第四、五章 口服液體制劑

第四章口服液體制劑第一節(jié)概述口服液體制劑系指藥物以分子，離子或微粒（包括小液滴）狀態(tài)分散在以水為主要溶劑的液態(tài)介質中制成的口服液體形態(tài)的制劑。應用最廣泛，方便而安全，藥物的吸收比其他口服制劑快而完全。生物利用度：溶液劑>乳劑>混懸劑溶劑：常用水，其次為稀乙醇或乙醇，甘油，丙二醇制備時綜合考慮：藥物的分散度大小，適宜的液體分散介質和附加劑，制品的安全有效性和穩(wěn)定性。第二節(jié)流變學簡介

流變學（rheology）：主要是研究物質的變形和流動的一門科學。變形：物體受外力時，內部各部分的形狀和體積發(fā)生變化，稱為變形?？苫謴驮瓲睿赡嫘裕┑淖冃螢閺椥宰冃危╡lasticdeformation)，反之則稱為塑形變形（plasticdeformation)。流動可視為一種可逆性變形過程，與流體本身的粘度（viscosity）有關。層流：流體流動時形成互相平行移動的液層。剪切速度（rateofshear，Ｄ)：層流各層速度的不同形成速度梯度，稱為～。流動較慢的液層阻滯流動較快液層的運動。使各液層間產生相對運動的外力叫剪切力，在單位液層面積上所需施加的這種力稱為剪切應力，簡稱剪切力（shearingforce，Ｓ）。剪切應力和剪切速度是表征體系流變性質的兩個基本參數。制劑操作的切變速率操作D/s-1操作D/s-1從瓶內傾倒藥液皮膚上涂洗劑，調制軟膏50400～1,0001,000皮下注射鼻噴劑從料瓶中噴出膠體磨研磨4,00020,000105～106一、牛頓流動純液體和多數低分子溶液在層流條件下剪切應力τ與剪切速度Ｄ成正比，稱這牛頓粘度定律，遵循該法則的液體為牛頓流體（Newtonianfluid）。

τ=F/A=ηD或D=τ

/η

D與τ關系圖稱為流動曲線，從上公式可知牛頓流體流動曲線呈直線關系，且直線經過原點。粘度與剪切速度無關。二、非牛頓流動大多數液體如高分子溶液、膠體溶液、乳劑、混懸劑、軟膏以及固－液的不均勻體系的流動均不遵循牛頓定律，稱之為非牛頓流體non-Newtonianfluid，此各物質的流動現象稱為非牛頓流動。根據流動曲線的類型把非牛頓流動分為塑性流動、假塑性流動和脹性流動。牛頓流體塑性流動假塑性流動脹性流動觸變流動：有些流體在攪拌時，由于其粘度下降，故流體易于流動。但是放置一段時間后，又恢復原來的粘性。這種隨著剪切力增大，粘度下降，剪切力消除后粘度在等溫條件下緩慢恢復到原來狀態(tài)的現象稱為觸變性（thixlotropy）。其流動曲線如圖：（左遷移環(huán)狀滯后曲線）粘度的測定毛細管黏度計Ostwald玻璃毛細管粘度計

