藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)與常見問題分析-培訓(xùn)20150925

藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)與常見問題分析法規(guī)與注冊(cè)部饒亞2015.09.251藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查依據(jù)內(nèi)容依據(jù)2藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的類型和特點(diǎn)類型：藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查是指藥品監(jiān)督管理部門對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)的研制情況進(jìn)行實(shí)地確證，對(duì)原始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性的過程。藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查是指藥品監(jiān)督管理部門對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過程等進(jìn)行實(shí)地檢查，確認(rèn)其是否與核定的或申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的過程。特點(diǎn)：對(duì)已經(jīng)結(jié)束的研制或生產(chǎn)過程的檢查過去式，滯后性靜態(tài)的檢查，溯源性通過對(duì)大量的原始記錄和數(shù)據(jù)的查閱檢查，推斷研制和生產(chǎn)過程的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性3核查要點(diǎn)3.1藥品研制現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)核查要點(diǎn)3.1.1參與人員的真實(shí)性核查要點(diǎn)藥品注冊(cè)專員是否有參與該項(xiàng)目研究方案的制定；研究人員是否從事過該項(xiàng)研究工作，并與申報(bào)資料上記載的人員一致。核查方式

人員交流、實(shí)驗(yàn)記錄、儀器臺(tái)賬等3.1藥品研制現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)核查要點(diǎn)3.1.2工藝及處方研究的真實(shí)性核查要點(diǎn)

工藝及處方研究是否有進(jìn)行篩選、摸索；

申報(bào)資料上的處方工藝開發(fā)過程是否真實(shí)可溯源；核查方式

查閱處方及工藝研究記錄本；

核對(duì)申報(bào)資料與實(shí)驗(yàn)記錄本上的研究數(shù)據(jù)。3.1.3場(chǎng)地、設(shè)備和儀器的匹配性核查要點(diǎn)

質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及檢驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器。核查方式

現(xiàn)有主要儀器，如HPLC、GC、LC-MS、恒溫恒濕箱；

儀器購買時(shí)間、相關(guān)票據(jù)資料。3.1藥品研制現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)核查要點(diǎn)3.1.4儀器臺(tái)賬核查要點(diǎn)

研究期間儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格，是否具有使用記錄，記錄時(shí)間與研究時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致。核查方式

儀器的校驗(yàn)記錄、使用臺(tái)賬等。3.1藥品研制現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)核查要點(diǎn)3.1.5研究用樣品的真實(shí)性核查要點(diǎn)

用于質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的樣品批號(hào)、研究時(shí)間與試制樣品時(shí)間對(duì)應(yīng)關(guān)系是否合邏輯核查方式

樣品試制記錄、質(zhì)量研究記錄、穩(wěn)定性研究記錄3.1藥品研制現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)核查要點(diǎn)3.1.6對(duì)照品、對(duì)照藥品的合規(guī)性核查要點(diǎn)

對(duì)比研究用對(duì)照藥品是否有來源證明；

所用對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品是否具有合法來源，如為工作對(duì)照品，是否有完整的標(biāo)化記錄。核查方式

對(duì)照品/對(duì)照藥品購買記錄，使用臺(tái)賬；

工作對(duì)照品的制備和標(biāo)定記錄，復(fù)標(biāo)后再次在研究中使用時(shí)相關(guān)數(shù)據(jù)如含量/純度有無更新。3.1藥品研制現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)核查要點(diǎn)3.1.7研究項(xiàng)目的完整性和真實(shí)性核查要點(diǎn)

