雙錐混合機清潔再驗證方案

清潔驗證文獻文獻名稱SH-5000雙錐混合機清潔再驗證文獻編號TS-VD-QJ292-01SH-5000雙錐混合機清潔再驗證方案驗證方案的起草：日期：驗證方案的審核：日期：驗證方案的審核：日期：驗證方案的同意：日期：1.概述SH-5000雙錐混合機是我公司中藥前解決車間用于物料混合設備。此設備一次混合物料體積大，并含有的轉(zhuǎn)筒可同時進行二個方向的運動，一種為轉(zhuǎn)筒的轉(zhuǎn)動，另一種為轉(zhuǎn)筒隨擺動架的擺動。為確保建立的清潔操作程序能夠確保按程序清潔完后，設備表面殘存物不超出預先擬定的殘存物可接受原則，避免出現(xiàn)交叉污染，特對清洗效果進行驗證。2.驗證目的通過驗證明驗提供數(shù)據(jù)，證明SH-5000雙錐混合機按規(guī)定的清潔操作程序清潔后使用，能確保產(chǎn)品質(zhì)量。3.職責車間：負責起草驗證方案和報告，并負責本方案的實施。負責跟蹤全部偏差缺點均已整治。生產(chǎn)部：負責該方案和報告審核。質(zhì)量部：負責驗證方案、驗證報告的審核，負責對驗證過程的監(jiān)控和檢查，負責對偏差作出解決意見。驗證總負責人：負責方案、偏差和報告的最后同意。4.培訓在本方案實施前，已對方案實施過程中涉及人員進行培訓，以確保方案順利實施，并做好培訓統(tǒng)計，培訓統(tǒng)計見附表1。5.風險評定根據(jù)《設備確認操作規(guī)程》的規(guī)定，設備確認的范疇應通過風險分析擬定，本次確認的風險分析按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量失敗模式與影響分析（FMEA)操作規(guī)程》進行，詳見：SH-5000雙錐混合機清潔再驗證風險評定（編號：FX-QA-QJYZ--31）。6.驗證內(nèi)容6.1.參考檢測對象的選擇該設備日常生產(chǎn)產(chǎn)品一覽表產(chǎn)品參數(shù)產(chǎn)品名稱藥材投料總量（Kg）主藥成分水中溶解性NOEL(mg/60kg體重)主藥檢測辦法參苓白術散人參、茯苓、白術（炒）、山藥、白扁豆（炒）、蓮子、薏苡仁（炒）、砂仁、桔梗、甘草1499.9人參皂苷Rg1易溶-高效液相色譜法人參皂苷Rb1微溶-人參皂苷Re微溶-三七皂苷R1微溶-桔梗皂苷D易溶-高效液相色譜法甘草苷易溶-高效液相色譜法甘草酸不溶1婦科調(diào)經(jīng)片白術、延胡索（醋炙）當歸川芎430延胡索乙素微溶-高效液相色譜法阿魏酸易溶＞0.175高效液相色譜法利肺片百合、冬蟲夏草、蛤蚧67.824腺苷易溶＞20高效液相色譜法復方桔梗止咳片桔梗、遠志（蜜炙）1324.8細葉遠志皂苷易溶-高效液相色譜法遠志口山酮Ⅲ--3，6'二芥子酰基蔗糖易溶-黃連上清片大黃、白芷、黃連、石膏675總蒽醌微溶或不溶＞0.5高效液相色譜法游離蒽醌歐前胡素微溶0.165高效液相色譜法鹽酸小檗堿易溶＞7.5高效液相色譜法舒筋活血片紅花、醋香附、燙狗脊香加皮1285原兒茶酸微溶＞0.4高效液相色譜法4-甲氧基水楊醛不溶易致突變高效液相色譜法藿香正氣片生半夏、白芷503----小兒復方雞內(nèi)金散雞內(nèi)金、六神曲200----牛黃上清片大黃、黃連172.8總蒽醌微溶或不溶＞0.5高效液相色譜法游離蒽醌鹽酸小檗堿易溶＞7.5清眩片白芷、石膏1408----三黃片大黃900總蒽醌微溶或不溶＞0.5高效液相色譜法游離蒽醌本驗證方案以日常生產(chǎn)量大，產(chǎn)品的活性成分水溶度低、檢測辦法敏捷度高、活性或毒性較強的品種作為參考檢測對象，在設備生產(chǎn)該品種結束后，進行清潔驗證。根據(jù)上表分析，故三黃片中大黃作為參考對象。6.2.清洗辦法6.2.1.關閉電源，雙錐混合機進料口蓋板的打開，取下蓋板；使用扳手，旋開固定螺絲，取下料口閥門把手，清潔操作人員一人打開，另外一人把握住出料口﹙避免閥門和出料口忽然墜落造成人員、雙錐混合機部件的損傷），取下出料口、閥門碟片。6.2.2.雙錐混合機拆卸部件的清理：用塑料刷子、毛巾將內(nèi)、外表面去除至無可見殘留物料，再用清潔毛巾對各部件表面擦拭至干凈無粉塵。6.2.3.在下料口放置不銹鋼桶（或盆），先用飲用水從投料口對混合筒內(nèi)壁、混合筒、投料口、下料口重復沖洗至無粉塵；在沖洗混合筒的同時對設備外表面進行清洗，然后用飲用水潤濕的毛巾按照從上到下的次序擦拭混合筒內(nèi)壁（用潤濕的清潔毛巾系在不銹鋼棒上進行擦拭）。再用純化水進行沖洗，然后用毛巾進行擦拭至無積水。