第十八章 提取技術(shù)與中藥制劑

第七篇中藥制劑第十八章提取技術(shù)與中藥制劑第一節(jié)概述一.中藥制劑及其進(jìn)展中藥制劑（traditionalChinesemedicinepreparation）是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，以中醫(yī)方劑為基礎(chǔ)，中藥材為原料，經(jīng)加工而成的符合醫(yī)療要求、用于防治疾病的制劑。

中藥制劑工藝就是將藥材通過(guò)前處理（包括藥材潔凈、藥材炮制、藥材提取有效部位），經(jīng)分離、純化獲得半成品，再制備成符合醫(yī)療要求、能直接供臨床使用的各種劑型的生產(chǎn)過(guò)程。二.中藥制劑的特點(diǎn)及分類(lèi)（一）中藥制劑的特點(diǎn)成分復(fù)雜復(fù)雜成分多途徑、全方位的綜合作用質(zhì)量體系不完善（二）中藥制劑的分類(lèi)據(jù)藥材前處理方法及“加工”程度，中藥制劑可分為如下兩大類(lèi)：

1.傳統(tǒng)中藥制劑

丸劑、散劑、膏劑、丹劑、茶劑、錠劑、酒劑、湯（飲）劑。由于以全粉或粗提取物為制劑的原料，存在“粗、大、黑”的問(wèn)題。2.現(xiàn)代中藥制劑

膠囊劑、片劑、顆粒劑、栓劑、注射劑、滴眼劑、糖漿劑、乳劑、噴霧劑、膜劑、緩控釋制劑、靶向制劑等。達(dá)到“三效、三小、五方便”（速效、高效、長(zhǎng)效；劑量小、副作用小、毒性小；生產(chǎn)、儲(chǔ)藏、運(yùn)輸、攜帶、使用方便）三.中藥新制劑研制程序及和制備工藝的研究?jī)?nèi)容（一）研制程序⒈立題、選方⒉藥學(xué)研究部分⒊藥理、毒理部分研究⒋臨床部分研究（二）制備工藝的研究?jī)?nèi)容⒈劑型選擇⒉提取工藝研究⒊分離與純化、濃縮與干燥工藝研究⒋制劑成型性研究⒌中試研究⒍研究資料的整理與要求第二節(jié)中藥有效成分與有效部位的提取一、中藥的組成部分有效成分輔助成分無(wú)效成分組織成分（一）有效成分與有效部位有效成分（effectivecomponent）是起主要藥效的物質(zhì)，一般指化學(xué)上的單體化合物，能用分子式和結(jié)構(gòu)式表示，并具有一定的理化性質(zhì)，如某種生物堿、苷、揮發(fā)油、有機(jī)酸。一種中藥往往含有多種有效成分，而一種有效成分又有多方面的藥理作用，作用機(jī)制十分復(fù)雜。中藥提取時(shí)往往得到的是有效部位（effectivefraction），即經(jīng)過(guò)純度檢查不是單體化合物，而是混合物，如提取物中含有的總生物堿總皂苷總黃酮總揮發(fā)油等均屬于有效部位。應(yīng)用有效部位在藥理和臨床上能夠代表或部分代表原藥材或方劑的療效，有利于發(fā)揮其綜合效能，符合中醫(yī)用藥的特點(diǎn)。（二）輔助成分輔助成分（auxilierycomponent）系指本身無(wú)特殊療效，但能增強(qiáng)或緩和有效成分作用的物質(zhì)，或能有利于有效成分惡補(bǔ)群出或增強(qiáng)制劑穩(wěn)定性的物質(zhì)。如麥角中的蛋白質(zhì)分解成組胺、乙酰膽堿等，均能增強(qiáng)麥角生物堿的縮宮作用;洋地黃中的皂苷可幫助洋地黃苷溶解并促進(jìn)其吸收。（三）無(wú)效成分無(wú)效成分（invalidcomponent）系指無(wú)生物活性，不起藥效的物質(zhì)。有的甚至?xí)绊懱崛〉男?、制劑的穩(wěn)定性、外觀和藥效等。如蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、脂肪、樹(shù)脂、糖類(lèi)、淀粉、粘液質(zhì)、果膠等。（四）組織成分組織成分（organiccomponent）系指一些構(gòu)成藥材細(xì)胞或其他不溶性的物質(zhì)。如纖維素、栓皮、石細(xì)胞等。在提取工藝上，應(yīng)盡量提取出有效部位或有效成分，而最低限度地提取無(wú)效甚至有害的物質(zhì)。根據(jù)中醫(yī)藥理論，采用復(fù)方治病是中醫(yī)用藥的一大特色。二、中藥有效成分和有效部位的提取提取（extraction）：是指用適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)和方法，從藥材中溶出有效成分的過(guò)程，不同于以溶解和分配系數(shù)為主的液-液萃取，通常需要預(yù)先的浸出過(guò)程（leachingprocess）。（一）浸出理論在中藥制劑中的應(yīng)用1、溶劑浸出及影響浸出效果的因素

