復(fù)旦上海醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)課件-13.免疫調(diào)節(jié)和免疫耐受

免疫調(diào)節(jié)一、分子水平的免疫調(diào)節(jié)二、細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié)三、整體和群體水平的免疫調(diào)節(jié)1、免疫細(xì)胞激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的反饋調(diào)節(jié)一、分子水平的免疫調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的磷酸化和脫磷酸化蛋白酪氨酸激酶(PTK)—激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的啟動和上游階段蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)—脫磷酸化，負(fù)調(diào)節(jié)作用

2、抑制性受體表達(dá)兩類功能相反的受體

1.激活性受體ITAM(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif)基本結(jié)構(gòu)：YxxL/V

2．

抑制性受體ITIM(immunoreciptortyrosine-basedinhibitorymotif)基本結(jié)構(gòu)：I/VxYxxL抑制性受體要發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，需和激活性受體同時被交聯(lián)激活性受體和抑制性受體的免疫調(diào)節(jié)作用1．T細(xì)胞:CTLA-4和PD-1活化的T細(xì)胞表達(dá)，胞內(nèi)段帶有ITIM；應(yīng)用CTLA4-Ig融合蛋白和抗CTLA-4抗體，能抑制或增強(qiáng)特異性T細(xì)胞活性；應(yīng)用：抗腫瘤、器官移植、自身免疫病2．B細(xì)胞：FcgRII-Bg鏈的胞內(nèi)段帶有ITIM，自身免疫病發(fā)病機(jī)制有關(guān)

3、各種免疫細(xì)胞抑制性受體及其臨床意義

3.殺傷細(xì)胞(NK,CTL):KIR和CD94/NKG2AI型：殺傷細(xì)胞抑制性受體KIR，配體：HLA-I，HLA-GII型：C型凝集素受體CD94/NKG2A：識別HLA-E提呈的非經(jīng)典I類分子前導(dǎo)序列中一結(jié)構(gòu)保守的九肽；受體胞內(nèi)段帶有ITIM；應(yīng)用：生理性，保護(hù)胎兒在分娩前不被母體排斥；病理性，過度激活，不能殺傷病毒感染細(xì)胞，逃脫免疫監(jiān)視。4.肥大細(xì)胞：FcgRII-B與肥大細(xì)胞激活性受體FceRI交聯(lián)，發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用免疫細(xì)胞的激活性受體和抑制性受體分子

免疫細(xì)胞 激活性受體

抑制性受體B細(xì)胞

BCRFcgRII-BT細(xì)胞TCR,CD28CTLA-4,PD-1NK細(xì)胞CD16KIR,CD94/NKG2A肥大細(xì)胞FceRIFcgRII-B,gp49B1

1、T細(xì)胞亞群及其相互作用2、獨特型網(wǎng)絡(luò)和免疫調(diào)節(jié)3、凋亡對免疫應(yīng)答的負(fù)反饋調(diào)節(jié)二、細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié)1）自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞CD4＋CD25＋Tr細(xì)胞分泌細(xì)胞因子TGF-、IL-10直接接觸CTLA-4

1、T細(xì)胞亞群及其相互作用

2）CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞正常：CD4/CD8=1.5-2:1上升：免疫應(yīng)答的正調(diào)節(jié)下降：小于1，免疫功能低下Th1/Th2細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用Th1和Th2細(xì)胞及細(xì)胞因子的參與Th1和Th2類型的逆轉(zhuǎn)及其臨床意義麻風(fēng)病：Th2大量增殖，阻止Th0向Th1轉(zhuǎn)化，應(yīng)用IFN-g抑制Th2，促使Th1發(fā)揮功能。2、獨特型網(wǎng)絡(luò)和免疫調(diào)節(jié)

NielsK.Jerne

1911-1994BaselInstituteforImmunology

Basel,Switzerland1984TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1）抗獨特型抗體和獨特型網(wǎng)絡(luò)（1）抗體分子本身具有獨特型，產(chǎn)生的抗獨特型抗體(anti-idiotype,Aid)，稱抗抗體（2）抗體分子在體內(nèi)的數(shù)量大時，可作為抗原誘發(fā)抗抗體的產(chǎn)生獨特型idiotypeId抗獨特型AId（3）根據(jù)抗獨特型抗體的分布，可分為Ab2a，Ab2b等。其中Ab2b因其結(jié)構(gòu)與抗原表位相似，并能與抗原競爭Ab1，稱體內(nèi)的抗原內(nèi)影像(internalimage)。（4）抗獨特型抗體主要對抗體起負(fù)調(diào)節(jié)作用（5）獨特型網(wǎng)絡(luò)：抗原—抗體---抗抗體----Ab3----獨特性網(wǎng)絡(luò)及免疫調(diào)節(jié)2）應(yīng)用獨特型網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行免疫干預(yù)

（1）利用內(nèi)影像，通過Ab1或Ab3增強(qiáng)機(jī)體對抗原的特異性免疫應(yīng)答（2）體內(nèi)誘導(dǎo)Ab2的產(chǎn)生，減弱或去除體內(nèi)原有的Ab1，預(yù)防自身免疫病1）活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和特異性免疫應(yīng)答（1）Fas和FasLFas：表達(dá)在包括淋巴細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞表面FasL：表達(dá)于活化的T細(xì)胞（CTL,Th1），NK細(xì)胞活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡AICD(activation-inducedcelldeath)：表達(dá)FasL的效應(yīng)殺傷細(xì)胞與自身表達(dá)的Fas結(jié)合，誘導(dǎo)自身的凋亡過程Fas—DD—FADD—caspase8—caspase級聯(lián)反應(yīng)—細(xì)胞死亡

3、凋亡對免疫應(yīng)答的負(fù)反饋調(diào)節(jié)

Fas-FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（2）半胱天冬蛋白酶(caspase)和細(xì)胞凋亡

半胱氨酸(c,cysteine) 天冬氨酸(asp,asparticacid) caspase以酶原形式存在 激活后裂解，產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)（3）活化誘發(fā)的細(xì)胞死亡及其臨床意義Fas和FasL突變，自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合癥(ALPS)細(xì)胞凋亡介導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)作用1、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)1）神經(jīng)內(nèi)分泌因子影響免疫應(yīng)答

皮質(zhì)類固醇和雄激素---下調(diào)免疫反應(yīng)雌激素、生長激素、甲狀腺素、胰島素—增強(qiáng)免疫應(yīng)答2）抗體和細(xì)胞因子作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)---競爭性結(jié)合

四、整體和群體水平的免疫調(diào)節(jié)

神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)2、群體水平的免疫調(diào)節(jié)1）MHC多態(tài)性和群體水平的免疫調(diào)節(jié)2）群體水平的免疫調(diào)節(jié)增強(qiáng)種群的應(yīng)變能力免疫耐受一、免疫耐受的形成及表現(xiàn)二、免疫耐受的機(jī)制三、免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)免疫耐受（immunologicaltolerance）是指機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸抗原后導(dǎo)致的特異性免疫無應(yīng)答性和低應(yīng)答性。不同于免疫缺陷和藥物對免疫系統(tǒng)的普遍抑制。免疫耐受的基本概念1、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受----天然免疫耐受現(xiàn)象

不成熟T、B接觸自身和外來Ag發(fā)生耐受，終生2、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受

----獲得性免疫耐受現(xiàn)象

T、B因多種因素對原本應(yīng)答的Ag發(fā)生耐受，非終生

一、免疫耐受的形成及表現(xiàn)1）Owen的觀察1945年異卵雙生牛：血型嵌合體