待全部已清洗的部件干燥后，用75%乙醇對雙錐混合機直接接觸藥品的部件進行擦拭消毒。6.2.4.在內(nèi)外部清洗結束后用清潔毛巾擦拭外部積水，至外表面無水滴。6.2.5.干燥滅菌后將進料口蓋板、閥門碟片等放到器具寄存間，并且擺放整潔。6.2.6.設備清洗完畢后，將使用的清潔工具用飲用水清洗至洗出液無色，寄存于潔具寄存間。6.2.7.清潔完畢后及時填寫設備、儀器使用日志，經(jīng)QA檢查清潔完畢狀況及清潔效果，合格后更換設備狀態(tài)標志（已清潔）6.3.最后淋洗水法驗證：6.3.1.取樣：用干凈的取樣瓶從設備出料口處取最后淋洗水500ml，用于外觀及PH值檢測，樣品編號依次為1號。6.3.2.程度原則：.外觀檢查：目視檢查最后淋洗水無可見異物與不溶性微粒。.最后沖洗水PH值：設備最后淋洗水與未清潔用過的飲用水pH值相差范疇應確保在±1。6.3.3.檢測辦法.外觀檢查：在光亮處取最后淋洗水用目視法檢查；.pH值對比檢查：取最后淋洗水與未清潔用過的飲用水，按《中國藥典》四部通則pH值檢查法進行檢測，將兩者檢測成果進行對比分析。6.4.表面擦拭法驗證6.4.1.可接受程度原則.外觀檢查：用干凈的白色綢布搽試設備的內(nèi)表面，應無污跡及可見殘留物。.殘留物程度原則：根據(jù)食品法規(guī)的習慣規(guī)定，污染不超出10ppm（即下一種產(chǎn)品每kg中許可含上一種產(chǎn)品不超出10mg），按下列公式計算：10ppm=10μg/g≌10mg/Kg表面殘留物程度L（mg/棉簽）=10×下批產(chǎn)品每批批量（Kg）/共用設備直接接觸藥品內(nèi)表面積：殘留濃度總表面積S計算：CW700水冷式破碎除塵機重要與物料接觸部位為集粉分級機、旋風分離器、管道。集粉分級機為上下為空的圓柱與圓錐混合體，旋風分離器為上下為空的圓柱與圓臺混合體，管道為圓柱體。集粉分級機表面積計算S1：半徑r145cm高h1135cm母線l170cm集粉分級機的表面積S1=圓柱側(cè)面積+圓錐側(cè)面積=90*3.14*135+90*EQ\f(1400,4)EQ\f(1400,4)3.14*70=57933cm2旋風分離器表面積計算S2：上半徑r230cm、高h2130cm、母線l270cm、下半徑R215cm集粉分級機的表面積S2=圓柱側(cè)面積+圓臺側(cè)面積=60*3.14*130+EQ\f(1400,4)EQ\f(1400,4)3.14*（30+15）*70=34383cm2管道的表面積S3：半徑r36cm、高度h3180cm管道的表面積S3=6*3.14*180=3391.2cm2CW700水冷式破碎除塵機表面積S4=S1+S2+S3=57933+34383+3391.2=95707.2cm2CSJ600粗碎機重要與物料接觸部位為粉碎主機。粉碎主機為上下為空的長方體與梯形體的混合體。CSJ600粗碎機表面積計算S5：長方體長A560cm、寬B536cm、高度H5:50cm；梯形體前后梯形上底a560cm、下底b536cm、高度h5:35cm；側(cè)面梯形上底c536cm、下底d512cm、高度f5:38cmCSJ600粗碎機表面積S5=長方體側(cè)面積+梯形體側(cè)面積=2*（60*50+36*50）+2*{（60+36）*35/2+（36+12）*38/2}=14784cm2SH-5000雙錐混合機與藥品直接接觸的部位重要是混合室與上下料口，混合室形狀為圓柱體，料口為圓臺。SH-5000雙錐混合機內(nèi)表面積S6：料口上半徑r6200cm、下半徑R6125cm、母線L691.8cm、混合室半徑A6900m、高度H6200cmSH-5000雙錐混合機內(nèi)表面積S8=上下料口內(nèi)表面積+混合室表面積S6=2π（r6+R6）L6+πA6H6=2×3.14×（200+125）×91.8+3.14×900×200=1317845.4cm2GZKE-24真空滅菌干燥一體機與藥品直接接觸的部位重要藥盤（1柜共96盤），藥盤為長方形。藥盤尺寸：48*47*4（cm）藥盤表面積S6=58.5*40+(58.5+40)*2*4.5=3016cm2FG-120型沸騰干燥機與藥品直接接觸的部位重要是料斗與沸騰室，沸騰室形狀為圓柱體，料斗為底面為圓形的圓錐體。FG-120型沸騰干燥機內(nèi)表面積S7：料斗上口半徑r765cm、下口半徑R725cm、母線l764cm、沸騰室半徑A765m、高度h770cmFG-120型沸騰干燥機內(nèi)表面積S7=沸騰室內(nèi)表面積+料斗側(cè)面積+料斗底部圓面積。