中通惰性氣體（CO2N2）等方法來解決?？寡鮿┑氖褂脩?yīng)根據(jù)藥物溶液的pH、抗氧劑適合的pH與溶解性能等選擇，如焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉適用于弱酸性溶液，而亞硫酸鈉適用于弱堿性溶液等二、外界環(huán)境因素154．金屬離子的影響金屬離子可催化氧化反應(yīng)，如VC的氧化。措施：a選用純度較高的原輔料，在操作過程盡量避免使用金屬器具。b加入鰲合劑如依地酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸。5、濕度和水分的影響對(duì)固體藥物制劑的影響大6、包裝材料的影響

要求包裝材料能排除外界因素的干擾，又不與藥物制劑相互作用。A玻璃：穩(wěn)定，不易與藥物作用，不透氣。但釋放堿性物質(zhì)、脫落不溶性玻璃碎片，棕色玻璃瓶能阻擋波長小于470nm的光線，適合對(duì)光不穩(wěn)定的藥物的包裝。B塑料：透氣、透濕、吸著性C橡膠：可吸附溶液中的主藥與抑菌劑；輔加劑(防老劑、硫化劑、填充劑)可被藥液浸出，污染藥液。16藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法1．改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝1）制成固體劑型；2）制成微囊或包合物；3）采用直接壓片或包衣工藝。

2．制成難溶性的鹽容易發(fā)生水解的藥物制成難溶性鹽可增加其穩(wěn)定性，如青霉素G鉀鹽制成溶解更小的普魯卡因青霉素G，穩(wěn)定性顯著增加17固體制劑化學(xué)穩(wěn)定性特點(diǎn)1、固體藥物與固體劑型的一般特點(diǎn)：系統(tǒng)不均勻性；多相系統(tǒng)；2、藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系：不同晶型，不同的理化性質(zhì)。如利福平、氨芐青霉素鈉、維生素B1等。注意制劑工藝對(duì)晶型的影響。3、固體藥物之間的相互作用4、固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象：藥物分解至一定程度