藥物分析藥物制劑

第7章制劑分析

7.1概述藥物制劑的分類

按物質(zhì)形態(tài)可分為：(1)液體劑型(2)半固體劑型(3)固體劑型(4)氣體劑型.

藥物制劑的分類依制劑中所含有效成分的多少分為:(1)單方制劑(2)復(fù)方制劑藥物制劑分析利用化學(xué)、物理化學(xué)或生物學(xué)等方法對(duì)不同劑型的藥物質(zhì)量進(jìn)行全面的分析，以檢驗(yàn)其是否符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制劑分析的特點(diǎn)

（1）制劑分析具有復(fù)雜性制劑的分析可參考原料藥的分析方法，考慮干擾。（2）檢查項(xiàng)目不同制劑的雜質(zhì)檢查主要檢驗(yàn)制劑在制備過程中或貯存過程中所產(chǎn)生的雜質(zhì)。（3）含量限度要求不同與原料藥比較，對(duì)制劑要求相對(duì)較寬各種制劑均應(yīng)符合藥典規(guī)定的制劑通則的要求。

片劑分析

片劑(Tablets)：指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑。片劑以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰道片、陰道泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。片劑的一般檢查性狀：片劑外觀應(yīng)完整光潔，色澤均勻，不得有嚴(yán)重花斑及特殊異粉。硬度：指將藥片立于兩個(gè)壓板之間，沿片劑直徑的方向徐徐加壓，直到破碎，測(cè)定使片劑破碎所用的壓力。片劑因磨損和震動(dòng)常引起碎片、細(xì)粉、頂裂或破裂等，稱為脆碎。脆碎度，通常以小于0.8%為合格。重量差異

重量差異：按規(guī)定稱量方法測(cè)得每片的重量與平均片重之間的差異程度。方法：取供試品20片，精密稱定總重量，求得平均片重后。再分別精密稱定每片的重量，每片重量與標(biāo)示片重相比較(無標(biāo)示片重的片劑，與平均片重相比較)。超出重量差異限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度一倍。片劑重量差異限度要求

標(biāo)示片重或平均片重重量差異限度0.3g以下±7.5％0.3g或0.3g以上±5％超出重量差異限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度一倍。含量均勻度

含量均勻度(ContentUniformity)系指小劑量或單劑量固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑中的每片(個(gè))含量偏離標(biāo)示量的程度。適于（1）每片(個(gè))標(biāo)示量不大于10mg或主藥含量小于每片(個(gè))重量5%者；（2）貼劑，均應(yīng)檢查含量均勻度。（3）藥物的有效濃度與毒副反應(yīng)濃度比較接近的品種或混勻工藝較困難的品種，每片(個(gè))標(biāo)示量不大于25mg者。均勻度符合規(guī)定的依據(jù)取供試品10片，每片(個(gè))以標(biāo)示量為100的相對(duì)含量，求其均值和標(biāo)準(zhǔn)差s以及標(biāo)示量與均值之差的絕對(duì)值A(chǔ)。如A＋1.80S≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定；若A＋S＞15.0，則供試品的含量均勻度不符合規(guī)定；若A＋1.80S＞15.0，且A＋S≤15.0，則應(yīng)另取20片(個(gè))復(fù)試；根據(jù)初、復(fù)試結(jié)果，計(jì)算30片(個(gè))的均值，如A+1.45s≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定；若A+1.45s＞15.0，則不符合標(biāo)準(zhǔn)。如規(guī)定含量均勻度的限度為±20％或其它數(shù)值時(shí)，應(yīng)將上述各判斷式中的15.0改為20.0或其它相應(yīng)的數(shù)值。崩解時(shí)限(Disintegration)崩解系指口服固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)全部崩解溶散或成碎粒（<2.0mm），除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)全部通過篩網(wǎng)，或少量不能通過篩網(wǎng)，但已軟化或輕質(zhì)上漂且無硬心者，可作符合規(guī)定論。崩解時(shí)限系指固體制劑在規(guī)定的液體介質(zhì)中，以規(guī)定的檢查方法進(jìn)行測(cè)定，完成崩解所需時(shí)間的限度。續(xù)儀器裝置采用升降式崩解儀。儀器結(jié)構(gòu)：能升降的金屬支架與下端鑲有篩網(wǎng)的吊籃，并附有擋板。檢查法將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1000mL燒杯中，并調(diào)節(jié)吊籃位置使其下降時(shí)篩網(wǎng)距燒杯底部25mm，燒杯內(nèi)盛有溫度為37℃±1℃的水，調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時(shí)篩網(wǎng)在水面下15mm處。

崩解要求普通片：取藥片6片，分別置上述吊籃的玻璃管中，啟動(dòng)崩解儀進(jìn)行檢查，各片均應(yīng)在15分鐘內(nèi)全部崩解。咀嚼片不進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。凡藥典規(guī)定檢查了溶出度、釋放度或融變時(shí)限的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。其它固體制劑見教材p276。溶出度