S7=2πA7h7+π（r7+R7）l7+πR72=2×3.14×65×70+3.14×(65+25)×64+3.14×252=48622.9cm2根據(jù)上述公式，取下批產(chǎn)品批量最小、設備共用面積最大的為最大允許殘留量：L=10×67.824×=8.4μg/25cm2即最大允許殘留量為：8.4μg/25cm2。6.4.2.化學殘留取樣辦法回收實驗.樣品的涂布取一塊干凈、平整光潔的不銹鋼板；用鋼錐劃出100mm×100mm的區(qū)域；配制濃度為每ml含大黃素、大黃酚40μg的對照品溶液，精密量取1mL對照品溶液盡量均勻地滴在100mm×100mm的區(qū)域內(nèi)，自然干燥。同法涂布6塊。.取樣辦法：將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，擦拭過程應覆蓋整個表面；翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直(以下圖)。擦拭完后，用剪刀剪下棉簽頭放入錐形瓶中，蓋上瓶塞，備用。.檢測辦法：a.色譜條件與系統(tǒng)合用性實驗：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.1%磷酸溶液（85：15）為流動相；檢測波長為254nm。理論板數(shù)按大黃素峰計算應不低于。b.對照品溶液制備：取大黃素對照品和大黃酚對照品適量，精密稱定，加無水乙醇-乙酸乙酯（2：1）的混合溶液制成每1ml含大黃素10μg、大黃酚25μg的混合溶液，即得。c.供試品溶液制備：將擦拭棉簽頭折斷放入裝有10ml甲醇的錐形瓶中溶解，搖勻，過濾即得。d.測定法：吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl注入液相色譜儀，測定，計算回收率和回收率的RSD。.可接受原則：回收率應不小于70%，相對原則偏差應不不小于20%。.計算：回收率=測得量/涂布量*100%相對原則偏差（RSD）=原則偏差（SD）/計算成果的算術平均值*100%.回收取樣法檢測成果板號涂布量μg測得量μg回收率平均回收率回收率RSD123456小結：執(zhí)行人：日期：復核人：日期：6.4.3.取樣辦法及檢測.取樣點的擬定根據(jù)設備的構造，需選擇最難清洗部位代表設備清潔驗證取樣點。根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗，我們選擇最難清洗部位為料桶拐角處、料蓋側(cè)縫、出料口。選擇根據(jù)是設備料桶拐角處、料蓋側(cè)縫處沖洗水不易達成，出料口處易粘附物料，不易發(fā)現(xiàn)與否沖洗干凈。.樣品采用及檢測（采用棉簽擦拭取樣）：設備清洗完畢后，用干凈棉簽在料桶拐角處、料蓋側(cè)縫、出料口處用擦拭法取樣。取樣前先將棉簽頭用甲醇浸濕，取樣時，握住棉簽柄，以30°角與取樣表面接觸，緩慢并充足擦拭，取樣面積25cm2（可用特定的模板擬定擦拭面積），然后將棉簽頭折斷放入70%乙醇中，充足振搖，作為供試品，按“”檢測辦法進行檢測。樣品編號依次為2-4號。6.4.4.設備清潔驗證取樣點擬定表設備名稱雙錐混合機設備編號SBDSH01設備型號SH-5000L設備位置中藥前解決車間藥粉總混室取樣點編號取樣辦法檢查目的取樣點位置1最后淋洗水外觀、pH值出料口2棉簽擦拭表面殘留物料桶拐角處3棉簽擦拭表面殘留物料蓋側(cè)縫4棉簽擦拭表面殘留物出料口6.5.驗證重現(xiàn)性：該驗證持續(xù)進行3次。6.6.檢測成果統(tǒng)計：設備清潔驗證檢測成果統(tǒng)計（一）清潔時間：年月日產(chǎn)品名稱：產(chǎn)品批次：設備名稱雙錐混合機設備編號SBDSH01設備型號SH-5000L設備位置中藥前解決車間藥粉總混室檢測項目外觀檢查pH值/表面殘留物檢測成果可接受原則淋洗水應無可見異物與不溶性微粒最后淋洗水與未清潔用過的飲用水pH值相差范疇應確保在±1擦拭應無污跡及可見殘留物＜8.4μg/25cm21淋洗水pH：飲用水pH：234成果評價設備清潔驗證檢測成果統(tǒng)計（二）清潔時間：年月日產(chǎn)品名稱：產(chǎn)品批次：設備名稱雙錐混合機設備編號SBDSH01設備型號SH-5000L設備位置中藥前解決車間藥粉總混室檢測項目外觀檢查pH值/表面殘留物檢測成果可接受原則淋洗水應無可見異物與不溶性微粒最后淋洗水與未清潔用過的飲用水pH值相差范疇應確保在±1擦拭應無污跡及可見殘留物＜8.4μg/25cm21淋洗水pH：飲用水pH：234成果評價設備清潔驗證檢測成果統(tǒng)計（三）清潔時間：年月日產(chǎn)品名稱：產(chǎn)品批次：設備名稱雙錐混合機設備編號SBDSH01設備型號SH-5000L設備位置中藥前解決車間藥粉總混室檢測項目外觀檢查pH值/表面殘留物檢測成果可接受原則淋洗水應無可見異物與不溶性微粒最后淋洗水與未清潔用過的飲用水pH值相差范疇應確保在±1擦拭應無污跡及可見殘留物＜8.4μg/25cm21淋洗水pH：飲用水pH：234成果評價結論：執(zhí)行人：日期：復核人：日期：6.7.