阿司匹林臨床應(yīng)用注意事項

阿司匹林臨床應(yīng)用注意事項心血管疾病各級預(yù)防的對象和目標(biāo)

對象

CVD患者目的:預(yù)防再發(fā)性

CVD事件對象：有很多危險因素但未罹患心血管疾病或糖尿病者目的：預(yù)防首次CVD事件發(fā)生

對象：所有人群目的：預(yù)防危險因素出現(xiàn)促進(jìn)健康一級預(yù)防二級預(yù)防內(nèi)科醫(yī)師健康研究英國男性醫(yī)師試驗血栓預(yù)防試驗高血壓最佳治療研究循證數(shù)載堅實之據(jù)女性健康研究一級預(yù)防方案女性健康研究一級預(yù)防方案血栓預(yù)防試驗高血壓最佳治療研究內(nèi)科醫(yī)師健康研究英國男性醫(yī)師試驗阿司匹林用于

心血管疾病一級預(yù)防的臨床證據(jù)（ATC）本研究共回顧分析：5項持續(xù)一年以上的隨機(jī)臨床試驗,包括56000例心血管高?；颊叩那罢靶噪S機(jī)多中心臨床研究。BMD：英國男性醫(yī)生試驗；HOT：高血壓最佳治療國際研究；PHS：美國男性醫(yī)師健康研究；PPP：一級預(yù)防方案;TPT：血栓預(yù)防試驗；WHS：婦女健康研究Patronoc,etal.Chest,2004,126(3suppl):234s-264s阿司匹林用于

心血管疾病一級預(yù)防的臨床證據(jù)在無動脈硬化性心臟病史的患者中，阿司匹林治療能使血管事件的總發(fā)生率下降15％，心肌梗死和冠心病死亡的危險總體下降23％，其中有糖尿病史的降低27％，有高血壓病史的降低24％，總膽固醇大于5.0mmol/L的降低45％Patronoc,etal.Chest,2004,126(3suppl):234s-264s抗血小板治療心肌梗死每3例減少1例每天一片阿司匹林腦梗死每4例減少1例AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71-86抗血栓治療試驗協(xié)作組

AntithromboticTrialists’Collaboration針對高危患者行抗血小板治療隨機(jī)試驗的協(xié)作分析阿司匹林用于心血管疾病二級預(yù)防的臨床證據(jù)BMJ324:71–86,2002本研究共回顧分析：287項隨機(jī)臨床試驗，包括135,000例抗血小板治療與對照組比較的患者和77,000例不同抗血小板治療方案比較的患者主要的研究終點：“嚴(yán)重血管事件”：非致死性心肌梗死，非致死性中風(fēng)及血管性死亡阿司匹林用于

心血管疾病二級預(yù)防的臨床證據(jù)主要的研究終點：接受抗血小板治療的患者嚴(yán)重血管事件的聯(lián)合終點減少1/4，其中非致死性心肌梗死減少1/3，非致死性腦卒中減少1/4，血管性死亡減少1/6阿司匹林的最佳劑量？阿司匹林劑量(mg/d)血管事件(%)

阿司匹林對照危險降低(%)500–150014.517.219±3160–32511.514.826±375–15010.915.232±6<7517.319.413±8所有劑量12.916.023±200.51.01.52.0有利于阿司匹林不利于阿司匹林治療獲益P<.0001AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.ATC薈萃分析顯示100mg/d是長期服用最佳劑量100mg-臨床驗證最佳劑量100mg拜阿司匹靈\天100mg200mg300mg400mg500mg血小板釋放反應(yīng)（%）100mg80604020血小板釋放反應(yīng)阿司匹靈（mg））抑制血小板功能的最佳劑量阿司匹林的胃腸道副作用？阿司匹林導(dǎo)致出血薈萃分析TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,624-638相對危險比（與安慰劑相比）阿司匹林導(dǎo)致大出血阿司匹林導(dǎo)致消化道出血阿司匹林導(dǎo)致顱內(nèi)出血1.712.071.65與安慰劑相比，服用小劑量阿司匹林每1000人每年增加出血患者1.3例1.2例0.3例