(1)溶劑浸出過(guò)程和原理浸出過(guò)程即是指浸出溶劑經(jīng)浸潤(rùn)、溶解、擴(kuò)散、置換四個(gè)階段，獲得浸出液的過(guò)程。(2)Fick擴(kuò)散定律及影響浸出效果的因素?cái)U(kuò)散是浸出的動(dòng)力，因此，影響擴(kuò)散的因素是影響浸出的主要因素，其影響作用可用Fick擴(kuò)散定律說(shuō)明：M為擴(kuò)散物質(zhì)的量；S為擴(kuò)散面積；dC/dX為濃度梯度；t為擴(kuò)散時(shí)間；D為擴(kuò)散系數(shù)；R為摩爾氣體常數(shù)；T為熱力學(xué)溫度(K)；N為阿佛伽德羅常數(shù)；r為擴(kuò)散把半徑；h為介質(zhì)黏度影響藥材浸出的主要因素

①藥材的粉碎度②濃度梯度③溫度④浸出成份的分子大小和浸出時(shí)間⑤其它溶劑的種類(lèi)、性質(zhì)、用量、浸出時(shí)的壓力、藥材的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)等2、提高浸出效果的措施如將藥材粉碎到適當(dāng)?shù)牧６?，采用能造成最大濃度梯度的浸出方法與設(shè)備，將一次浸出改為多次浸出，變冷浸為熱浸，控制適當(dāng)?shù)慕鰰r(shí)間，篩選溶劑種類(lèi)與用量等等。由于藥材品種、性質(zhì)、炮制方法不同，能達(dá)到最佳浸出效果的工藝條件及關(guān)鍵參數(shù)是不一樣的，均需根據(jù)實(shí)驗(yàn)加以確定。3、浸出新技術(shù)、新工藝的應(yīng)用浸出新技術(shù)、新工藝是充分利用影響浸出的有力因素而設(shè)計(jì)的，其原理是外加能量，最大限度增加接觸面，增強(qiáng)潤(rùn)濕森頭作用，增大濃度梯度，降低擴(kuò)散層厚度，達(dá)到強(qiáng)化提取的目的。（二）常用浸出方法常用基本浸出方法有：煎煮法滲漉法浸漬法蒸餾法1.煎煮法煎煮法（decoctionprocess）泛指用加熱煮沸浸出藥材成分的方法，包括以水為溶劑煎煮和以不同濃度乙醇水溶液為溶劑回流浸出。適用于有效成份能溶于水、乙醇，對(duì)濕熱均穩(wěn)定的藥材，溶劑易得、價(jià)廉，該法至今仍為最廣泛應(yīng)用的基本浸出方法之一。其一般工藝流程如下：