(Dissolution)溶出度指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速率和程度。溶出度=溶出量/標(biāo)示量片劑溶出度的測(cè)定主要用于一些溶解度小于0.1％～1％的難溶性藥物，治療量與中毒量接近的藥物，或因制劑工藝造成溶出差異，臨床療效不穩(wěn)定的口服固體制劑，及控制藥物緩慢釋放的制劑品種等。溶出度的檢查方法國(guó)內(nèi)外藥典普遍采用轉(zhuǎn)籃法或槳法測(cè)定溶出度。2005版藥典還收載了小杯法。儀器應(yīng)裝有6套操作裝置，可一次測(cè)定供試品6片.取供試品6片(粒、袋)，分別投入6個(gè)干燥的轉(zhuǎn)籃內(nèi)，按照各品種項(xiàng)下的規(guī)定調(diào)節(jié)電動(dòng)機(jī)轉(zhuǎn)速，待其平穩(wěn)后，將轉(zhuǎn)籃降入溶出杯中，自供試品接觸溶出介質(zhì)起，立即計(jì)時(shí)；至規(guī)定的取樣時(shí)間。取澄清濾液進(jìn)行測(cè)定分散片應(yīng)進(jìn)行溶出度檢查。溶出度符合規(guī)定的判據(jù)（1）6片(粒、袋)中，每片(粒、袋)的溶出量按標(biāo)示含量計(jì)算，均應(yīng)不低于規(guī)定限度(Q)；（2）6片(粒、袋)中，如有1～2片(粒、袋)低于Q，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于Q；（3）6片(粒、袋)中，有1～2片(粒、袋)低于Q，其中僅有1片(粒、袋)低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出度不低于Q時(shí)，應(yīng)另取6片(粒、袋)復(fù)試；初、復(fù)試的12片(粒、袋)中有1～3片(粒、袋)低于Q，其中僅有1片(粒、袋)低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q。以上結(jié)果判斷中所示的10%、20%是指相對(duì)于標(biāo)示量的百分率(%)。除另有規(guī)定外，限度(Q)為標(biāo)示量的70％。釋放度(release)釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定釋放介質(zhì)中釋放的速率和程度。釋放度測(cè)定法有三種：普通緩釋制劑或控釋制劑用第一法，腸溶制劑的測(cè)定用第二法測(cè)酸中釋放度，透皮貼劑適用第三法。測(cè)定法照溶出度測(cè)定法項(xiàng)下進(jìn)行，但至少采用三個(gè)時(shí)間取樣，在規(guī)定取樣時(shí)間點(diǎn)，吸取溶液適量，立即經(jīng)0.8μm微孔濾膜濾過，自取樣至濾過應(yīng)在30秒鐘內(nèi)完成。含量測(cè)定

常用輔料的干擾及排除片劑中常用的輔料有淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸鈣、硬脂酸鎂、羧甲基纖維素和滑石粉等。（1）糖類的干擾及排除水解產(chǎn)物最終均產(chǎn)生葡萄糖，是醛糖，具有還原性，可以被強(qiáng)氧化劑氧化成葡萄糖酸。糖類干擾的排除用氧化還原法測(cè)定主藥含量時(shí)，會(huì)使含量測(cè)定結(jié)果偏高。除去干擾方法（1）糖類可溶于水，若主藥為脂溶性，可用有機(jī)溶劑提取主藥后測(cè)定。（2）用選擇性氧化劑，例硫酸亞鐵的測(cè)定（3）其它方法除去，如Vc測(cè)定中以過濾法除去一些賦形劑干擾。硬脂酸鎂的干擾及排除對(duì)配位滴定法和非水溶液滴定法產(chǎn)生干擾。排除（1）選擇適當(dāng)?shù)膒H條件，使主藥與EDTA形成絡(luò)合物，而鎂離子不參與反應(yīng)。(2)提取分離：若主藥為脂溶性，可用有機(jī)溶劑提取主藥，硬脂酸鎂不溶于有機(jī)溶劑而與主藥分離。(3)掩蔽法：加入無水草酸或酒石酸的醋酐溶液中，使之與片劑中硬脂酸鎂的鎂離子形成沉淀，生成的游離硬脂酸在醋酐溶劑中不呈酸性，用高氯酸液進(jìn)行測(cè)定。(4)采用其它方法測(cè)定：例用紫外–可見分光光度法測(cè)定含量。鈣鹽的干擾及排除