每年因為服用心血管預(yù)防劑量的阿司匹林導(dǎo)致的上消化道事件為5例/1000，事件的風(fēng)險隨阿司匹林劑量的增加而增加-(ACCP8)一級預(yù)防指南推薦AHA推薦10年心血管風(fēng)險≥10%的患者口服小劑量阿司匹林美國預(yù)防衛(wèi)生服務(wù)工作組建議5年風(fēng)險≥3%的患者口服小劑量阿司匹林AHA/美國卒中協(xié)會2006年5月指南推薦10年心腦血管事件風(fēng)險≥6%-10%，推薦長期使用阿司匹林75-160mg/d預(yù)防心腦血管事件（包括，但不僅限于卒中）

（I級推薦，A級證據(jù)）一級預(yù)防—薈萃分析630-3-6-9-12-151(0-2)3(1-4)3(2-4)1%導(dǎo)致/避免的事件數(shù)冠心病事件出血性卒中消化道出血BMD：英國男性醫(yī)生試驗；HOT：高血壓最佳治療國際研究；PHS：美國男性醫(yī)師健康研究；PPP：一級預(yù)防方案;TPT：血栓預(yù)防試驗；ASA75-500mg/d

基線5年冠心病風(fēng)險1(0-2)3(1-4)8(4-12)3%1(0-2)3(1-4)14(6-20)5%X√√我國冠心病危險評估表（包括心絞痛，+4%）中華心血管病雜志，2003，31：89310年心血管風(fēng)險簡易評估法1型及2型糖尿病伴以下任一高危因素者，應(yīng)用阿司匹林75–162mg/d一級預(yù)防(A)

△吸煙△高血壓（130/80mmHg）△微量或明顯蛋白尿

△年齡＞40歲 △肥胖

△血脂異常

△冠心病家族史對1型糖尿病使用阿司匹林一級預(yù)防CVD的推薦由2007年的C級證據(jù)提高到A級

2008ADA指南一級預(yù)防推薦阿司匹林相關(guān)的胃腸道損傷的治療和預(yù)防

PPI為首選藥物是否需要抗血小板治療評估危險因素胃腸道出血雙重抗血小板治療同時抗凝治療多于1個危險因素，年齡超過60歲服用皮質(zhì)類固醇，有消化不良或胃食管反流檢測Hp如有感染給予治療PPIPPI既往潰瘍并發(fā)癥史既往潰瘍病史（無出血）是降低消化道出血的步驟氫離子逆向擴(kuò)散：正常胃粘膜對胃酸中的H+的逆向擴(kuò)散（向粘膜內(nèi)擴(kuò)散）有屏障作用，而阿司匹林可損壞這種作用，使H+向胃粘膜內(nèi)擴(kuò)散，而造成粘膜破壞。

阿司匹林可抑制胃粘液的產(chǎn)生，促使胃酸分泌，減少胃粘膜血流，促進(jìn)了H+的逆向擴(kuò)散

抑制胃壁分泌前列腺素：前列腺素是強(qiáng)大的胃酸分泌抑制劑和強(qiáng)烈的擴(kuò)血管物質(zhì)。阿司匹林能抑制前列腺素分泌，從而使胃酸分泌增多，同時大大減少胃粘膜的血流阿司匹林胃腸道損傷機(jī)制細(xì)胞膜磷脂花生四烯酸內(nèi)過氧化物

PGG2,PGH2血小板的活化

血管的緊張性

平滑肌細(xì)胞的增生花生四烯酸代謝血小板

血管內(nèi)皮PGI2TXA2阿司匹林環(huán)氧化酶刺激促進(jìn)抑制

阿司匹林作用機(jī)理TXA2合成酶前列環(huán)素合成酶使用氯吡格雷能高枕無憂嗎？？研究表明，使用氯吡格雷可增加消化道潰瘍的發(fā)生，一項納入2777例上消化道出血患者和5532例正常對照者的研究發(fā)現(xiàn)，使用氯吡格雷mg/d者胃腸道出血風(fēng)險比為（2.8，95%CI:1.9~4.2）與使用阿司匹林100mg/d者出血風(fēng)險相當(dāng)（2.7,95%CI:2.0~3.6）氯吡格雷是否有胃腸道副作用

但迄今為止并沒有前瞻性研究評估氯吡格雷是否能作為阿司匹林加質(zhì)子泵抑制劑的替代治療該研究是一項為期12個月的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對照研究，比較在曾因阿司匹林導(dǎo)致潰瘍出血的患者中，氯吡格雷與阿司匹林加埃索美拉唑的療效假設(shè)在潰瘍愈合后，氯吡格雷對高?；颊邚?fù)發(fā)性潰瘍出血的預(yù)防作用不劣于阿司匹林加埃索美拉唑

