統(tǒng)計(jì)分析相關(guān)問題

抗感染領(lǐng)域臨床研究統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)問題主要內(nèi)容樣本量統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集抗感染領(lǐng)域臨床研究的特殊之處樣本量樣本量意義用合理的資源發(fā)現(xiàn)有意義的臨床差別在希望的把握程度上獲得有意義的結(jié)論樣本量確定條件試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法主要指標(biāo)假設(shè)檢驗(yàn)（單側(cè)、雙側(cè)）確定計(jì)算用參數(shù)（變異，臨床有意義的參數(shù)）I類錯(cuò)誤（α）、II類錯(cuò)誤（β）根據(jù)公式/采用軟件計(jì)算（PASS、STATA等）考慮脫落率等因素的影響樣本量確定條件試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法主要指標(biāo)假設(shè)檢驗(yàn)（單側(cè)、雙側(cè)）確定計(jì)算用參數(shù)（變異，臨床有意義的參數(shù)）I類錯(cuò)誤（α）、II類錯(cuò)誤（β）根據(jù)公式/采用軟件計(jì)算（PASS、STATA等）考慮脫落率等因素的影響臨床研究假設(shè)轉(zhuǎn)換為統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)

臨床研究問題臨床假設(shè)

統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)數(shù)據(jù)分析驗(yàn)證

例如：

抗感染領(lǐng)域有效藥物的研發(fā)

研發(fā)藥物是否安全有效試驗(yàn)藥比對照藥好

臨床假設(shè)

試驗(yàn)藥比對照藥差，但在可允許范圍

試驗(yàn)藥和對照藥相當(dāng)

統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)優(yōu)效性(superiority)檢驗(yàn)非劣效性(non-inferiority)檢驗(yàn)

等效性(equivalence)檢驗(yàn)

I類錯(cuò)誤

I類錯(cuò)誤（α），假陽性錯(cuò)誤

注冊試驗(yàn)：管理部門所能允許的批準(zhǔn)該藥上市后由該藥無效所導(dǎo)致的該部門所承受的最大風(fēng)險(xiǎn)；

臨床研究：有意義的陽性結(jié)論實(shí)際是假陽性的風(fēng)險(xiǎn)

常用標(biāo)準(zhǔn)，如SFDA0.025；臨床研究為0.05

多個(gè)指標(biāo)檢驗(yàn)、多個(gè)分組比較、多次分析（期中分析）等會(huì)帶來α的增加，需通過有效方法進(jìn)行控制和校正，保證對總的風(fēng)險(xiǎn)的控制。

探索性研究，如II期臨床試驗(yàn)，一般不考慮校正。II類錯(cuò)誤

II類錯(cuò)誤（β），假陰性錯(cuò)誤

注冊試驗(yàn)：實(shí)際有效的藥物不能被證明和批準(zhǔn)上市的風(fēng)險(xiǎn)，由研發(fā)者和申辦方承擔(dān)；

臨床研究：有意義的臨床結(jié)論不能被發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)；

一般不超過20%（80%的把握度），探索性研究一般不做高標(biāo)準(zhǔn)要求。

優(yōu)效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn)

均為單側(cè)檢驗(yàn)，常取單側(cè)0.025

把握度取80%，90%等

非劣效界值的確定

由研究者和統(tǒng)計(jì)學(xué)家共同討論，最終由研究者確定

兩步法：

先確定根據(jù)陽性藥和安慰劑的比較研究得出M1，再由M1得出M2第一步：M1的確定M1的確定采用綜合分析法，如采用Meta分析法計(jì)算得到主要療效指標(biāo)C–P的95%雙側(cè)可信區(qū)間下限lCL（這個(gè)下限必須大于0，否則不能視其為陽性對照）?？紤]到療效一致性的問題或者歷史數(shù)據(jù)的質(zhì)量，一般取M1<lCL。一般取M2=f·M1。f一般取0.5。f值越接近0時(shí)，如果仍能得出非劣效的結(jié)論，說明試驗(yàn)藥物的療效與陽性對照越相近。如果f取的太小會(huì)使得試驗(yàn)所需樣本量大到試驗(yàn)無法進(jìn)行。如果沒有歷史資料可供借鑒，也可采用目標(biāo)值法確定M2，此時(shí)M2一般取在陽性對照藥療效的10%~15%倍之間。陽性對照藥的療效可根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道或有目的醫(yī)學(xué)調(diào)查所得。這種調(diào)查應(yīng)委托獨(dú)立調(diào)查機(jī)構(gòu)執(zhí)行。第二步：M2的確定可信區(qū)間方法

優(yōu)效/非劣效性/等效性的統(tǒng)計(jì)推斷一般采用可信區(qū)間(confidenceinterval,CI)法。該方法為ICH相關(guān)指導(dǎo)原則所推薦。

統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集

在盲態(tài)審核會(huì)確定，揭盲前完成ITT原則（IntentionToTreatprinciple）是指基于有治療意向的受試者（即計(jì)劃好的治療）而不是實(shí)際給予治療的受試者進(jìn)行評價(jià)的處理策略。是可以對結(jié)果做出評定的最好原則。

其統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果是無偏的。

mITT分析集：

抗菌藥物臨床試驗(yàn)中細(xì)菌培養(yǎng)陽性的受試者構(gòu)成，是ITT集的子集。統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集FAS分析集（Fullanalysisset）

盡可能接近符合意向性分析（ITT）原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機(jī)化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。

PPS分析集（PerprotocolSet)有效病例、有效樣本、可評價(jià)病例樣本，是由充分依從于試驗(yàn)方案的病例子集所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集，是全分析集的一個(gè)子集。依從性包括以下一些考慮，如：所接受的治療、主要指標(biāo)測量的可行性以及未對試驗(yàn)方案有大的違反等。

SAS分析集（SafetyAnalysisSet）

所有服過藥，有安全性評估數(shù)據(jù)基線分析-

FAS分析集

比較組間均衡性有效性分析-

FAS、PPS分析集兩個(gè)分析集結(jié)