偏差及解決本次驗證過程出現(xiàn)的偏差應具體統(tǒng)計在附件3“偏差統(tǒng)計表”中，驗證小組根據(jù)公司《偏差管理規(guī)程》認真認真地分析因素并提出解決方案并監(jiān)督實施。6.8.方案修改統(tǒng)計在執(zhí)行過程中，本方案若有必要修改，應由驗證小組提出，經(jīng)驗證委員會同意后方可執(zhí)行，并統(tǒng)計在附表4“方案修改統(tǒng)計”中。7.驗證總結報告：驗證結束應寫出書面驗證報告，驗證報告與驗證方案對應，并有成果評價與分析。對驗證成果的評審應涉及：·驗證明驗項目與否有遺漏？·驗證明施過程中對驗證方案有無修改？修改因素、根據(jù)以及與否通過同意？·驗證統(tǒng)計與否完整？·驗證明驗成果與否符合原則規(guī)定？偏差及對偏差的闡明與否合理？與否需要做進一步的補充實驗？8.驗證報告同意書驗證項目SH-5000雙錐混合機（SBDSH01）清潔再驗證驗證規(guī)定及目的通過驗證明驗提供數(shù)據(jù)，證明SH-5000雙錐混合機（SBDSH01）按規(guī)定的清潔操作程序清潔后使用，能確保產(chǎn)品質(zhì)量。驗證報告名稱SH-5000雙錐混合機（SBDSH01）清潔再驗證報告該設備清潔驗證項目已全部完畢；對該設備采用的清洗辦法對的、合理、可行，清潔效果良好，符合全部驗證原則。驗證成果、驗證報告及清潔規(guī)程均已審核無誤，予以同意，該設備可按同意的清潔操作規(guī)程執(zhí)行清潔操作。驗證總負責人簽名：日期：9.附表：附表1清潔驗證培訓統(tǒng)計表附表2生產(chǎn)設備內(nèi)表面積附表3偏差統(tǒng)計表附表4方案修改統(tǒng)計表附表5設備清洗統(tǒng)計附表1：清潔驗證培訓統(tǒng)計表清潔驗證培訓統(tǒng)計表培訓內(nèi)容：培訓人：培訓考核培訓時間培訓地點考核時間考核方式姓名部門姓名部門姓名部門填寫闡明：培訓后的效果評價方式分為1.課后筆試2.現(xiàn)場考核。若為現(xiàn)場考核填寫下列內(nèi)容：現(xiàn)場考核辦法：考核內(nèi)容及過程：考核成果：以上培訓人員人，參加現(xiàn)場考核人員人，合格人數(shù)人，其中考核不合格的有：?？己巳寺暶鳎阂陨吓嘤柸藛T除考核不合格的人員外其別人員的培訓經(jīng)現(xiàn)場考核評價合格。考核人：日期：附表2：生產(chǎn)設備內(nèi)表面積生產(chǎn)設備內(nèi)表面積設備名稱表面積(cm2)三黃片舒筋活血片參苓白術散婦科調(diào)經(jīng)片復方桔梗止咳片利肺片黃連上清片小兒復方雞內(nèi)金散清眩片牛黃上清片藿香正氣片CSJ600粗碎機14784√√√√√√√√√√√FG-120型沸騰干燥機48622.9√√√√√√√√√√√CW700水冷式碎機除塵機組（SBDFZ01）57933√√√√√√√√√√√SH-5000雙錐混合機（SBDSH01）1317845.44√√√√√√√√√√√GZKE-24真空滅菌干燥一體機（SBBKZ01）3226.5√（50）√（288）√（30）DZG-3.0多功效中藥滅菌柜3016√（288）√（384）√（384）√（96）√（68）√（192）√（192）√（96）√（384）√（44）√（192）共用設備總表面積（cm2）---2597329.32597329.31728721.31644273.3257.3257.31728721.33526561.31571889.32115052.3√表達共用的設備。附表3：偏差統(tǒng)計表偏差統(tǒng)計表偏差編號：偏差描述：對驗證活動成果的影響：□大□普通□小簽名/日期：因素分析：簽名/日期：改善方法：簽名/日期：改善成果：簽名/日期：改善行動的成果對系統(tǒng)的驗證的影響與否良好、符合驗證規(guī)定：□是□否附表4：方案修改統(tǒng)計表方案修改統(tǒng)計表修改章節(jié)修改前內(nèi)容修改后內(nèi)容修改提出人/時間同意人/時間附表5：設備清洗統(tǒng)計SH-5000雙錐混合機清洗統(tǒng)計設備編號：SBDSH01項目操作內(nèi)容操作狀況清洗1.