η=ρ（At－B/t）旋轉圓筒型粘度計

稠度的測定

第三節(jié)表面活性劑一.表面活性劑的性能（一）含義溶液的表面張力與溶質種類與濃度有關。例如肥皂的水溶液，其表面張力隨溶質濃度增加而急劇下降。在液體中僅加入少量即能使液體表面張力急速下降的物質稱為表面活性劑（surfactant,surfaceactiveagent)。恒溫恒壓下，液體內部的分子所受作用力相等，彼此抵消。表面層的分子則不同，液相分子對它們的吸引力大于氣相分子，這些分子受到朝向液相的凈拉力，形成約有2-3個分子層厚的表面層，使表面層分子間的距離略有增加，因此，表面層類似一種被拉伸的彈性膜，有自發(fā)縮小到最小面積的趨勢。平行作用在單位長度相表面上促使表面縮小的力即表面張力。物質能降低表面張力的能力稱為表面活性（surfaceactivity）表面活性劑的特點：（1）兩親性（2）定向排列：溶于水，低濃度時，主要自動濃集在氣-液界面，形成親水基朝向水而親油基朝向空氣的定向排列單分子膜。溶液表面的濃度遠遠大于內部濃度，稱為分子吸附或正吸附。（二）基本性能1.膠束表面活性劑在液體表面吸附飽和后，溶液的表面張力就不再變化而趨于恒定的最低值。過量的表面活性劑分子就開始聚集，形成親油基聚集向內與水隔離、親水基向外的締合體（非水溶液中相反）這種締合體稱為膠束（micelles）。表面活性劑分子締合成膠束的最低濃度即為臨界膠束濃度*（criticalmicelleconcentration,CMC）一般為0.02%-0.5%左右。在CMC時，溶液的表面張力基本上達到最低值。親油基越大，CMC越小，越易形成膠束。2.表面活性劑的親水親油平衡值衡量表面活性劑親水基和親油基性能的強弱，以親水親油平衡值表示（hydrophile-lipophilebalance,HLB），HLB值越大，親水性越強，HLB值越小，則親油性越強。表面活性劑的HLB值限定在0-40，其中非離子表面活性劑HLB值在0-20，即完全由親油基組成的石蠟分子的HLB值為0，完全由親水基組成的聚氧乙烯HLB值為20，而離子型表面活性劑十二烷基硫酸的HLB值可達40。表面活性劑的HLB值適用范圍*：HLB值在3-8的表面活性劑適宜用作W/O型乳化劑；HLB值在7-9的表面活性劑適宜于做潤濕劑和鋪展劑；HLB值在8-16的表面活性劑適宜于做O/W型乳化劑；HLB值在13-18的表面活性劑適宜于做增溶劑等。圖3-2*3.表面活性劑的增溶作用當表面活性劑的濃度達到和超過CMC后，形成的膠束能夠增加難溶于水的物質的溶解度，這種作用稱之為增溶作用。產生增溶作用的表面活性劑稱為增溶劑（solubilizers）。被增溶的物質稱為增溶質（solubilizates）。非極性藥物，增溶位在膠束的內芯；兩親性藥物，定向插于膠束的柵狀層；極性強的藥物，吸附在膠束的親水基表面。膠束增溶形成的是膠束的膠體溶液而不是真溶液。影響膠束增溶量的因素：（1）增溶劑的種類：CMC越小，效果越好。（2）藥物的性質：增溶劑種類和濃度一定，同系物藥物的分子量越大，增溶量越小。（3）溫度的影響：離子型表面活性劑，溫度升高，增溶劑溶解度增大，當溫度升至某點，其溶解度急劇升高，該溫度稱為Krafft點*，相對應的溶解度即為該離子型表面活性劑的CMC。是離子型表面活性劑的特征值，也是用于增溶的溫度下限。濁點或曇點（cloudpoint）*：含聚氧乙烯基的非離子型表面活性劑，溫度升高，聚氧乙烯基的氧與水的氫形成氫鍵，使增溶質溶解度增大。當溫度升至某一溫度時，氫鍵斷裂，溶液渾濁，這一現象稱為起曇，此時的溫度稱為濁點或曇點（cloudpoint）。冷卻后液體有時可恢復澄明。在生產中，滅菌的制劑如注射劑，滴眼劑要求一定的穩(wěn)定性，必須選擇曇點在85°C以上的增溶劑。高壓滅菌，不致分層。有些觀察不到濁點，如Poloxamer108,Poloxamer188等。（4）用量及加入方法藥物+增溶劑→水稀釋√

增溶劑→水→藥物×

（5）添加物的影響同時加入膠束系統(tǒng)的各種溶質間的相互作用能改變膠束的增溶作用，即共溶質效應（effectofcosolutes）。（三）表面活性劑的生物學性質1.對藥物吸收的影響（1）濃度的影響低濃度，增加藥物的潤濕性，加速藥物的溶解吸收。高濃度（CMC）以上，藥物包裹或鑲嵌于膠束不易釋放，延緩吸收。但也有例外，去氧膽酸鈉膠束→灰黃霉素（2）對生物膜透過性的影響有溶解脂質的作用，能溶蝕胃腸道黏膜的類脂屏障而改變生物膜分子排列，增加上皮細胞通透性。（3）對胃排空速率的影響↑或↓2.毒性陽離子>陰離子>非離子不同途徑給藥iv>口服>外用非離子毒性最低poloxamer188可靜注3.溶血性陰離子>陽離子>非離子吐溫20>60>40>804.刺激性皆可外用，但長期或高濃度可能出現皮膚或黏膜損害。二.口服液體制劑中常用的表面活性劑非離子型表面活性劑特點：①毒性，刺激性，溶血作用小。②在水溶液中不離解，不受電解質、無機鹽、酸堿影響。③與其他類型表面活性劑相容性好。④能與大多數藥物配伍?？赏庥?、口服、注射。1.脂肪酸山梨酯為脫水山梨醇脂肪酸酯Span類，20、40、50、60、65、80、85所結合脂肪酸種類和數量不同，HLB小，親油大，HLB3-8，多用做水/油乳化劑2.聚山梨酯聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯吐溫類，粘稠黃色液體，對熱穩(wěn)定，酸、堿、酶可水解，溶于水，不溶于油，包括20、40、60、65、80、85等，常做潤濕劑、分散劑、乳化劑和增溶劑。3.聚氧乙烯脂肪酸酯賣澤（Myri）O/W乳膏的乳化劑及新型栓劑的基質，配伍作注射用乳劑的乳化劑。4.聚氧乙烯脂肪酸醚聚乙二醇與脂肪醇芐澤（Brij）、西土馬哥、平平加O、埃莫爾弗5.聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚物泊洛沙姆（Poloxamer),商品名普郎尼克（Pluronic）2005年版藥典對口服有所規(guī)定。第四節(jié)藥物的溶解與分散