質(zhì)量研究各項(xiàng)目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整；

各檢驗(yàn)項(xiàng)是否記錄了所有原始記錄，數(shù)據(jù)格式是否與所用儀器相匹配；

質(zhì)量研究、方法學(xué)考察項(xiàng)目（鑒別、檢查、含量測(cè)定等）的真實(shí)性；核查方式

原始記錄與申報(bào)資料的一致性；

申報(bào)資料數(shù)據(jù)的可溯源性，數(shù)據(jù)格式的一致性；

實(shí)驗(yàn)方法研究記錄和實(shí)驗(yàn)失敗的記錄；

與申報(bào)資料中記載的技術(shù)人員進(jìn)行當(dāng)面交流。3.1藥品研制現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)核查要點(diǎn)3.1.8穩(wěn)定性考察的合理性核查要點(diǎn)

穩(wěn)定性研究過程中各時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是否合乎常規(guī)；

原始記錄數(shù)據(jù)與申報(bào)資料是否一致；核查方式

含量與降解產(chǎn)物量的關(guān)系；

含量與水分的關(guān)系；

穩(wěn)定性結(jié)果變化的合理性。3.1藥品研制現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)核查要點(diǎn)3.1.9圖譜的真實(shí)性核查要點(diǎn)

質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)圖譜是否可溯源；

需目視檢查的項(xiàng)目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件；

實(shí)驗(yàn)圖譜是否真實(shí)可信。核查方式IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的圖譜是否可溯源，各圖譜電子版是否保存完好；

是否存在篡改圖譜信息（如采集時(shí)間）、一圖多用等現(xiàn)象；

實(shí)驗(yàn)信息：圖譜文件名稱、實(shí)驗(yàn)采集方法名稱

，采集時(shí)間，實(shí)驗(yàn)人，進(jìn)樣時(shí)間和體積，報(bào)告時(shí)間等；

報(bào)告部分：保留時(shí)間，峰面積，理論塔板數(shù)、分離度、面積百分比等。

3.1藥品研制現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)核查要點(diǎn)3.1.10委托研究核查要點(diǎn)

委托程序的合法性；

委托項(xiàng)目的真實(shí)性。核查方式

被委托方是否有相關(guān)資質(zhì)；委托項(xiàng)的證明性材料，如合同/協(xié)議、發(fā)票；

被委托方出具的報(bào)告書或圖譜是否有加蓋其公章的原件；

必要時(shí)，對(duì)被委托方進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查進(jìn)行研究條件和研究情況的確證。3.1藥品研制現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)核查要點(diǎn)3.2生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢查要點(diǎn)3.2.1物料的檢驗(yàn)核查要點(diǎn)

原輔料檢測(cè)匹配的儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；

自檢項(xiàng)目是否合規(guī)；

委托檢測(cè)項(xiàng)是否合規(guī)；核查方式

是否有相關(guān)的儀器設(shè)備及含量測(cè)定以外的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；

儀器設(shè)備檔案，包括校驗(yàn)記錄、使用臺(tái)賬、購銷合同/發(fā)票；

委托檢測(cè)相關(guān)的資料。3.2生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢查要點(diǎn)3.2.2質(zhì)控部門文件真實(shí)性核查要點(diǎn)

質(zhì)量控制部門是否具有與項(xiàng)目相關(guān)的文件；

檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)是否與核定/注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)一致；

取樣、檢驗(yàn)操作是否真實(shí)、合規(guī)。核查方式

是否有特殊儀器設(shè)備、含量測(cè)定以外的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；

檢驗(yàn)用儀器設(shè)備校驗(yàn)記錄，使用臺(tái)賬；

查閱與品種相關(guān)文件，核實(shí)制定和發(fā)布日期；

核對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

查看取樣、檢驗(yàn)操作規(guī)程，核實(shí)記錄日期，簽名日期。

3.2生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢查要點(diǎn)3.2.3留樣室考察核查要點(diǎn)是否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察；核查方式

留樣室留樣記錄、實(shí)際留樣量；

穩(wěn)定性考察計(jì)劃/方案。動(dòng)態(tài)生產(chǎn)時(shí)原輔料生產(chǎn)廠家與申報(bào)資料列明的廠家不一致

深圳市局安監(jiān)處老師在檢查時(shí)兩次發(fā)現(xiàn)輔料廠家不一致的情況，最后都只能中止檢查并請(qǐng)示省局，經(jīng)省局同意，由企業(yè)采購到與申報(bào)資料一致的輔料后再重新安排動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的現(xiàn)場(chǎng)檢查。生產(chǎn)投料量與注冊(cè)批準(zhǔn)的處方不一致

