第八章免疫遺傳基礎

第八章

免疫遺傳學基礎（Immunogenetics）免疫遺傳學基礎主要內容第一節(jié)免疫學基本概念第二節(jié)抗原與抗體第三節(jié)主要組織相容性復合體第四節(jié)補體系統(tǒng)第一節(jié)

免疫學基本概念中國古代的免疫知識晉朝 葛洪 肘后方 天行發(fā)斑瘡隋唐 王燾 外臺秘要 豌豆瘡唐開元年 江南趙氏 鼻苗種痘術，時苗宋真宗年 峨嵋山人 痘術(VARIOLATION)

明隆慶年 傳代減毒（熟痘）明朝的《治痘十全》和清朝的《痘疹定論》

免疫：機體受到抗原物質刺激而產生特異性免疫應答的過程。

天然免疫：機體依賴自身天然存在的屏障結構來防御有害物質或病原微生物，這些結構包括皮膚、黏膜、血液和淋巴組織中的巨噬細胞、自然殺傷細胞及各種細胞因子等。獲得性免疫：指非遺傳所致，個體通過與外源性物質接觸而被誘導和激活的特異性的免疫能力。艾滋?。╝cquiredimmunodeficiencysyndrome）獲得性免疫缺陷綜合癥AIDS：1981年于美國率先報道；是感染人類免疫缺陷病毒（簡稱HIV）后引起的一種致死性傳染病。HIV主要破壞人體的免疫系統(tǒng)，使機體逐漸喪失防衛(wèi)能力而不能抵抗外界的各種病原體，因此極易感染一般健康人所不易患的感染性疾病和腫瘤，最終導致死亡。獲得性免疫：可分為體液免疫和細胞免疫;及主動免疫和被動免疫。

體液免疫：以Bcells產生抗體來達到保護目的的免疫機制。屬后天的免疫機制。

細胞免疫：凡是由免疫細胞發(fā)揮效應以清除異物的作用即稱為細胞免疫。由T細胞介導。

體液免疫作用機制當抗原(病菌或病毒)第一次感染人體時，會被行先天免疫的細胞所吞噬、清除，而其中一部分細胞特稱APC，它們除了能吞噬、分解抗原，還能將分解后的碎片呈現(xiàn)給Bcell，使之活化、分裂，并篩選出對抗原最具親和力的抗體，抗體的variableregion能與抗原產生專一性的結合，阻止它感染正常細胞，并用另一端的Fcportion與巨噬細胞結合，使巨噬細胞吞噬抗原，達到消菌的目的。獲得性免疫：也可分為主動免疫和被動免疫。主動免疫是指在抗原的刺激下，人體的免疫系統(tǒng)對抗原出反應，產生了專門對付該抗原的抗體，以后，如果再碰到這種抗原的話，抗體等免疫物質就會主動地去攻擊這種抗原，保護人體不受侵害。這個過程就是主動免疫的過程。打預防針就是主動免疫的方法之一。被動免疫則是直接將抗體類物質輸入人體，不需身體的免疫系統(tǒng)“制造”抗體。用于治療。注射丙種球蛋白，就是被動免疫的一種。

免疫系統(tǒng)的組成

免疫器官：胸腺，骨髓、脾、淋巴結等。

免疫細胞：淋巴細胞、吞噬細胞等。

體液中的各種抗體和淋巴因子等。第二節(jié)抗原與抗體抗原（antigen,Ag）:

凡是能夠刺激機體的免疫系統(tǒng)產生抗體或效應細胞，并且能夠和相應的抗體或效應細胞發(fā)生特異性結合反應的物質，就叫做抗原?？乖瓫Q定簇抗原物質表面具有的某些特定的化學基團，抗原依此與相應的抗體或效應T細胞發(fā)生特異性結合，即抗原決定簇?？乖袃煞N性能，即免疫原性和反應原性。免疫原性是指能夠刺激機體產生抗體或效應細胞；反應原性是指能夠和相應的抗體或效應細胞發(fā)生特異性結合反應。兼?zhèn)溥@兩種性能的物質叫做完全抗原。如病原體、異種動物血清等。只具有反應原性而沒有免疫原性的物質叫做半抗原。如青霉素、嗎啡等。

抗原的特性抗體（antibody,Ab）:機體受抗原刺激后產生的，并且能與該抗原發(fā)生特異性結合的具有免疫功能的球蛋白。抗體的分布：主要分布于血清中，也分布于組織液及外分泌液中，如乳汁中，所以新生兒在一定時間內可由于獲得母體乳汁內的抗體而獲得免疫。

