第十一章細(xì)胞分化與凋亡

第十一章CELLDIFFERENTIATIONANDAPOPTOSIS細(xì)胞分化與凋亡第一節(jié)

細(xì)胞分化細(xì)胞后代在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生差異的過程；細(xì)胞分化的實(shí)質(zhì)是基因的差別表達(dá)；每個(gè)人的一生中都在進(jìn)行著細(xì)胞分化。細(xì)胞分化能力的強(qiáng)弱稱為發(fā)育潛能。全能性：如受精卵。多能性：如原始外胚層細(xì)胞。單能性：只能分化出一種細(xì)胞。單能干細(xì)胞也稱為祖細(xì)胞。一、細(xì)胞的分化潛能二、細(xì)胞分化的特點(diǎn)時(shí)空性：差別基因表達(dá)——管家基因、組織特異性基因（奢侈基因）；定向性：細(xì)胞從分化命運(yùn)確定到出現(xiàn)特定的形態(tài)的過程稱為決定。穩(wěn)定性：如，果蠅的成蟲盤；條件可逆性：去分化，如植物愈傷組織。普遍性：不僅存在于胚胎發(fā)育。三、細(xì)胞分化和增殖的關(guān)系增殖信號(hào)和分化信號(hào)同時(shí)作用于干細(xì)胞，表現(xiàn)為邊分化邊增殖（反之亦然）；增殖和分化分別獨(dú)立進(jìn)行，一些干細(xì)胞只增殖不分化，另一些同類干細(xì)胞進(jìn)入終末分化；細(xì)胞分化與分裂平行進(jìn)行，干細(xì)胞進(jìn)行不對(duì)稱分裂，產(chǎn)生的子細(xì)胞一個(gè)保持原有干細(xì)胞特性，一個(gè)則進(jìn)入終末分化。四、細(xì)胞分化的機(jī)理自發(fā)機(jī)制：誘導(dǎo)機(jī)制：細(xì)胞的分化命運(yùn)主要取決于兩個(gè)方面：一是細(xì)胞的內(nèi)部特性，二是細(xì)胞的外部環(huán)境。卵細(xì)胞具有極性，細(xì)胞核靠近北極。卵細(xì)胞中貯存有大量mRNA，呈非均勻分布；放線菌素D處理海膽受精卵，胚胎發(fā)育仍能進(jìn)行至囊胚期；嘌呤霉素處理，受精卵停止發(fā)育。卵裂后的細(xì)胞質(zhì)的特性決定了子細(xì)胞核的分化命運(yùn)。（一）細(xì)胞分裂的不對(duì)稱性1、胚胎誘導(dǎo)：一部分胚胎細(xì)胞影響相鄰細(xì)胞向一定方向分化的作用。誘導(dǎo)者：對(duì)其它細(xì)胞起誘導(dǎo)作用的細(xì)胞。如：脊索可誘導(dǎo)其頂部的外胚層發(fā)育成神經(jīng)板，神經(jīng)溝和神經(jīng)管；再如：視胞可誘導(dǎo)其外面的外胚層形成晶體，而晶體又可誘導(dǎo)外胚層形成角膜。（二）細(xì)胞間的相互作用2、分化抑制：分化成熟的細(xì)胞可以產(chǎn)生抑素，抑制相鄰細(xì)胞發(fā)生同樣的分化。如含有成蛙心組織的培養(yǎng)液培養(yǎng)蛙胚，則蛙胚不能發(fā)育出正常的心臟。研究表明，抑素實(shí)際上就是TGF-β家族的成員ThesocalledchaloneistheproteinbelongingtoTGF-βfamily,suchasmyostainMousemyostatinmutant(right)Functionofthemyostain3、細(xì)胞數(shù)量效應(yīng)小鼠胚胎胰腺原基在體外進(jìn)行組織培養(yǎng)時(shí)，可發(fā)育成具有功能的胰腺組織，但如果把胰原基切成8小塊分別培養(yǎng)，則都不能形成胰腺組織，如果再把分開的小塊合起來(lái)，又可形成胰腺組織。4、細(xì)胞外基質(zhì)的影響干細(xì)胞在IV型膠原和層粘連蛋白上形成上皮細(xì)胞；在I型膠原和纖粘連蛋白上分化為成纖維細(xì)胞；在II型膠原及軟骨粘連蛋白上發(fā)育為軟骨細(xì)胞。5、激素的作用如昆蟲的保幼激素和脫皮激素。1、染色體結(jié)構(gòu)的變化1）基因刪除：原生動(dòng)物、節(jié)肢動(dòng)物。2）基因擴(kuò)增：果蠅多線染色體。3）基因重排：如Ig基因(106~108種抗體)。4）DNA甲基化與異染色質(zhì)化：基因失活。（三）細(xì)胞核與細(xì)胞分化2、基因與細(xì)胞分化根據(jù)對(duì)果蠅、家蠶等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)：卵受精后，首先表達(dá)的是母體基因；母體基因的產(chǎn)物是轉(zhuǎn)錄因子，沿胚的前后軸形成濃度梯度，決定胚的前后位置和頭尾區(qū)域；控制其它基因的表達(dá)：母體基因→間隙基因→成對(duì)基因→體節(jié)極性基因→同源異形基因（homeoticgene，Hox）Geneand