藥材→鑒定、質(zhì)檢→炮制→浸泡→煎煮（回流）→

收集提取液

2.浸漬法浸漬法（macerationprocess）是加定量溶劑浸泡提取藥材有效成份的靜態(tài)浸出方法。該法是酒劑酊劑常用制備方法。適用于黏性、無(wú)組織結(jié)構(gòu)、新鮮及易于膨脹的藥材的浸出。不適于貴重、有效成分含量較低、或需制成較高濃度制劑的藥材。其工藝流程如下：藥材→鑒定、質(zhì)檢→炮制→浸漬→收集浸液3.滲漉法滲漉法（percolationprocess）是將藥材粉末盛于一定規(guī)格的滲漉裝置中，使浸出溶劑滲過(guò)藥粉、同時(shí)連續(xù)收集浸出液的動(dòng)態(tài)浸出方法。適用于能粉碎成適宜粉碎度的藥材，需制備成較高濃度制劑的藥材及有效成分含量低的藥材。但不適于新鮮易膨脹藥材的浸出。其工藝流程如下：藥材→粉碎→潤(rùn)濕→裝筒→浸漬→滲漉→漉液收集4.蒸餾法蒸餾法（distillationprocess）是指將含有揮發(fā)性成分的藥材與水共蒸，使其揮發(fā)性成分隨水蒸氣一并餾出的一種浸出方法。在生產(chǎn)實(shí)踐中可采用水中蒸餾、水上蒸餾與水蒸氣蒸餾三種方式。該法適用于含揮發(fā)性成分藥材的浸出。（三）浸出工藝設(shè)備浸出工藝就是浸出溶劑、設(shè)備與浸出條件的選擇。一般分為：?jiǎn)渭?jí)浸出工藝及設(shè)備是指藥材、溶劑一次加入提取器中，經(jīng)一定時(shí)間，分離浸液、排出藥渣的工藝。常用設(shè)備為氣動(dòng)多能提取器。多級(jí)浸出工藝是將藥材置于浸出器中后，溶劑分次加入，或藥材分別裝于一組提取器中，加溶劑依次浸出至有效成分充分浸出的浸出工藝，亦稱(chēng)重浸出法。連續(xù)逆流浸出工藝及設(shè)備是藥材與溶劑在浸出器中沿反響運(yùn)動(dòng)，并連續(xù)接觸提取。U型螺旋式連續(xù)浸出器、噴淋滲漉式連續(xù)浸出器（四）超臨界流體提取簡(jiǎn)介1.超臨界流體的性質(zhì)超臨界流體（supercriticalfluidextracion，SCF）系指在一定溫度和壓力下，其密度和該物質(zhì)在通常狀態(tài)下液體密度相當(dāng)?shù)牧黧w。與常溫、常壓下的氣體和液體比較，其密度接近于液體，而黏度又接近于氣體，因此擴(kuò)散系數(shù)約比普通液體大100倍?？勺鞒R界流體的氣體:二氧化碳、乙烯、氧化亞氮、各種氟利昂等。二氧化碳最常用。2.超臨界提取的過(guò)程在等溫下超臨界流體提取過(guò)程有四個(gè)主要階段組成：超臨界流體的壓縮、提取、減壓和分離。3.超臨界提取的特點(diǎn)起到提取與分離雙重作用，操作周期短，效率高。適用于“熱敏性”成分的提取，可防止其氧化和降解。加入與提取物有強(qiáng)親和力的物質(zhì)夾帶劑（水、乙醇等），能明顯增加浸出物在超臨界流體中的溶解度，或因夾帶劑不同可選擇性浸出與分離。屬于高壓技術(shù)，工藝技術(shù)要求高，設(shè)備投資費(fèi)用較大，適用于含量低、產(chǎn)值高、高質(zhì)量成分的提取。第三節(jié)中藥浸出物的分離與純化一、概述中藥浸出物的分離是指藥渣與藥液的分離，一般采用濾過(guò)或沉降的方法；溶劑與溶質(zhì)的分離則可采用濃縮和干燥來(lái)完成。

對(duì)象是粗分散體系，目的是除去微?；蛉軇Ｖ兴幗鑫锏募兓浅o(wú)效成分，保留有效、輔助成分的操作。對(duì)象是分子分散體系，目的是除去無(wú)效成分或有害成分。二、中藥浸出物的分離原理與方法（一）濾過(guò)與沉降