功能區(qū)（domain）

輕鏈L:可變區(qū)VL，穩(wěn)定區(qū)CL

重鏈H:可變區(qū)VH，穩(wěn)定區(qū)（CH1，CH2，CH3）

抗體分子多樣性的遺傳機制一個機體何以能產生多達106～108種具有不同抗體特異性的Ig分子，其機制至今雖未完全清楚，但從基因的結構組成及重排中可找到一些答案。眾多v區(qū)基因和一個或少數(shù)幾個c區(qū)基因不連續(xù)地排列在染色體上，它們在DNA水平隨機地結合是Ig分子多樣性的基礎，而體細胞突變又可增大v區(qū)的庫容。Ig基因重排（組）重鏈基因人類重鏈基因位于第14號染色體上，基因結構非常復雜，分為4個不連續(xù)的基因節(jié)段，從著絲點5＇末端起依次為：可變區(qū)（vh）基因、多樣性區(qū)（diversityregion，dh）基因、接合區(qū)（jh）基因和穩(wěn)定區(qū)（ch）基因。第三節(jié)主要組織相容性復合體導致排斥反應的抗原稱為組織相容性抗原，能夠對此抗原進行快而強的排斥反應的免疫系統(tǒng)稱為主要組織相容性系統(tǒng)MHS，編碼MHS的基因群為主要組織相容性復合體MHC；同樣，引起慢而弱的排斥反應的基因群稱為次要組織相容性復合體mHCMHCMHC的意義抗原特異性淋巴細胞不能識別游離或溶解狀態(tài)的抗原，只識別MHC分子非共價結合的抗原。當抗原與MHC分子結合形成復合物并呈遞到T細胞表面時，T細胞才能與帶有MHC-抗原復合物的細胞相互作用，并被激活?？乖cⅠ類還是Ⅱ類分子結合，決定為激活的T細胞種類，也因此出現(xiàn)不同性質的免疫應答。兩條分開的肽鏈兩條結合肽鏈MHC基因區(qū)

一小鼠H-2復合體定位：第17號染色體構成：K、I、S、D/L等位基因

根據(jù)編碼分子不同分成三類：Ⅰ類基因：K、D、L位點---編碼Ⅰ類分子的α鏈Ⅱ類基因：I位點I-A亞區(qū)---編碼Ⅱ類分子Aα和Aβ鏈I-E亞區(qū)---編碼Ⅱ類分子Eα和Eβ鏈III類基因：S區(qū)（I區(qū)與D區(qū)之間）---編碼C4、C2、B因子及TNF等Ir基因（免疫應答基因，immuneresponsegene）：位于Ⅰ區(qū)Ia抗原（I區(qū)相關抗原，Iregionassociatedantigen）：Ir基因編碼產物人類HLA復合體

定位：第6號染色體短臂（6p21,3）分成三類基因區(qū)：Ⅰ類基因：經(jīng)典：B、C、A位點非典型：E、F、G位點等

Ⅱ類基因：經(jīng)典：DP、DQ、DR位點非典型：DN、DM、DO位點等Ⅲ類基因：C4、C2、B因子、TNF、HSP70等

HLA基因復合體位于人第六號染色體短臂6p21.31，約5Mb；分為3個大的區(qū)域。HLA基因第I區(qū)：集中在遠離著絲點的一端，包括8個座位（A、B、C、E、F、G、MIC-A、MIC-B），其產物是HLA-I類分子

人類MHC(HLA)基因復合體著絲粒端端粒端HLA基因第II區(qū)：在復合體中位于近著絲點一端，其中與免疫相關的基因座有10個，由DP、DN、DM(DO)、DQ、DR五個基因家族組成第II區(qū)內其它免疫相關基因：抗原加工提呈相關基因抗原肽轉移物基因（TAP1、TAP2）；巨大多功能蛋白酶體基因（LMP）