DevelopmentHOXmutantAntenna—legBithoraxmutant①已存在的細(xì)胞功能由弱、強(qiáng)、減退到喪失。經(jīng)歷了新生→成熟→衰老→死亡的過程，如表皮細(xì)胞。②已有的分化細(xì)胞通過分裂產(chǎn)生兩個(gè)功能相同的細(xì)胞，如血管內(nèi)皮細(xì)胞。③干細(xì)胞的分裂與分化，如多能造血干細(xì)胞。五、成體中的細(xì)胞分化六、再生廣義來(lái)看再生是生命的普遍現(xiàn)象，從分子、細(xì)胞到組織器官都具有再生現(xiàn)象。1.

生理性再生：即細(xì)胞更新，如人的紅細(xì)胞。2.

修復(fù)性再生：如壁虎、蠑螈、螃蟹、海參。3.

無(wú)性繁殖。第二節(jié)細(xì)胞的衰老又稱老化，指細(xì)胞隨著年齡的增加，機(jī)能和結(jié)構(gòu)發(fā)生退行性變化，趨向死亡的不可逆的現(xiàn)象。衰老和死亡是生命的基本現(xiàn)象，衰老過程發(fā)生在生物界的整體水平、種群水平、個(gè)體水平、細(xì)胞水平以及分子水平等不同的層次。更新組織：如上皮細(xì)胞。其細(xì)胞可分為３類：干細(xì)胞、過渡細(xì)胞、成熟細(xì)胞。穩(wěn)定組織：如：肝、腎細(xì)胞。恒久組織：如神經(jīng)、骨骼、心肌細(xì)胞?？珊谋M組織：如人類的卵巢實(shí)質(zhì)細(xì)胞。一、人體細(xì)胞的動(dòng)態(tài)分類二、細(xì)胞衰老的特征

（一）形態(tài)變化

1.

DNA：復(fù)制與轉(zhuǎn)錄受阻，端粒DNA、mtDNA缺失。DNA氧化、斷裂、缺失和交聯(lián)，甲基化程度降低。2.

RNA：含量降低。（二）分子水平的變化3.

蛋白質(zhì)：含成下降，發(fā)生修飾、交聯(lián)。4.

酶分子：活性中心被氧化，金屬離子丟失，酶分子的二級(jí)結(jié)構(gòu)，溶解度，等電點(diǎn)發(fā)生改變，酶失活。5.

脂類：不飽和脂肪酸被氧化。（一）差錯(cuò)學(xué)派1、代謝廢物積累：如：脂褐質(zhì)2、自由基攻擊：導(dǎo)致DNA、蛋白質(zhì)變異，正常細(xì)胞內(nèi)存在清除自由基的防御系統(tǒng)：酶系統(tǒng)：SOD，CAT，GSH-PX；非酶系統(tǒng)：VE，醌類等電子受體。三、細(xì)胞衰老的分子機(jī)理1、復(fù)制性衰老L.Hayflick(1961)報(bào)道，人的成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)增殖次數(shù)是有限的（60~70代）?！癏ayflick”極限，即細(xì)胞最大分裂次數(shù)。細(xì)胞增殖次數(shù)與端粒DNA長(zhǎng)度有關(guān)。2、程序性衰老如在小鼠肝中，胚胎早期表達(dá)的胞質(zhì)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶為A型，隨后停止表達(dá)，衰老時(shí)則表達(dá)B型cAAT。（二）遺傳論學(xué)派3、長(zhǎng)壽基因成人早衰癥：39歲出現(xiàn)衰老，47歲生命結(jié)束；嬰幼兒早衰癥：1歲時(shí)衰老，壽命12~18歲，患者DNA解旋酶發(fā)生突變。C.elegans平均壽命3.5天，age-1單基因突變，可提高平均壽