液體制劑的溶劑選擇參：P105常用溶劑(Solvent)1.質量要求無生理活性，性質穩(wěn)定，不影響質量控制，價廉、無臭味、不影響主藥作用。

2.溶劑：相似相溶*最好是用水，其次是稀乙醇或乙醇，最后才考慮其它毒性較小的有機分散媒聚乙二醇(PEG)：能溶解許多水溶與水不溶物，聚合度不太大時（300~400）為液體，與水以任一比溶，對于水中難溶的有機物有很好的溶解性。二甲基亞砜（DMSO）：萬能溶劑，對許多難溶性物都可溶，可與水、醇任一比混溶。外用，增強皮膚滲透作用。*對皮膚有刺激，高濃度可致瘙，發(fā)紅等。孕婦禁用。（一）溶解度與溶解速度：1.溶解度：Solubility在一定的溫度下單位溶劑中達到飽和溶液時溶解溶質的量2.溶解速度：Dissolutionrate單位時間內溶解溶質的量2005版CP：1g(ml)溶質能在溶劑X中溶解極易溶解易溶溶解略溶微溶極微溶幾乎不溶或不溶X(ml)<1;1<x<10;10<x<30;20<x<100;100<x<100;1000<x<1000;x>10000（二）影響溶解度的因素：

1.藥物的化學結構

2.溶劑的極性

3.溫度

4.晶型和粒子大小

5.加入第三種物質

:如助溶劑、增溶劑可增加藥物溶解度，同離子效應而降低溶解度

影響溶解速度因素(見后）

（三）難溶性弱酸、堿及其鹽的溶解度與pH關系關于pH（沉淀pH)

弱酸：pHp=pKa+log[(s-so)/so]

弱堿：pHp=pKa+log[so/(s-so)]so

：弱酸、堿濃度

s：總濃度

成鹽、應用潛溶劑、加入助溶劑、增溶劑、包合技術引入親水基團目的：增大溶解度為劑型要求和療效要求

a.制成穩(wěn)定的溶液*此處指物理穩(wěn)定

b.增加藥物在體內的吸收、分布、代泄、排泄，提高藥物在體內的利用率。

（四）增大藥物溶解度的藥劑學方法：

1.改變溶劑或用混合溶劑：潛溶劑Cosolvent

相似相溶：相似指溶作與溶劑的極性程度相似極性程度越相似越易溶潛溶(Cosolvency)：在單位A、B兩溶劑中略溶，但在A+B一定比例混合溶劑中則易溶的現象。此混合溶劑稱潛溶劑。常用于組成潛溶劑的有：乙醇、山梨酸、glycerin、PEG300或4002.調pH值使成鹽：

針對難溶性弱酸、堿。其溶解度受pH影響很大。（如為酸+NaOH、or堿+Hcl成鹽而溶于水）

3.加入助溶劑：Hydrotropy助溶性（1）助溶（助溶性）：一些難溶物當加入第三種物質時可增加其在水中的溶解度而不降低活性的現象。助溶劑：該第三種物質是低分子化合物時（非膠體物質或表面活性劑），稱助溶劑。例：溶解度溶解

I：1:29501:20（加10%KI）咖啡因1:501:1.2（苯甲酸鈉）

Aspirin0.3%40%(Aspirin與Aa的復鹽*）*此濃度可ivorim，鎮(zhèn)痛作用相當于度冷丁的作用，可消除度冷丁成癮性。藥物助溶劑咖啡因異煙酰胺、苯甲酸鈉、乙酰胺、煙酰胺……茶堿乙二胺、煙酰胺、苯甲酸鈉、水楊酸鈉可可豆堿水楊酸鈉、煙酰胺、二乙胺氯霉素二甲基甲酰胺（DMF）尼泊金脲、乙酰胺、煙酰胺、PEG4000氫化可的松苯甲酸鈉、羥基苯甲酸鈉四環(huán)素、土霉素水楊酸鈉、煙酰胺核黃酸煙酰胺、水楊酸鈉、乙酰胺硼酸蔗糖、甘油、山醇巴比妥烏拉坦鹽酸喹寧烏拉坦glu酸鈣乳酸鈣、NaCl、枸櫞酸鈉、

-糖酸鈣（2）助溶原理：

a.多數為形成絡合物（溶解度大），穩(wěn)定性低，易從溶質中釋放而發(fā)揮藥性

b.形成有機復合物

c.復分解反應形成可溶性鹽類（3）助溶劑的用量：

a.通常助溶劑的克分子溶度與溶質的溶解度之間成正比關系。即助溶劑濃度↑，溶質溶解度↑。

b.溶解度隨助溶劑用量↑發(fā)生不規(guī)則變化（4）分類：

a.有機酸及其鈉鹽：eg.苯甲酸鈉、水楊酸鈉等

b.酰胺類：eg.烏拉坦、脲4.增溶劑的應用：在難溶性藥物的水溶液中加入非離子型表面活性劑可使藥物溶解度↑

增溶劑(Solubilizers)：具增溶能力的表面活性劑HLB值。（1）影響增溶的因素：①增溶劑性質②藥物性質：同系物分子量越大，增溶量愈?、奂尤腠樞颍核幬?增溶劑最好完全溶解溶解④增溶劑的用量：三元相圖⑤溶劑（2）增溶劑增加穩(wěn)定性：防止氧化和水解（但可使防腐劑滅菌力下降）（3）增溶制劑的生理活性：常可改善藥物吸收，增強其生理作用。原因：增溶劑（具表面活性劑親水、油基團），易透過生物膜5．包和技術6.引入親水基團基本原則：增大藥物與溶劑的接觸面