發(fā)現(xiàn)于長(zhǎng)期停產(chǎn)后申請(qǐng)恢復(fù)生產(chǎn)的品種，發(fā)現(xiàn)這一問題后即刻中止檢查，提醒企業(yè)在一些長(zhǎng)期不生產(chǎn)的品種、技術(shù)轉(zhuǎn)讓的品種開始生產(chǎn)前，一定要核對(duì)該品種的原始注冊(cè)資料，確保正式生產(chǎn)前的產(chǎn)品處方及工藝規(guī)程與注冊(cè)申報(bào)資料的一致；

原輔料購入量不滿足樣品試制的需求。4常見問題舉例4.1現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際情況與申報(bào)資料不一致穩(wěn)定性試驗(yàn)條件與規(guī)定的不一致

如長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的溫度應(yīng)為25℃±2℃，但檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)有企業(yè)將穩(wěn)定性樣品存放在陰涼留樣間。這種做法將直接造成穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的不準(zhǔn)確，只能重新進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。申報(bào)資料中報(bào)告項(xiàng)目與實(shí)際完成項(xiàng)目不一致

如穩(wěn)定性考察時(shí)，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)完成的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目不完全相同，有的時(shí)間點(diǎn)考察項(xiàng)目比較多，有的少一點(diǎn)，這樣也是允許的，但是申報(bào)資料在匯總報(bào)告時(shí)應(yīng)該與實(shí)際做的項(xiàng)目一致，沒做的項(xiàng)目不能報(bào)告。4.1現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際情況與申報(bào)資料不一致未將所有原輔料列入處方中有的輔料在處方表中沒有寫明，但在生產(chǎn)工藝過程中又需要加入，那就應(yīng)該在上報(bào)資料涉及處方的所有描述中都寫完整。使用了無注冊(cè)證或非藥用輔料

制劑的研發(fā)應(yīng)盡量選擇有藥品注冊(cè)證或藥用輔料注冊(cè)批件的輔料。4.2處方撰寫與輔料選擇不規(guī)范原料的表述不規(guī)范將原料藥寫成API，而不是寫規(guī)范的通用名稱；

混淆化合物與相應(yīng)化合物鹽類；

不明確原料藥是否含有結(jié)晶水；

未按照折干折純后的原料藥標(biāo)注處方；

注射劑處方中“加水至……（多少）”不明確規(guī)定應(yīng)使用注射用水……原輔料名稱不統(tǒng)一

原輔料的名稱應(yīng)采用注冊(cè)批件或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的法定通用名稱，在申報(bào)資料的任何一部分內(nèi)容中均應(yīng)確保名稱的統(tǒng)一。4.2處方撰寫與輔料選擇不規(guī)范實(shí)際生產(chǎn)的原輔料用量與申報(bào)處方有差異

如制劑申報(bào)資料上報(bào)的是一個(gè)固定處方，但在實(shí)際生產(chǎn)中某些輔料的加入量需根據(jù)前道工序獲得的中間產(chǎn)品的重量經(jīng)計(jì)算后才能確定，應(yīng)該按照實(shí)際情況報(bào)告制劑的處方用量。4.2處方撰寫與輔料選擇不規(guī)范供應(yīng)商審計(jì)不全面

原輔料的質(zhì)量及供應(yīng)可行性應(yīng)該作為企業(yè)首次選擇的重要指標(biāo)。

應(yīng)該在研發(fā)的起始階段就做好原輔料供應(yīng)商、尤其是新的原輔料供應(yīng)商的審計(jì)工作，對(duì)質(zhì)量不穩(wěn)定、工藝不可靠的物