關閉電源，雙錐混合機進料口蓋板的打開，取下蓋板；使用扳手，旋開固定螺絲，取下料口閥門把手，清潔操作人員一人打開，另外一人把握住出料口﹙避免閥門和出料口忽然墜落造成人員、雙錐混合機部件的損傷），取下出料口、閥門碟片。2.雙錐混合機拆卸部件的清理：用塑料刷子、毛巾將內(nèi)、外表面去除至無可見殘留物料，再用清潔毛巾對各部件表面擦拭至干凈無粉塵。3.在下料口放置不銹鋼桶（或盆），先用飲用水從投料口對混合筒內(nèi)壁、混合筒、投料口、下料口重復沖洗至無粉塵；在沖洗混合筒的同時對設備外表面進行清洗，然后用飲用水潤濕的毛巾按照從上到下的次序擦拭混合筒內(nèi)壁（用潤濕的清潔毛巾系在不銹鋼棒上進行擦拭）。再用純化水進行沖洗，然后用毛巾進行擦拭至無積水。待全部已清洗的部件干燥后，用75%乙醇對雙錐混合機直接接觸藥品的部件進行擦拭消毒。4.在內(nèi)外部清洗結束后用清潔毛巾擦拭外部積水，至外表面無水滴。5.干燥滅菌后將進料口蓋板、閥門碟片等放到器具寄存間，并且擺放整潔。6.設備清洗完畢后，將使用的清潔工具用飲用水清洗至洗出液無色，寄存于潔具寄存間。7.清潔完畢后及時填寫設備、儀器使用日志，經(jīng)QA檢查清潔完畢狀況及清潔效果，合格后更換設備狀態(tài)標志（已清潔）?！酢酢酢酢酢酢醪僮魅瞬僮鲿r間年月日時分至時分清潔效果確認：合格□不合格□檢查人：檢查時間：年月日時分備注注：操作狀況在□內(nèi)劃“√”，沒操作的在□內(nèi)劃“－”，合格的□內(nèi)劃“√”SH-5000雙錐混合機清潔再驗證報告驗證報告的起草：日期：驗證報告的審核：日期：驗證報告的審核：日期：驗證報告的同意：日期：1.概述SH-5000雙錐混合機是我公司中藥前解決車間用于物料混合設備。此設備一次混合物料體積大，并含有的轉(zhuǎn)筒可同時進行二個方向的運動，一種為轉(zhuǎn)筒的轉(zhuǎn)動，另一種為轉(zhuǎn)筒隨擺動架的擺動。為確保建立的清潔操作程序能夠確保按程序清潔完后，設備表面殘存物不超出預先擬定的殘存物可接受原則，避免出現(xiàn)交叉污染，特對清洗效果進行驗證。2.驗證目的通過驗證明驗提供數(shù)據(jù)，證明SH-5000雙錐混合機按規(guī)定的清潔操作程序清潔后使用，能確保產(chǎn)品質(zhì)量。3.職責車間：負責起草驗證方案和報告，并負責本方案的實施。負責跟蹤全部偏差缺點均已整治。生產(chǎn)部：負責該方案和報告審核。質(zhì)量部：負責驗證方案、驗證報告的審核，負責對驗證過程的監(jiān)控和檢查，負責對偏差作出解決意見。驗證總負責人：負責方案、偏差和報告的最后同意。4.培訓在本方案實施前，已對方案實施過程中涉及人員進行培訓，以確保方案順利實施，并做好培訓統(tǒng)計，培訓統(tǒng)計見附表1。5.風險評定根據(jù)《設備確認操作規(guī)程》的規(guī)定，設備確認的范疇應通過風險分析擬定，本次確認的風險分析按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量失敗模式與影響分析（FMEA)操作規(guī)程》進行，詳見：SH-5000雙錐混合機清潔再驗證風險評定（編號：FX-QA-QJYZ--31）。6.驗證內(nèi)容6.1.參考檢測對象的選擇該設備日常生產(chǎn)產(chǎn)品一覽表產(chǎn)品參數(shù)產(chǎn)品名稱藥材投料總量（Kg）主藥成分水中溶解性NOEL(mg/60kg體重)主藥檢測辦法參苓白術散人參、茯苓、白術（炒）、山藥、白扁豆（炒）、蓮子、薏苡仁（炒）、砂仁、桔梗、甘草1499.9人參皂苷Rg1易溶-高效液相色譜法人參皂苷Rb1微溶-人參皂苷Re微溶-三七皂苷R1微溶-桔梗皂苷D易溶-高效液相色譜法甘草苷易溶-高效液相色譜法甘草酸不溶1婦科調(diào)經(jīng)片白術、延胡索（醋炙）當歸川芎430延胡索乙素微溶-高效液相色譜法阿魏酸易溶＞0.175高效液相色譜法利肺片百合、冬蟲夏草、蛤蚧67.824腺苷易溶＞20高效液相色譜法復方桔梗止咳片桔梗、遠志（蜜炙）1324.8細葉遠志皂苷易溶-高效液相色譜法遠志口山酮Ⅲ--3，6'二芥子?；崽且兹?