1.加熱：可增大溶質擴散速度，降低溶液粘度

2.粉碎：增大表面積溶出速度以Noyes-Whitney或擴散速度式(Nernst）表示：

Co：飽和濃度C：t時濃度，增加濃度梯度或溶質表面積，則溶解速度↑。

D：擴散速度

：擴散層厚度

：溶液粘度r：溶質粒徑則：T↑，↑，r,

↓，↑（五）增加藥物溶解速度的方法3.改變濃度梯度，防局部過濃

a.振搖

b.攪拌

c.增加溶劑的用量

4.配制順序及原則：（1）膠體藥物：一般將粉狀藥物撮于液面，溶脹后再攪拌使溶解，溶脹→溶解（2）混合藥物：難溶性藥物先溶，易溶的后溶（3）有固、液兩相：固體先溶再溶液體藥物（4）不揮發(fā)性藥物先溶，揮發(fā)性后溶：減少揮發(fā)（5）揮發(fā)油（常用矯性）與酊劑（或乙醇）溶解后再稀釋

第五章口服液體制劑第一節(jié)概述口服液體制劑系指藥物以分子，離子或微粒（包括小液滴）狀態(tài)分散在以水為主要溶劑的液態(tài)介質中制成的口服液體形態(tài)的制劑。應用最廣泛，方便而安全，藥物的吸收比其他口服制劑快而完全。生物利用度：溶液劑>乳劑>混懸劑溶劑：常用水，其次為稀乙醇或乙醇，甘油，丙二醇制備時綜合考慮：藥物的分散度大小，適宜的液體分散介質和附加劑，制品的安全有效性和穩(wěn)定性。一.胃腸道的結構與生理特點（了解）胃，小腸，大腸（一）胃胃黏膜層的主要作用是對食物進行消化，而肌層的作用主要是完成對食物的機械消化。主要功能：暫存食物和對胃內食物初步消化，進而通過胃的運動送入十二指腸。口服藥物在胃內主要是崩解，分散，溶出。大多數藥物在胃內吸收較差：①胃液PH：0.9-1.5.弱堿性藥物吸收增加。②胃黏膜結構：表面有許多褶襞，但缺少絨毛，故吸收面積有限。③胃的運動混合、分散、攪拌，推進（二）小腸十二指腸，空腸，回腸食物消化吸收的主要部位。影響吸收的主要因素：①小腸液PH：5-7，弱堿性藥物。主動轉運由載體或酶，不受PH影響。②吸收面積大。③停留時間長：3-8小時。但所含酶對一些藥物產生作用，導致口服無效，如多肽和蛋白質類藥物。（三）大腸盲腸，結腸和直腸。直腸給藥和結腸定位給藥。第二節(jié).溶液型液體制劑（一）處方設計依據藥物以分子或離子狀態(tài)完全溶于適宜溶劑中形成的均相液體，分散相質點小于1nm，澄明均勻，且能通過一般半透膜。常用溶劑：水、乙醇特點：①作用快、療效高。起效>膠體>乳劑、混懸劑。②熱力學、動力學穩(wěn)定系統(tǒng)。③表面活性劑的膠束。（二）制備及影響因素1.口服溶液劑（1）定義及一般要求：藥物溶于適宜溶劑中形成澄明真溶液供口服的液體制劑。藥物：不揮發(fā)的化學藥物溶劑：水化學不穩(wěn)定的藥物不宜配成溶液劑或根據臨床需要臨時配制?；瘜W性質穩(wěn)定→濃溶液附加劑：防腐劑，矯味劑等（2）口服溶液劑的制備工藝及其影響因素溶解法：藥物直接溶于適宜溶劑（水）的制備方法。制備工藝：稱量→溶解→過濾→質檢→分裝操作要點：處方總量1/2~4/5溶劑→固體藥物溶解→過濾→加水至全量→攪勻→灌裝→包裝適于化學穩(wěn)定性較好的藥物影響因素：①藥物溶解度溶解度小的藥物或附加劑溶解于溶劑→溶解度大的藥物。難溶性藥物助溶、增溶、成鹽②藥物的崩解速率粉碎、攪拌、升溫不耐熱的藥物→冷卻后加入③穩(wěn)定性抗氧劑pH④制劑的生理適應性。2005版《中國藥典》