B2B1DABBB2B3B1

B1B2B3B4B5A2A1A

A2A1ADPDNDODQ

DRHLAⅡ類基因座區(qū)（HLA-DR,DQ,DO,DN,DP）HLA基因第Ⅲ區(qū)，包括血清補體成分編碼基因C2、C4A、C4B、Bf、熱休克蛋白基因等免疫相關基因HLA復合體遺傳特征單元型（haplotypes）遺傳方式單元型：同一條染色體上緊密相連基因的組合HLA單元型：同一條染色體上不同HLA基因的組合。HLA基因在體細胞兩條染色體上的組合稱為基因型。某一個體HLA抗原特異性型別稱為表型。共顯性：一對等位基因的兩個成員在雜合體中都表達的遺傳現(xiàn)象。連鎖不平衡連鎖不平衡基因頻率：是指群體中攜帶某一等位基因的個體數(shù)目與攜帶該基因座位各等位基因個體數(shù)目總和的比例。假設兩個基因座的兩個等位基因，其頻率分別是p1和p2，若它們之間的重組是隨機的，其聯(lián)合的頻率，即單元型頻率h是p1Xp2，這樣的結果即為連鎖平衡。如果h比預期的隨機重組值高，說明兩個基因座存在連鎖不平衡HLA連鎖不平衡舉例單元型頻率（％）ABD觀察值期望值A1B89.82.1A3B75.42.1B8Dw38.61.4B7Dw23.91.8連鎖不平衡的可能起因兩個不同單元型純和群體在短時期前混合，且低頻率反復發(fā)生互換，尚不足以導致隨機分布的等位基因緊密連鎖基因座的某些等位基因的組合使攜帶者具有選擇優(yōu)勢，因而可以長期存在后者可能是HLA連鎖不平衡的原因，據(jù)推測傳染病是維持其多態(tài)性和連鎖不平衡的最重要選擇力量HLA基因的多態(tài)性現(xiàn)象多態(tài)性：是指在一隨機分配的群體中，染色體同一基因座位（或多態(tài)性標記位點）有兩種以上基因型。復等位基因：位于一對同源染色體上對應位置的一對基因稱為等位基因。在群體中占據(jù)某同源染色體同一座位的兩個以上的、決定同一性狀的基因HLA基因的多態(tài)性現(xiàn)象－－與普通多態(tài)性基因的差別典型MHC基因的多態(tài)性較普通的多態(tài)性基因復雜得多（如與ABO血型抗原基因比較）各復等位基因在人群中以相近的頻率出現(xiàn)不同復等位基因間差異明顯多態(tài)性變異較為集中于HLA分子與抗原肽結合部位的結構域許多多態(tài)性變異基因并未發(fā)現(xiàn)其對應的表達分子A*0302 (LocusA;group3;allele2)C*0411 (LocusC;group4;allele11)DPA*0508 (LocusDPA;group5;allele8)DRB3*0202 (LocusDRB3;group2;allele2)一般認為，HLA復合體通過基因突變、基因重組、基因轉換等機制可導致其基因結構發(fā)生變異，這是HLA多態(tài)性產生的基礎。

HLA與臨床醫(yī)學HLA與器官移植HLA分子的異常表達和臨床疾病HLA與疾病的關聯(lián)HLA與親子鑒定和法醫(yī)學等位基因臨床指標N1/N2N3/N4χ2值P值Pc值DQA1*0101淋巴細胞減少10/6416/494.450.03＋＞0.05DQA1*0102狼瘡細胞陽性15/252/118.040.013－＞0.05DQA1*0501蛋白尿19/695/444.200.04－＞0.05DQB1*0201貧血5/5118/626.380.01＋＞0.05

白細胞減少8/6515/486.110.01＋＞0.05

尿素氮增高16/511/117.000.03－＞0.05DQB1*0301蛋白尿27/693/4414.390.0001－＜0.01

血尿29/901/237.300.007－＞0.05

C3降低20/519/557.660.02－＞0.05DQB1*0302血肌酐增高7/554/78.840.01＋＞0.05DQB1*0303C3降低10/5117/558.500.01＋＞0.05DQB1*0401血肌酐增高1/552/78.810.01＋＞0.05DQB1*0601漿膜炎21/998/148.300.03＋＜0.05注：N1：等位基因陽性＋臨床指標陰性數(shù)，N2：臨床指標陰性數(shù)，N3：等位基因陽性＋臨床指標陽性數(shù)，N4：臨床指標陽性數(shù)，－：負相關，＋：正相關

HLA-DR和DQ等位基因與SLE臨床指標的相關性

免疫應答的遺傳控制免疫應答基因（immuneresponsegene,Ir）及其產物(Ia)

*與MHC連鎖的基因小鼠：H-2復合體的I區(qū)人：HLA-DR區(qū)

*非MHC連鎖的基因小鼠：2號染色體上的Ir-2基因

性連鎖的Ir基因免疫應答的基因調控

*MHC起關鍵作用

*Ir基因的功能

免疫反應的控制

抗體專一性的控制

B細胞克隆類型的控制這些功能通過其基因產物Ia抗原，來控制細胞間的相互關系實現(xiàn)與免疫相關的遺傳性疾病遺傳性免疫缺陷疾病

*X連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷(X-linkedSevereCombinedImmunodeficiencyDisease,SCID)

*X連鎖丙種球蛋白缺陷(X-Linkedagammaglobulinemia,XLA)

*DiGeorge綜合征

X連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷及X連鎖丙種球蛋白缺陷(Bruton綜合征)的染色體定位：