黃連上清片大黃、白芷、黃連、石膏675總蒽醌微溶或不溶＞0.5高效液相色譜法游離蒽醌歐前胡素微溶0.165高效液相色譜法鹽酸小檗堿易溶＞7.5高效液相色譜法舒筋活血片紅花、醋香附、燙狗脊香加皮1285原兒茶酸微溶＞0.4高效液相色譜法4-甲氧基水楊醛不溶易致突變高效液相色譜法藿香正氣片生半夏、白芷503----小兒復方雞內(nèi)金散雞內(nèi)金、六神曲200----牛黃上清片大黃、黃連172.8總蒽醌微溶或不溶＞0.5高效液相色譜法游離蒽醌鹽酸小檗堿易溶＞7.5清眩片白芷、石膏1408----三黃片大黃900總蒽醌微溶或不溶＞0.5高效液相色譜法游離蒽醌本驗證方案以日常生產(chǎn)量大，產(chǎn)品的活性成分水溶度低、檢測辦法敏捷度高、活性或毒性較強的品種作為參考檢測對象，在設備生產(chǎn)該品種結束后，進行清潔驗證。根據(jù)上表分析，故三黃片中的大黃作為參考對象。6.2.清洗辦法6.2.1.關閉電源，雙錐混合機進料口蓋板的打開，取下蓋板；使用扳手，旋開固定螺絲，取下料口閥門把手，清潔操作人員一人打開，另外一人把握住出料口﹙避免閥門和出料口忽然墜落造成人員、雙錐混合機部件的損傷），取下出料口、閥門碟片。6.2.2.雙錐混合機拆卸部件的清理：用塑料刷子、毛巾將內(nèi)、外表面去除至無可見殘留物料，再用清潔毛巾對各部件表面擦拭至干凈無粉塵。6.2.3.在下料口放置不銹鋼桶（或盆），先用飲用水從投料口對混合筒內(nèi)壁、混合筒、投料口、下料口重復沖洗至無粉塵；在沖洗混合筒的同時對設備外表面進行清洗，然后用飲用水潤濕的毛巾按照從上到下的次序擦拭混合筒內(nèi)壁（用潤濕的清潔毛巾系在不銹鋼棒上進行擦拭）。再用純化水進行沖洗，然后用毛巾進行擦拭至無積水。待全部已清洗的部件干燥后，用75%乙醇對雙錐混合機直接接觸藥品的部件進行擦拭消毒。6.2.4.在內(nèi)外部清洗結束后用清潔毛巾擦拭外部積水，至外表面無水滴。6.2.5.干燥滅菌后將進料口蓋板、閥門碟片等放到器具寄存間，并且擺放整潔。6.2.6.設備清洗完畢后，將使用的清潔工具用飲用水清洗至洗出液無色，寄存于潔具寄存間。6.2.7.清潔完畢后及時填寫設備、儀器使用日志，經(jīng)QA檢查清潔完畢狀況及清潔效果，合格后更換設備狀態(tài)標志（已清潔）6.3.最后淋洗水法驗證：6.3.1.取樣：用干凈的取樣瓶從設備出料口處取最后淋洗水500ml，用于外觀及PH值檢測，樣品編號依次為1號。6.3.2.程度原則：.外觀檢查：目視檢查最后淋洗水無可見異物與不溶性微粒。.最后沖洗水PH值：設備最后淋洗水與未清潔用過的飲用水pH值相差范疇應確保在±1。6.3.3.檢測辦法.外觀檢查：在光亮處取最后淋洗水用目視法檢查；.pH值對比檢查：取最后淋洗水與未清潔用過的飲用水，按《中國藥典》四部通則pH值檢查法進行檢測，將兩者檢測成果進行對比分析。6.4.表面擦拭法驗證6.4.1.可接受程度原則.外觀檢查：用干凈的白色綢布搽試設備的內(nèi)表面，應無污跡及可見殘留物。.殘留物程度原則：根據(jù)食品法規(guī)的習慣規(guī)定，污染不超出10ppm（即下一種產(chǎn)品每kg中許可含上一種產(chǎn)品不超出10mg），按下列公式計算：10ppm=10μg/g≌10mg/Kg表面殘留物程度L（mg/棉簽）=10×下批產(chǎn)品每批批量（Kg）/共用設備直接接觸藥品內(nèi)表面積：殘留濃度總表面積S計算：CW700水冷式破碎除塵機重要與物料接觸部位為集粉分級機、旋風分離器、管道。集粉分級機為上下為空的圓柱與圓錐混合體，旋風分離器為上下為空的圓柱與圓臺混合體，管道為圓柱體。集粉分級機表面積計算S1：半徑r145cm高h1135cm母線l170cm集粉分級機的表面積S1=圓柱側(cè)面積+圓錐側(cè)面積=90*3.14*135+90*EQ\f(1400,4)EQ\f(1400,4)3.14*70=57933cm2旋風分離器表面積計算S2：上半徑r230cm、高h2130cm、母線l270cm、下半徑R215cm集粉分級機的表面積S2=圓柱側(cè)面積+圓臺側(cè)面積=60*3.14*130+EQ\f(1400,4)EQ\f(1400,4)3.14*（30+15）*70=34383cm2管道的表面積S3：半徑r36cm、高度h3180cm管道的表面積S3=6*3.14*180=3391.2cm2CW700水冷式破碎除塵機表面積S4=S1+S2+S3=57933+34383+3391.2=95707.2cm2CSJ600粗碎機重要與物料接觸部位為粉碎主機。粉碎主機為上下為空的長方體與梯形體的混合體。