例：硼砂0.75g磷酸氫鈉0.75g液體酚0.15ml甘油1.75ml蒸餾水加至50.0ml制法：取硼砂溶于約25ml熱蒸餾水中，放冷后加入碳酸氫鈉使溶，另取液體酚加入甘油中攪勻，加至硼砂碳酸氫鈉溶液中，隨加隨攪拌，待氣泡停止后，加適量蒸餾水使成50ml，過濾，即得。主治：用于口腔炎、咽喉炎、扁桃體炎用法：用時加5倍水稀釋后漱口。甘油硼酸鈉與酚均有殺菌作用，NaCO3調PH，使成堿性。2.芳香水劑AromaticWater系指芳香揮發(fā)性藥物（多為揮發(fā)油）的飽和或近飽和的澄明水溶液?？珊倭恳掖肌３C味、矯臭、分散劑3.醑劑spirit揮發(fā)性藥物制成的濃乙醇溶液，供口服或外用。揮發(fā)性藥物濃度大于芳香水劑。5~10%乙醇濃度60%~70%溶解法及蒸餾法制備。不宜長期儲存。4.酏劑elixir香甜的稀醇溶液制劑，供口服。含芳香劑（香精、揮發(fā)油或揮發(fā)油制劑）、甜味劑（糖漿或甘油）和乙醇（5~40%，使藥物溶解即可）。成本高。5.糖漿劑syrups（1）概念與特點概念：藥物或芳香物質的濃蔗糖水溶液，蔗糖含量應在65%（g/ml）以上。純蔗糖的近飽和水溶液稱為單糖漿或糖漿，含蔗糖量為85%（g/ml）或64.7%（g/g）。特點：味感好，深受兒童歡迎。高濃度糖漿劑滲透壓大，能抑制微生物。糖漿中少量蔗糖轉化為葡萄糖和果糖，抗氧化。（2）處方設計溶劑：水藥物：可溶性化學藥物或藥材提取物含糖量低，加防腐劑：苯甲酸和苯甲酸鈉<0.3%羥苯酯類<0.05%8-羥基喹啉硫酸鹽0.001%桂皮醛0.01%~0.1%著色劑（3）制備①溶解法a.熱溶法：蔗糖加入沸水中，繼續(xù)加熱，使全溶，降溫后，在適當溫度下加入藥物攪拌溶解，過濾，加水至全量。適于有色糖漿的制備及對熱穩(wěn)定的藥物。冷溶法：冷水中溶解，適于對熱不穩(wěn)定的藥物。例：單糖漿為蔗糖的水溶液，含蔗糖85%（g/ml）或64.7%（g/g）。25℃比重1.313沸點103.8℃

熱溶法：850g→450ml沸水中。100℃過濾。難以濾清的糖漿可在加熱前加入少許雞蛋白（或其他澄清劑）攪拌過濾，壓濾。b.混合法藥物與單糖漿均勻混合固體藥物→水溶解后（濃液）→加入單糖漿中液體藥物可直接加入單糖漿混合。（3）影響因素①藥物加入方法②制備原料和環(huán)境（三）質量控制及穩(wěn)定性評價澄清溶液，無沉淀、渾濁濃度準確外觀好，口感適宜生產、貯存不霉變。微生物限量（個/ml）：細菌<100，真菌、酵母菌<100，無大腸桿菌。醑劑、酏劑含醇量。第三節(jié)膠體溶液型液體制劑掌握高分子溶液與膠漿劑的處方設計、制備方法；熟悉高分子溶液與溶膠的性質、結構及穩(wěn)定性的區(qū)別；了解影響質量的因素。一、高分子溶液劑（一）高分子溶液劑的處方設計依據藥物：親水性、溶解度、所帶電荷的種類及與其它配伍藥物或輔料的相互作用。（二）高分子溶液劑的制備及影響因素稱量

溶脹

溶解

質量檢查

分裝。制備中的影響因素：

①

藥物的溶解過程

時間長可攪拌或加熱不能攪拌或加熱分子間隙充滿水高分子分散于水中水分子滲入高分子的分子結構中親水膠體溶液無限溶脹有限溶脹→→纖維素、胃蛋白酶、樹膠、代血漿均如此。淀粉不同，有限溶脹時間短，無限溶脹過程須加熱60~70℃②

高分子藥物的粉碎度

粉碎成細粒，加入總量1/2~3/4水放置。③電荷的影響

高分子藥物帶有電荷，注意其他藥物或者附加劑，如胃蛋白酶在pH2以下帶正電荷，被水潤濕的濾紙帶負電荷，過濾時會因電荷中和而使胃蛋白酶沉淀于濾紙上，影響胃蛋白酶的效價。

④

高分子溶液的穩(wěn)定性

高分子溶液久置或受外界因素的影響易聚結發(fā)生沉淀，故不宜大量配制。

例：胃蛋白酶合劑

二、溶膠劑

sols溶膠劑（sols）系指固體藥物以多分子聚集體分散于水中形成的非均相液體制劑。

1~100nm。但其水化作用很弱，屬于熱力學不穩(wěn)定系統(tǒng)。目前在臨床應用不多。（一）溶膠的性質及處方設計依據

1.雙電層結構吸附層和擴散層帶有相反的電荷，稱為雙電層（electricdoublelayer）或擴散雙電層。

雙電層之間的電位差稱為ξ-電位

（zeta-potential）。

ξ-電位高，因同電荷相斥效應，膠粒之間發(fā)生排斥作用而不聚集，溶膠穩(wěn)定。

ξ-電位高，表明進入吸附層的反離子少，而擴散層的反離子多，由于離子有較強水化作用。擴散層愈厚，水化膜也愈厚。通常當ξ-電位降低至25mV以下時，溶膠聚結速度增大，產生聚結不穩(wěn)定性。2.影響因素（1）電解質的作用在一定條件下，加入電荷與膠粒相反的電解質，將反離子擠進吸附層，膠粒帶電量減少，擴散層變薄，易聚集。（2）高分子化合物的保護作用一定濃度，使膠粒表面水化作用增強，顯著提高溶膠穩(wěn)定性，形成溶液稱保護膠體。加入量太少，其分子鏈反而使膠粒聚結，降低溶膠穩(wěn)定性，引起聚集稱敏化。3.丁鐸爾效應