配位滴定法測(cè)定含量，也會(huì)產(chǎn)生干擾可加入掩蔽劑、或分離除去或采用其它方法進(jìn)行測(cè)定。滑石粉等的干擾及排除

片劑中若含有滑石粉、硫酸鈣、硬脂酸鎂、淀粉等，因其在水溶液中不容易溶解，而使溶液發(fā)生混濁。當(dāng)采用紫外–可見分光光度法、比濁法及旋光法等測(cè)定片劑中主藥的含量時(shí)，這些不溶性顆粒會(huì)產(chǎn)生對(duì)光的反射與散射作用，干擾測(cè)定結(jié)果。排除法：過濾輔料干擾的其它應(yīng)考慮因素（1）附加劑的理化性質(zhì)：應(yīng)根據(jù)附加劑的性質(zhì)和特點(diǎn)，采取相應(yīng)的措施消除其干擾。（2）附加劑與主藥含量的配比：主藥量大，附加劑量小時(shí)，干擾影響較小，相反則干擾影響就大。（3）測(cè)定主藥方法的選擇：測(cè)定方法的專屬性強(qiáng)附加劑的干擾就小，主藥量很少時(shí)，可選用靈敏度高的測(cè)定方法等。注射劑分析

注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。一般檢查項(xiàng)目(1)性狀(2)裝量

標(biāo)示裝量為不大于2mL者取供試品5支，2mL以上者取供試品3支；開啟時(shí)注意避免損失，將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后注入經(jīng)標(biāo)化的量具內(nèi)，在室溫下檢視。每支的裝量均不得少于其標(biāo)示量。標(biāo)示裝量大于50mL者,裝量均不得少于其標(biāo)示量93%;平均裝量均不得少于其標(biāo)示量的95%一般檢查項(xiàng)目（3）裝量差異

注射用無菌粉末裝量差異限度要求平均裝量裝量差異限度0.05g以下至0.05g±15%0.05g以上至0.15g±10%0.15g以上至0.50g±7%0.50g以上±5%凡規(guī)定檢查含量均勻度的注射用無菌粉末，可不進(jìn)行裝量差異檢查。（4）可見異物可見異物(VisibleParticles)是指存在于注射劑、滴眼劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測(cè)到的任何不溶性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度通常大于50μm。均不得檢出可見異物。（5）不溶性微粒本法系在可見異物檢查符合規(guī)定后，用以檢查溶液型靜脈用注射劑中的不溶性微粒的大小及數(shù)量。本法包括光阻法和顯微計(jì)數(shù)法（6）無菌檢查檢驗(yàn)方法：直接接種法和濾膜法。（7）熱源指藥品中含有引起體溫升高的物質(zhì)?！吨袊?guó)藥典》采用家兔法進(jìn)行測(cè)量。（8）細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌內(nèi)毒素是細(xì)菌細(xì)胞壁的組分，由脂多糖組成。熱源主要來源于細(xì)菌內(nèi)毒素。檢查方法：鱟試驗(yàn)法與細(xì)菌內(nèi)毒素的凝聚反應(yīng)。（9）其它檢查

少數(shù)以植物油(麻油、茶油、大豆油)為溶劑的注射液，必要時(shí)，還需檢查植物油碘價(jià)、酸價(jià)和皂化價(jià)。例如供注射用大豆油，其質(zhì)量應(yīng)符合“大豆油(供注射用)”標(biāo)準(zhǔn)，酸值應(yīng)不大于0.2，碘值應(yīng)為126～140，皂化值應(yīng)為188～200。靜脈注射液應(yīng)檢查滲透壓。

中藥注射液的檢查項(xiàng)目

一般應(yīng)檢查蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂等；靜脈注射液還應(yīng)控制草酸鹽、鉀離子等。注射劑中的輔料排除大多數(shù)注射劑處方簡(jiǎn)單，主藥含量大，附加劑不干擾測(cè)定，可直接蒸干后，用原料藥相同的方法測(cè)定。常見需排除的輔料干擾有（1）抗氧劑的干擾與排除注射劑中常加入亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉和維生素C等作為抗氧劑，來保證注射劑的穩(wěn)定性。續(xù)排除方法（a）加入掩蔽劑消除，丙酮或甲醛使其生成加成物以排除干擾。

（b）加酸使抗氧劑分解：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等在強(qiáng)酸作用下均能分解，產(chǎn)生二氧化硫氣體，加熱逸出。（c）加入弱氧化劑：一些弱氧化劑如過氧化氫或硝酸，能氧化亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽，而不能氧化被測(cè)物。（d）選擇適當(dāng)測(cè)定波長(zhǎng)排除干擾（2）等滲溶液的干擾及排除

注射劑為了配成等滲溶液，在溶液中加入氯化鈉。例：復(fù)方乳酸鈉注射液的含量測(cè)定。當(dāng)用離子交換法測(cè)定含量時(shí)，氯化鈉會(huì)干擾測(cè)定。離子交換樹脂法中排除NaCl干擾方法：從離子交換法中所消耗氫氧化鈉的體積可測(cè)得主藥與NaCl總量①；用銀量法測(cè)NaCl的含量②；由①-②從而求得供試品中主藥的含量。（3）助溶劑的干擾及排除

注射液中常添加一些能幫