CSJ600粗碎機表面積計算S5：長方體長A560cm、寬B536cm、高度H5:50cm；梯形體前后梯形上底a560cm、下底b536cm、高度h5:35cm；側(cè)面梯形上底c536cm、下底d512cm、高度f5:38cmCSJ600粗碎機表面積S5=長方體側(cè)面積+梯形體側(cè)面積=2*（60*50+36*50）+2*{（60+36）*35/2+（36+12）*38/2}=14784cm2SH-5000雙錐混合機與藥品直接接觸的部位重要是混合室與上下料口，混合室形狀為圓柱體，料口為圓臺。SH-5000雙錐混合機內(nèi)表面積S6：料口上半徑r6200cm、下半徑R6125cm、母線L691.8cm、混合室半徑A6900m、高度H6200cmSH-5000雙錐混合機內(nèi)表面積S8=上下料口內(nèi)表面積+混合室表面積S6=2π（r6+R6）L6+πA6H6=2×3.14×（200+125）×91.8+3.14×900×200=1317845.4cm2GZKE-24真空滅菌干燥一體機與藥品直接接觸的部位重要藥盤（1柜共96盤），藥盤為長方形。藥盤尺寸：48*47*4（cm）藥盤表面積S6=58.5*40+(58.5+40)*2*4.5=3016cm2FG-120型沸騰干燥機與藥品直接接觸的部位重要是料斗與沸騰室，沸騰室形狀為圓柱體，料斗為底面為圓形的圓錐體。FG-120型沸騰干燥機內(nèi)表面積S7：料斗上口半徑r765cm、下口半徑R725cm、母線l764cm、沸騰室半徑A765m、高度h770cmFG-120型沸騰干燥機內(nèi)表面積S7=沸騰室內(nèi)表面積+料斗側(cè)面積+料斗底部圓面積。S7=2πA7h7+π（r7+R7）l7+πR72=2×3.14×65×70+3.14×(65+25)×64+3.14×252=48622.9cm2根據(jù)上述公式，取下批產(chǎn)品批量最小、設備共用面積最大的為最大允許殘留量：L=10×67.824×=8.4μg/25cm2即最大允許殘留量為：8.4μg/25cm2。6.4.2.化學殘留取樣辦法回收實驗.樣品的涂布取一塊干凈、平整光潔的不銹鋼板；用鋼錐劃出100mm×100mm的區(qū)域；配制濃度為每ml含大黃素、大黃酚40μg的對照品溶液，精密量取1mL對照品溶液盡量均勻地滴在100mm×100mm的區(qū)域內(nèi)，自然干燥。同法涂布6塊。.取樣辦法：將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，擦拭過程應覆蓋整個表面；翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直(以下圖)。擦拭完后，用剪刀剪下棉簽頭放入錐形瓶中，蓋上瓶塞，備用。.檢測辦法：a.色譜條件與系統(tǒng)合用性實驗：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.1%磷酸溶液（85：15）為流動相；檢測波長為254nm。理論板數(shù)按大黃素峰計算應不低于。b.對照品溶液制備：取大黃素對照品和大黃酚對照品適量，精密稱定，加無水乙醇-乙酸乙酯（2：1）的混合溶液制成每1ml含大黃素10μg、大黃酚25μg的混合溶液，即得。c.供試品溶液制備：將擦拭棉簽頭折斷放入裝有10ml甲醇的錐形瓶中溶解，搖勻，過濾即得。d.測定法：吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl注入液相色譜儀，測定，計算回收率和回收率的RSD。.可接受原則：回收率應不小于70%，相對原則偏差應不不小于20%。.計算：回收率=測得量/涂布量*100%相對原則偏差（RSD）=原則偏差（SD）/計算成果的算術平均值*100%.回收取樣法檢測成果板號涂布量μg測得量μg回收率平均回收率回收率RSD123456小結：化學殘留取樣回收率均不小于70%，通過驗證化學殘留取樣能夠達成規(guī)定。執(zhí)行人：日期：復核人：日期：6.4.3.取樣辦法及檢測.取樣點的擬定根據(jù)設備的構造，需選擇最難清洗部位代表設備清潔驗證取樣點。根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗，我們選擇最難清洗部位為料桶拐角處、料蓋側(cè)縫、出料口。選擇根據(jù)是設備料桶拐角處、料蓋側(cè)縫處沖洗水不易達成，出料口處易粘附物料，不易發(fā)現(xiàn)與否沖洗干凈。.樣品采用及檢測（采用棉簽擦拭取樣）：設備清洗完畢后，用干凈棉簽在料桶拐角處、料蓋側(cè)縫、出料口處用擦拭法取樣。