當一束光線通過溶膠時，在側面可以看到一個渾濁發(fā)亮的圓錐光柱，稱為丁鐸爾效應。

膠粒的光散射作用。真溶液透射光；混懸劑反射光。不同的溶膠對特定波長的吸收，使溶膠產生一定的顏色；粒子大小不同，對光的散射程度不同，可判斷粒子大小范圍。4.布朗運動

1827年，布朗在顯微鏡下觀察懸浮在水中的花粉時，發(fā)現花粉微粒不停的無規(guī)則移動。阻止膠粒由于重力作用下沉，保持穩(wěn)定。膠粒穩(wěn)定的動力學因素。（二）溶膠劑的制備及影響因素1.溶膠劑的制備

（1）分散法

機械分散法：膠體磨

10000r/min分散相、分散介質、穩(wěn)定劑加入膠體磨

膠溶法：使暫時聚集起來的分散相又重新分散

超聲分散法：20kHz以上

（2）凝聚法

①物理凝聚法：真溶液中加入第二溶劑，使溶質溶解度驟降。硫磺溶于乙醇中制成過飽和溶液，過濾，取5ml濾液，滴入20ml蒸餾水中，析出硫磺，膠態(tài)硫。②化學凝聚法：借助化學反應制備溶膠。硫代硫酸鈉與稀鹽酸，制備新生態(tài)硫。2.影響因素

（1）分散度膠體磨、乳勻機、超聲設備

（2）膠粒的聚集性1~100nm穩(wěn)定劑（3）電解質的影響第四節(jié)

混懸劑

掌握混懸劑處方設計依據，常用穩(wěn)定劑選擇及制法；熟悉混懸劑物理穩(wěn)定性影響因素；了解混懸的理論。一、概述oralsuspensions1.概念：難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于液體介質中而形成的供口服的非均相液體制劑，也包括干混懸劑，即難溶性固體藥物與適宜輔料制成粉狀物或粒狀物，臨用時加水振搖即可分散成混懸液供口服的液體制劑。

2.特點：熱力學和動力學不穩(wěn)定；微粒大多在0.5~10μm之間；分散介質大多為水。3.適用范圍：難溶性藥物的液體制劑；長效作用藥物制劑；毒劇藥品或生物活性高、劑量小的藥物不宜制成口服混懸劑。4.分類：合劑、洗劑、搽劑、注射劑、滴眼劑、氣霧劑、軟膏劑、栓劑。二、混懸的原理

固體顆粒分散度大表面自由能高易聚集熱力學不穩(wěn)定固體顆粒大于膠粒重力作用而沉淀動力學不穩(wěn)定（一）混懸粒子的沉降

①Stokes定律*

V——粒子的沉降速度(cm/s),r——粒子半徑

(cm)，ρ1和ρ2——粒子和介質的密度（g/ml）,g——重力加速度(cm/s2),η——分散介質的粘度(g/cm

s)。

②影響因素A.沉降速率與微粒粒徑平方成正比粉碎法，使沉降速度減慢。NDS不沉降直徑粒子半徑小到其布朗運動足以對抗重力作用B.與微粒密度差成正比減?。é?-ρ2），速度減慢。C.與分散介質黏度成反比增大黏度，速度減慢。Stokes定律表示的是理想系統(tǒng)中粒子沉降的速度。即假設粒子為均勻球體，在稀的分散系統(tǒng)中，沉降時粒子間無干擾，且不受器壁影響。

（二）混懸粒子的荷電與水化

①混懸劑中的粒子由于解離或吸附液體介質中的離子而帶電，與膠體的雙電層結構一樣，具有ξ-電位。

粒子帶電→排斥→阻止聚集→強烈水化作用→水化膜加入電解質→雙電層變薄→ξ-電位降低→穩(wěn)定性下降ξ-電位降至一定值，粒子開始絮凝，但不結塊，振搖即可重新分散。②疏水性藥物→加入表面活性劑→潤濕性增加→粒子的分散作用加強。表面活性劑→改變ξ-電位發(fā)生ξ-電位性質變化的濃度稱為ξ-電位逆轉點表面活性劑低濃度潤濕高濃度改變粒子電性（三）DLVO理論與粒子的絮凝

1.DLVO理論：粒子間由于帶相同電荷而存在排斥力，但也存在吸引力——范德華力，皆為粒子間距離的函數。以位能表示。總位能：VT=VR+VAVR表示粒子間的斥力位能，VA表示粒子間的引力位能。

①VA>VR

當VA很小時，可形成疏松的聚集體。是最佳距離。

VR>VA

當斥力最明顯，即達到(VT)max，并不是最佳條件。此種狀態(tài)穩(wěn)定性難持久。

VA>>VR

初級最低能量，結塊，沉淀。②微粒表面電位決定(VT)max

，若(VT)max

數值較大，形成較大的能壘，以至粒子間的距離難以減小，體系也較穩(wěn)定。當表面位能

>20mV時，粒子之間的斥力逐漸增大，VT

開始為正值。表面位能在25mV以上，就可制備較穩(wěn)定的混懸劑。

未考慮重力、濃分散體系的相互影響。2.表面自由能ΔF=δS.L.ΔA

ΔF——界面自由能的改變值，ΔA——微?？偙砻娣e的改變值，δS.L——固液界面張力。減小ΔA，就可以降低系統(tǒng)的表面自由能ΔF。因此加入適當的電解質，使ζ-電位降低，可以形成疏松的絮凝狀聚集體?；鞈椅⒘Ｐ纬尚跄隣罹奂w的過程稱為絮凝（flocculation），加入的電解質稱為絮凝劑。特點：沉降體積大，且疏松，沉降后經振搖，粒子能迅速重新分散成均勻的混懸狀態(tài)。