濾過(guò)（filtration）和沉降（sedimentation）是在粗分散體系中獲得藥液或沉淀的過(guò)程，是中藥制備常規(guī)而重要的操作工藝。1.濾過(guò)的機(jī)制與方法含混懸微粒的藥液通過(guò)濾材達(dá)到固液分離的機(jī)理有兩種：一是過(guò)篩作用，主要借助濾材孔徑的大小，將大于孔徑的固體微粒截留；二是深層濾過(guò)作用，借助濾材的過(guò)篩作用、范德華力與濾渣的架橋現(xiàn)象，使小于濾材孔徑的固體微粒也可截留，在濾過(guò)操作中可采用回濾操作。2.自然沉降與離心沉降（1）自然沉降規(guī)律與加速沉降措施自然沉降是分離藥液與微粒的方法之一。沉降規(guī)律及影響自然沉降的因素可用Stokes定律表達(dá)。加速沉降措施：加熱澄清或加澄清劑中藥制劑常用澄清劑：絮凝劑助濾劑（2）離心原理與離心機(jī)種類(lèi)離心也是分離藥液與微粒的方法之一，借助離心機(jī)完成。離心分離是發(fā)生在離心力場(chǎng)中的沉降與濾過(guò)過(guò)程，離心力大于自然沉降的重力或壓力作用。離心機(jī)的種類(lèi)：濾過(guò)式與沉降式離心機(jī)、間歇式與連續(xù)式離心機(jī)、常速與超速離心機(jī)(二)反滲透法（reverseosmosis，RO）是利用反滲透膜選擇性地只能透過(guò)溶劑（通常是水）而截留離子的物質(zhì)的性質(zhì)，以膜兩側(cè)靜壓差為推動(dòng)力，克服溶劑的滲透壓，是溶劑通過(guò)反滲透膜而實(shí)現(xiàn)對(duì)液體混合物進(jìn)行膜分離的膜過(guò)程。在蘆薈多糖加工中反滲透膜分離技術(shù)主要應(yīng)用目的是蘆薈汁的濃縮，把蘆薈中的水從蘆薈原液中分離，這樣可以使蘆薈汁在常溫下不受熱達(dá)到濃縮。三、中藥浸出物的純化原理與方法（一）物理純化法physicalpurificationprocess

利用浸出物復(fù)雜成分的不同物理性質(zhì)，用物理方法將無(wú)效成分從浸出物中分離出去的方法。包括：溶劑沉淀法、熱處理冷藏法、超濾法、吸附法、分子蒸餾（二）化學(xué)純化法chemicalpurificationprocess中藥浸出物的化學(xué)純化法是利用浸出物復(fù)雜成分的不同化學(xué)性質(zhì)，用與無(wú)效成分或雜質(zhì)發(fā)生簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)，使之從浸出物中分離出去的方法包括：生成不溶性物質(zhì)、離子交換法、調(diào)PH第四節(jié)提取液的濃縮與干燥

一、濃縮

濃縮（concentration）是用加熱蒸發(fā)從藥液中分離過(guò)多溶劑，使藥液體積減少到一定標(biāo)準(zhǔn)的過(guò)程。濃縮以為蒸發(fā)為基礎(chǔ)，可通過(guò)蒸發(fā)蒸餾來(lái)完成。1.影響濃縮效率的因素及提高效率的方法

濃縮時(shí)液體在單位時(shí)間的蒸發(fā)量服從以下規(guī)律：m為單位時(shí)間蒸發(fā)量；S為液體氣化表面積；F為一定溫度時(shí)液體飽和蒸氣壓；f為實(shí)際蒸氣壓；p為大氣壓；K為與液體性質(zhì)有關(guān)的常數(shù)。濃縮使用的蒸發(fā)器的生產(chǎn)強(qiáng)度U為：W為蒸發(fā)量;A為蒸發(fā)器傳熱面積；k為傳熱系數(shù)；△tm為加熱飽和蒸汽溫度與藥液沸點(diǎn)之差；△Hv為蒸發(fā)時(shí)水的汽化潛熱

由