取樣前先將棉簽頭用甲醇浸濕，取樣時，握住棉簽柄，以30°角與取樣表面接觸，緩慢并充足擦拭，取樣面積25cm2（可用特定的模板擬定擦拭面積），然后將棉簽頭折斷放入70%乙醇中，充足振搖，作為供試品，按“”檢測辦法進行檢測。樣品編號依次為2-4號。6.4.4.設備清潔驗證取樣點擬定表設備名稱雙錐混合機設備編號SBDSH01設備型號SH-5000L設備位置中藥前解決車間藥粉總混室取樣點編號取樣辦法檢查目的取樣點位置1最后淋洗水外觀、pH值出料口2棉簽擦拭表面殘留物料桶拐角處3棉簽擦拭表面殘留物料蓋側(cè)縫4棉簽擦拭表面殘留物出料口6.5.驗證重現(xiàn)性：該驗證持續(xù)進行3次。6.6.檢測成果統(tǒng)計：設備清潔驗證檢測成果統(tǒng)計（一）清潔時間：年月日產(chǎn)品名稱：產(chǎn)品批次：設備名稱雙錐混合機設備編號SBDSH01設備型號SH-5000L設備位置中藥前解決車間藥粉總混室檢測項目外觀檢查pH值/表面殘留物檢測成果可接受原則淋洗水應無可見異物與不溶性微粒最后淋洗水與未清潔用過的飲用水pH值相差范疇應確保在±1擦拭應無污跡及可見殘留物＜8.4μg/25cm21淋洗水pH：飲用水pH：234成果評價設備清潔驗證檢測成果統(tǒng)計（二）清潔時間：年月日產(chǎn)品名稱：產(chǎn)品批次：設備名稱雙錐混合機設備編號SBDSH01設備型號SH-5000L設備位置中藥前解決車間藥粉總混室檢測項目外觀檢查pH值/表面殘留物檢測成果可接受原則淋洗水應無可見異物與不溶性微粒最后淋洗水與未清潔用過的飲用水pH值相差范疇應確保在±1擦拭應無污跡及可見殘留物＜8.4μg/25cm21淋洗水pH：飲用水pH：234成果評價設備清潔驗證檢測成果統(tǒng)計（三）清潔時間：年月日產(chǎn)品名稱：產(chǎn)品批次：設備名稱雙錐混合機設備編號SBDSH01設備型號SH-5000L設備位置中藥前解決車間藥粉總混室檢測項目外觀檢查pH值/表面殘留物檢測成果可接受原則淋洗水應無可見異物與不溶性微粒最后淋洗水與未清潔用過的飲用水pH值相差范疇應確保在±1擦拭應無污跡及可見殘留物＜8.4μg/25cm21淋洗水pH：飲用水pH：234成果評價檢查報告附后。結論：對生產(chǎn)參考樣品的設備按同意的清洗辦法清洗后，持續(xù)三批次擦拭外觀檢查、表面殘留與最后淋洗水外觀檢查、pH值對比檢測成果均符合設備清潔驗證可接受原則。執(zhí)行人：日期：復核人：日期：6.7.偏差及解決本次驗證過程出現(xiàn)的偏差應具體統(tǒng)計在附件3“偏差統(tǒng)計表”中，驗證小組根據(jù)公司《偏差管理規(guī)程》認真認真地分析因素并提出解決方案并監(jiān)督實施。6.8.方案修改統(tǒng)計在執(zhí)行過程中，本方案若有必要修改，應由驗證小組提出，經(jīng)驗證委員會同意后方可執(zhí)行，并統(tǒng)計在附表4“方案修改統(tǒng)計”中。7.驗證總結：7.1.驗證結論及評價分析：按照同意的驗證方案對中藥前解決車間的SH-5000雙錐混合機進行清潔再驗證，設備棉簽擦拭外觀檢查、表面殘留與最后淋洗水外觀檢查、pH值檢查成果均符合驗證原則，驗證明驗項目無遺漏，驗證明施過程中未對驗證方案作修改，驗證統(tǒng)計完整，未出現(xiàn)偏差，驗證合格。7.2.建議:7.2.1.每三年最少做一次再驗證。再驗證可按原驗證方案進行。7.2.2.設備更換、改造、大修后必須做再驗證。8.驗證報告同意書驗證項目SH-5000雙錐混合機（SBDSH01）清潔再驗證驗證規(guī)定及目的通過驗證明驗提供數(shù)據(jù)，證明SH-5000雙錐混合機（SBDSH01）按規(guī)定的清潔操作程序清潔后使用，能確保產(chǎn)品質(zhì)量。驗證報告名稱SH-5000雙錐混合機（SBDSH01）清潔再驗證報告該設備清潔驗證項目已全部完畢；對該設備采用的清洗辦法對的、合理、可行，清潔效果良好，符合全部驗證原則。驗證成果、驗證報告及清潔規(guī)程均已審核無誤，予以同意，該設備可按同意的清潔操作規(guī)程執(zhí)行清潔操作。驗證總負責人簽名：日期：9.附表：附表1清潔驗證培訓統(tǒng)計表附表2生產(chǎn)設備內(nèi)表面積附表3偏差統(tǒng)計表附表4方案修改統(tǒng)計表附表5設備清洗統(tǒng)計附表1：清潔驗證培訓統(tǒng)計表清潔驗證培訓統(tǒng)計表培訓內(nèi)容：培訓人：培訓考核培訓時間培訓地點考核時間考核方式姓名部門姓名部門姓名部門填寫闡明：培訓后的效果評價方式分為1.課后筆試