混懸劑中的粒子發(fā)生絮凝時，加入適宜的電解質，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)，這一過程稱為反絮凝。

絮凝劑與反絮凝劑所用的電解質相同，只是由于用量不同而產生不同的作用。

三、穩(wěn)定劑的應用

（一）潤濕劑

降低藥物微粒與液體分散介質之間的界面張力，增加疏水性藥物的親水性，使其易被潤濕與分散。

常用的潤濕劑多為表面活性劑，特別是疏水性藥物必須加入潤濕劑。HLB值在7~11之間，常用聚山梨酯類、磷脂類、泊洛沙姆等。此外，甘油、糖漿等，也有一定的潤濕作用。（二）助懸劑

①增加液體分散介質的粘度，以降低藥物微粒的沉降速度，增加微粒的親水性。觸變性，即混懸劑靜置時形成凝膠防止微粒沉降，振搖后即流動，可方便混懸劑的取用。

②常用助懸劑A.低分子：甘油、糖漿助懸于矯味兼顧B.高分子天然：海藻酸鈉、淀粉等0.2%~0.5%瓊脂

0.5%~1%西黃蓍膠

5%~15%阿拉伯膠應用時使用防腐劑（尼泊金）合成：甲基纖維素

羧甲基纖維素鈉羥乙基纖維素

羥丙基纖維素

羥丙甲纖維素

卡波姆

聚維酮

葡聚糖

用量：0.1~1%（三）絮凝劑與反絮凝劑

絮凝劑

降低ζ-電位

形成疏松的聚集體，微粒斥力稍低于引力。反絮凝劑

升高ζ-電位

增加微粒間斥力，減弱絮凝。絮凝劑與反絮凝劑均為電解質：枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物

絮凝或反絮凝作用主要取決于混懸粒子表面所帶電荷。

影響因素：①離子化合價Fe3+>Cu2+>Na+

②同一電解質，用量不同，而作用也不同。四、口服混懸劑處方設計的依據(1)一定的細度，均勻，無刺激性。(2)較長時間放置情況下保持一定程度的穩(wěn)定性，并呈現最低的可溶性。(3)沉降速度慢，不結塊，輕搖即能迅速重新分散。(4)一定粘度，方便倒出。五、口服混懸劑的制備工藝及其影響因素（一）原則1.需加入潤濕劑（特別是疏水性藥物），保證混懸液物理的物理穩(wěn)定性。2.加入助懸劑。3.加入絮凝劑和反絮凝劑。滿足制劑安全有效前提下，附加劑越少越好。（二）分散法固體藥物

粉碎

潤濕

分散

助懸、絮凝

質量檢查

分裝

1.將固體藥物粉碎成微粒，混懸于分散介質中。小量用研缽，大量用膠體磨2.加液研磨法對氧化鋅、爐甘石、堿式硝酸鉍、堿式碳酸鉍、碳酸鈣、碳酸鎂、磺胺類親水性藥物，一般先干燥粉碎到一定細度，再加液體濕研。1份藥物加0.4~0.6份液體，如水、乙醇、糖漿、甘油等。疏水性藥物，先加入一定量的潤濕劑，與藥物研磨。潤濕劑：乙醇、甘油等。藥物：薄荷腦、抗生素等。硫酸鋇混懸造影劑：硫酸鋇200g，CMC-Na0.3g，枸櫞酸鈉3.5g（反絮凝，因CMC-Na較粘，增加流動性），糖精鈉0.01g，苯甲酸鈉0.3g，蒸餾水加至100ml3.對質重藥物用水飛法：加適量水研磨，再加大量水攪拌，稍加靜置，傾出上清液，又加又磨。氧化鋅混懸劑白色洗劑氧化鋅60g，液化酚10ml，甘油20ml，石灰水適量，水飛法制備。氧化鋅置研缽中，加入甘油及適量石灰水，研細，傾上層，研磨。加石灰水靜置，傾上層，反復，加酚。4.對硫磺加潤濕劑研磨，再加其他液體研磨，最后加水至全量。硫磺洗劑：沉淀硫5.0g，樟腦醑5.0ml，西黃蓍膠1.0g，石灰水適量前三樣同在乳缽中研勻，逐漸加入氫氧化鈣溶液，混勻。治療痔瘡、痤瘡。（二）制備中的影響因素