X連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷比較罕見，以細胞和體液免疫聯(lián)合缺陷為主要特點，發(fā)病率為十萬分之一本病的特點：患者胸腺中幾乎沒有胸腺細胞，血液循環(huán)和外周免疫器官中的T細胞數(shù)量也及低，而且B細胞也不能正常分化臨床表現(xiàn)：患者多在嬰兒期內發(fā)生無法控制的反復感染而致命Bubble-boy（性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷）致病基因：位于Xq12-13的IL-2RC基因缺陷導致該鏈缺失，由于它是IL-4,IL-7,IL-9和IL-15等細胞因子受體的共同組成部分，它的缺失使IL-2以及上述所有細胞因子不能發(fā)揮生物學作用*IL-7是胸腺細胞和前B細胞發(fā)育過程中所必需的細胞因子X連鎖丙種球蛋白缺陷

1952年由Bruton首先報道，較常見，為嬰兒性聯(lián)丙種球蛋白缺乏病，與X染色體隱性遺傳有關，僅發(fā)生于男孩，于出生半年以后開始發(fā)??；本病的特點：血中B細胞明顯減少甚至缺如，血清免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA）減少或缺乏，骨髓中前B細胞發(fā)育停滯。全身淋巴結、扁桃體等淋巴組織生發(fā)中心發(fā)育不全或呈原始狀態(tài)；脾和淋巴結的非胸腺依賴區(qū)淋巴細胞稀少；全身各處漿細胞缺如。T細胞系統(tǒng)及細胞免疫反應正常。

臨床表現(xiàn)：由于免疫缺陷，患兒常發(fā)生反復細菌感染，特別易受流感嗜血桿菌、釀膿鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌等感染，可引起中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、肺炎、腦膜炎或敗血癥而致死。注射丙種球蛋白，能控制感染，但由于無法提高呼吸道等粘膜處的SlgA，因此鼻部、肺部的感染極易復發(fā)。該癥致病基因定位于Xq21.3-q22,致病基因被命名為Brutonagammaglobulinemiatyrosinekinase

（BTK），其表達產物是一種B細胞特有的酪氨酸激酶，很可能參與抗體輕鏈的重排過程。目前已在患者中發(fā)現(xiàn)該基因的數(shù)百種致病突變DiGeorge綜合征。本病特點與胚胎期第Ⅲ、Ⅳ對咽囊發(fā)育缺陷有關，因此，患者常同時有胸腺和甲狀旁腺缺如或發(fā)育不全，先天性心血管異常（主動脈縮窄、主動脈弓右位畸形等）和其他臉、耳畸形。周圍血循環(huán)中T細胞減少或缺乏，淋巴組織中漿細胞數(shù)量正常，但皮質旁胸腺依賴區(qū)及脾細動脈鞘周圍淋巴細胞明顯減少。臨床特征常在出生后即發(fā)病，主要表現(xiàn)為各種嚴重的病毒或真菌感染，呈反復慢性經(jīng)過。近年來應用胸腺素（thymosin）或胚胎胸腺上皮移植治療，獲得一定療效。分子遺傳學研究致病基因定位于22q11.2，目前尚未克隆到該病的致病基因自身免疫病的遺傳自身免疫病是一類復雜遺傳病，其發(fā)生、發(fā)展是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結果*與自身免疫病相關的基因MHC類基因非MHC類基因I型糖尿?。↖DDM）其他與自身免疫病有關的基因TGF-β1(轉化生長因子β1)*在TGF-β1敲除小鼠中發(fā)生的進行性炎癥過程與自身免疫的許多特征相關，包括：將抗體運至核抗原，免疫復合物的沉積，I類和II類MHC抗原復合物的表達增加*將TGF-β1敲除小鼠與MHCII敲除小鼠雜交，雙缺陷的后代小鼠完全不表現(xiàn)出自身炎癥癥狀TNF和IL-10*TNF基因多態(tài)性與類風濕性關節(jié)炎（RA）的關系第一外顯子中，一個G→A轉換與RA的易感性和臨床發(fā)生有關啟動子區(qū)第238位置為GG基因型的病人關節(jié)受侵蝕數(shù)顯著增加*IL-10基因多態(tài)性與類風濕性關節(jié)炎（RA）的關系啟動子1082位置的多態(tài)性與RA侵蝕發(fā)生年齡及RA前三年內受侵蝕數(shù)相關

Fas人Fas基因突變造成外周自身耐受失調，罹患淋巴細胞增多綜合征Fas可誘導IDDM、MS（多發(fā)性硬化癥）、HT（橋本式甲狀腺炎）的發(fā)病第四節(jié)補體系統(tǒng)補體的發(fā)現(xiàn)Bordet（1895）發(fā)現(xiàn)如將新鮮免疫血清加熱到60℃，30min則喪失溶菌能力。由于抗體耐溫，這種溶菌能力并非是抗體活性改變，顯然血清中還存在輔助或補充抗體溶菌但不耐熱的物質，這些物質后來稱為補體。為表彰Bordet的研究成果而授予他1919年諾貝爾獎。補體：補體是存在于正常動物血清中具有酶活性的一組蛋白質，具