評估氯吡格雷是否能作為阿司匹林加PPI的替代治療研究

連續(xù)篩查服用阿司匹林（每日325mg或更少）預(yù)防血管疾病并因潰瘍出血而就診的病人。治療8周后進(jìn)行胃鏡檢查，將潰瘍愈合且幽門螺桿菌陰性的病人隨機(jī)分為75mg氯吡格雷qd組或80mg阿司匹林qd加20mg埃索美拉唑bid治療。隨訪12個月研究的主要終點指標(biāo)是復(fù)發(fā)性潰瘍出血，次要指標(biāo)為下消化道出血試驗設(shè)計復(fù)發(fā)性出血：在氯吡格雷組（8.6%）vs

阿司匹林PPI組為（0.7%）P=0.001，兩組之間的差異達(dá)7.9%，下消化道出血2組無差異胃腸道外出血：氯吡格雷組3例出現(xiàn)胃腸道外出血，阿司匹林加PPI沒有患者出現(xiàn)胃腸道外出血復(fù)發(fā)性缺血事件：氯吡格雷組9例，阿司匹林加PPI組為11例。死亡率：氯吡格雷組8例，阿司匹林PPI組4例結(jié)論：既往有阿司匹林所致潰瘍出血史且已愈合者中，阿司匹林加PPI治療對復(fù)發(fā)性出血的預(yù)防作用優(yōu)于氯吡格雷，研究結(jié)果不支持對胃腸道嚴(yán)重不耐受阿司匹林者，給予氯吡格雷治療結(jié)果和結(jié)論建議在高?；颊卟煌扑]氯吡格雷替代阿司匹林以降低潰瘍反復(fù)出血的風(fēng)險，而且不如阿司匹林聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑胃腸道保護(hù)性治療ACCF/ACG/AHA2008專家共識13636例服用氯吡格雷的AMI患者，年齡≥66歲，其中734例再發(fā)心肌梗死，2057例作為無事件對照，2組年齡、介入治療和危險分層匹配近期（入組前30天內(nèi)）同時服氯吡格雷和PPI患者90天內(nèi)再梗死風(fēng)險比單用氯吡格雷者高27％，且與聯(lián)用時間相關(guān)，入組前31－90天和91－180天連用者無需擔(dān)憂此風(fēng)險，此外，泮托拉唑不抑制P4502C19，因此，與氯吡格雷和聯(lián)用不增加再梗死風(fēng)險鑒于當(dāng)前臨床心血管疾病患者中氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用現(xiàn)象比較普遍，該結(jié)果實踐意義重大，對需要抑酸干預(yù)的患者，可考慮H2受體拮抗劑（雷尼替汀或法莫替?。┗蜚欣騄uurlinkD.CMAJ,2009,1.28在線發(fā)表氯吡格雷+PPI

2008年AHA/ACC/ACG聯(lián)合評論2008AHA年會期間，AHA/ACC/ACG就氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑（PPI）聯(lián)合應(yīng)用的最近的2項研究發(fā)表了聯(lián)合評論結(jié)論：PPI與氯吡格雷聯(lián)用可能會影響氯吡格雷的抗血小板作用，導(dǎo)致心血管不良事件發(fā)生率增加阿司匹林最佳劑型？藥片表面上具有高質(zhì)量的紫膠漆，即抗酸性腸溶衣，保證了藥物在腸道內(nèi)緩慢釋放包衣液介質(zhì)采用水為介質(zhì)，是保證ASA的吸收質(zhì)量的關(guān)鍵拜阿司匹靈：精確腸溶的阿司匹林

水為介質(zhì)抗酸能力強(qiáng)腸內(nèi)釋放有機(jī)介質(zhì)抗酸能力弱胃內(nèi)部分溶解中華人民共和國藥典2005年版指出：國產(chǎn)腸溶片在特定酸性環(huán)境中的溶出度只要小于標(biāo)示量的10%即可拜阿司匹靈包衣其他阿司匹林包衣拜阿司匹靈

胃內(nèi)不溶解，不損傷胃粘膜酸性環(huán)境