1.粒子的大小

0.1~10

m之間

球磨機：密閉粉碎，通過沖擊力和研磨力使粒子粉碎，適合于貴重物料的粉碎。

沖擊式粉碎機：以沖擊力為主，適用于脆性、韌性及細碎、超細碎物料等。流能磨：熱敏性藥物和低熔點藥物或粒度要求為3~

20

m的超微粉碎?；鞈覄┑牧Ｗ右膊荒苓^于細小，因為過小的粒子沉降后易板結成塊，不能再輕搖分散。

2.分散介質的粘度

太高向外傾倒時難度大

太低易漂浮或下沉，難以均勻分布

流體{牛頓流體液體流動所需切應力不隨流速改變

純液體和低分子物質

非牛頓流體液體流動所需切應力隨流速改變混懸劑、乳劑、高分子溶液

具有觸變性的混懸劑：靜止狀態(tài)時粘度自動變大，形成牢固的網狀結構，有利于防止藥物微粒沉降。

激烈振搖時，網狀結構被破壞，凝膠狀態(tài)變?yōu)榭闪鲃訝顟B(tài)，便于取用。

3.粒子的絮凝

加入電解質，調整ζ-電位在20~25mV，可以使粒子恰能發(fā)生絮凝作用。

例：氫氧化鋁-三硅酸鎂混懸劑處方氫氧化鋁4.0g三硅酸鎂8.0g羧甲基纖維素鈉0.16g

微晶纖維素（AvicelRC591）1.0g羥苯甲酯0.15g苯甲酸鈉0.2g檸檬香精0.4ml純化水加至100ml六、質量控制與穩(wěn)定性評價

（一）口服混懸劑的質量要求（1）穩(wěn)定（2）粒子細小、分散均勻、沉降速度慢、易再分散，沉降體積比≥0.90（3）黏度（4）符合衛(wèi)生要求（5）干混懸劑干燥失重不得超過2.0%（二）口服混懸劑的穩(wěn)定性評價

1.微粒大小的測定顯微鏡法、篩分法（1）光學顯微鏡法

（2）庫爾特計數法

（3）沉降法

Stokes定律

2.沉降體積比的測定

用力振搖1min，靜置3h。F大，穩(wěn)定。不適合濃溶液。3.絮凝度的測定

F為絮凝混懸劑的沉降體積比，F∞為無絮凝混懸劑的沉降體積比，β表示由絮凝所引起的沉降體積比增加的倍數。

β值愈大，絮凝效果愈好。

4.重新分散實驗

將混懸劑置于100ml量筒內，以20r/min的速度轉動，經過一定時間的旋轉，量筒底部的沉降物應重新均勻分散，說明混懸劑再分散性良好。

5.流變學測定

主要是粘度的測定

第五節(jié)乳劑掌握口服乳劑處方設計依據，常用乳化劑種類及應用，制備方法；熟悉乳劑物理穩(wěn)定性影響因素與評價方法；了解乳劑形成理論。一、概述（一）含義乳劑*（emulsions）系指互不相溶的兩相液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成、通常供口服的非均相液體制劑。兩相中通常一相是水或水溶液，稱為水相，用W表示；另一相是油或與水不相溶的其它有機液體，稱為油相，用O表示。當水相以液滴狀態(tài)分散于油相時，稱為油包水型(W/O)乳劑；

當油相以液滴狀態(tài)分散于水相時，稱為水包油型(O/W)乳劑。形成液滴的一相稱為分散相（dispersedphase）、內相（internalphase）、非連續(xù)相（discontinuousphase）；另一相則稱為分散介質（dispersedmedium）、外相（externalphase）、連續(xù)相（continuousphase）。

一般分散相液滴在0.1~10μm之間，形成不透明的乳白色液體；口服的乳劑粒徑可達十幾至數十微米?？偙砻娣e大，表面自由能增高，因此，乳劑屬熱力學不穩(wěn)定系統(tǒng)。另外，乳劑中的兩相由于相對密度相差較大，受重力作用，液滴在連續(xù)相或發(fā)生沉降，或發(fā)生上浮，因此，乳劑又屬動力學不穩(wěn)定系統(tǒng)。乳化技術：普通乳劑、復乳（multipleemulsion）、亞微乳、微乳（microemulsion）或膠束乳（micellaremulsion）。普通乳劑：O/W

、W/O

、主要取決于乳化劑在兩相中的溶解度及相對潤濕性。復乳W/O/W或O/W/O亞微乳0.1~0.5μm靜脈注射乳微乳0.01~

0.1μm乳劑粒徑在膠體分散系范圍，形成透明的或半透明的液體。（二）類型鑒別

性質O/W型W/O型外觀乳白色淡黃色稀釋外相被水稀釋外相被油稀釋導電性導電幾乎不導電油性顏料（蘇丹紅）內相染色（紅色）外相染色（紅色）水性顏料（亞甲藍）外相染色（藍色）內相染色（藍色）（三）特點

1.乳劑中液滴的分散度很大，有利于提高生物利用度。2.油性藥物易吸收。3.水包油型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味，還可在外相加入矯味劑。4.乳劑有淋巴定向性。

二.形成原理（一）吸附乳化膜理論

乳化（emulsification）是通過外力（攪拌或機械能）將一種液體均勻分散于另外一種互不相溶的液體中形成乳劑的過程。

外力對系統(tǒng)做的功：

W=ΔAσL-L

ΔA為系統(tǒng)增加的總表面積，σL-L為液-液表面張力。W即代表系統(tǒng)增加的表面自由能。降低系統(tǒng)的表面張力：①加入表面活性劑：定向吸附在液-液界面，降低σL-L

，降低表面自由能。②加入高分子物質或一些固體粉末：

a.吸附在液滴表面，降低表面張力

b.使液滴帶電形成雙電層結構，產生斥力

c.形成牢固的吸附膜，產生空間位阻效應

d.增加乳劑外相的