第八章免疫遺傳基礎(chǔ)

第八章

免疫遺傳學(xué)基礎(chǔ)（Immunogenetics）免疫遺傳學(xué)基礎(chǔ)主要內(nèi)容第一節(jié)免疫學(xué)基本概念第二節(jié)抗原與抗體第三節(jié)主要組織相容性復(fù)合體第四節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)第一節(jié)

免疫學(xué)基本概念中國(guó)古代的免疫知識(shí)晉朝 葛洪 肘后方 天行發(fā)斑瘡隋唐 王燾 外臺(tái)秘要 豌豆瘡唐開(kāi)元年 江南趙氏 鼻苗種痘術(shù)，時(shí)苗宋真宗年 峨嵋山人 痘術(shù)(VARIOLATION)

明隆慶年 傳代減毒（熟痘）明朝的《治痘十全》和清朝的《痘疹定論》

免疫：機(jī)體受到抗原物質(zhì)刺激而產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答的過(guò)程。

天然免疫：機(jī)體依賴自身天然存在的屏障結(jié)構(gòu)來(lái)防御有害物質(zhì)或病原微生物，這些結(jié)構(gòu)包括皮膚、黏膜、血液和淋巴組織中的巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及各種細(xì)胞因子等。獲得性免疫：指非遺傳所致，個(gè)體通過(guò)與外源性物質(zhì)接觸而被誘導(dǎo)和激活的特異性的免疫能力。艾滋?。╝cquiredimmunodeficiencysyndrome）獲得性免疫缺陷綜合癥AIDS：1981年于美國(guó)率先報(bào)道；是感染人類免疫缺陷病毒（簡(jiǎn)稱HIV）后引起的一種致死性傳染病。HIV主要破壞人體的免疫系統(tǒng)，使機(jī)體逐漸喪失防衛(wèi)能力而不能抵抗外界的各種病原體，因此極易感染一般健康人所不易患的感染性疾病和腫瘤，最終導(dǎo)致死亡。獲得性免疫：可分為體液免疫和細(xì)胞免疫;及主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫。

體液免疫：以Bcells產(chǎn)生抗體來(lái)達(dá)到保護(hù)目的的免疫機(jī)制。屬后天的免疫機(jī)制。

細(xì)胞免疫：凡是由免疫細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)以清除異物的作用即稱為細(xì)胞免疫。由T細(xì)胞介導(dǎo)。

體液免疫作用機(jī)制當(dāng)抗原(病菌或病毒)第一次感染人體時(shí)，會(huì)被行先天免疫的細(xì)胞所吞噬、清除，而其中一部分細(xì)胞特稱APC，它們除了能吞噬、分解抗原，還能將分解后的碎片呈現(xiàn)給Bcell，使之活化、分裂，并篩選出對(duì)抗原最具親和力的抗體，抗體的variableregion能與抗原產(chǎn)生專一性的結(jié)合，阻止它感染正常細(xì)胞，并用另一端的Fcportion與巨噬細(xì)胞結(jié)合，使巨噬細(xì)胞吞噬抗原，達(dá)到消菌的目的。獲得性免疫：也可分為主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫。主動(dòng)免疫是指在抗原的刺激下，人體的免疫系統(tǒng)對(duì)抗原出反應(yīng)，產(chǎn)生了專門(mén)對(duì)付該抗原的抗體，以后，如果再碰到這種抗原的話，抗體等免疫物質(zhì)就會(huì)主動(dòng)地去攻擊這種抗原，保護(hù)人體不受侵害。這個(gè)過(guò)程就是主動(dòng)免疫的過(guò)程。打預(yù)防針就是主動(dòng)免疫的方法之一。被動(dòng)免疫則是直接將抗體類物質(zhì)輸入人體，不需身體的免疫系統(tǒng)“制造”抗體。用于治療。注射丙種球蛋白，就是被動(dòng)免疫的一種。

免疫系統(tǒng)的組成

免疫器官：胸腺，骨髓、脾、淋巴結(jié)等。

免疫細(xì)胞：淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞等。

體液中的各種抗體和淋巴因子等。第二節(jié)抗原與抗體抗原（antigen,Ag）:

凡是能夠刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體或效應(yīng)細(xì)胞，并且能夠和相應(yīng)的抗體或效應(yīng)細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合反應(yīng)的物質(zhì)，就叫做抗原?？乖瓫Q定簇抗原物質(zhì)表面具有的某些特定的化學(xué)基團(tuán)，抗原依此與相應(yīng)的抗體或效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合，即抗原決定簇?？乖袃煞N性能，即免疫原性和反應(yīng)原性。免疫原性是指能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或效應(yīng)細(xì)胞；反應(yīng)原性是指能夠和相應(yīng)的抗體或效應(yīng)細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合反應(yīng)。兼?zhèn)溥@兩種性能的物質(zhì)叫做完全抗原。如病原體、異種動(dòng)物血清等。只具有反應(yīng)原性而沒(méi)有免疫原性的物質(zhì)叫做半抗原。如青霉素、嗎啡等。

抗原的特性抗體（antibody,Ab）:機(jī)體受抗原刺激后產(chǎn)生的，并且能與該抗原發(fā)生特異性結(jié)合的具有免疫功能的球蛋白?？贵w的分布：主要分布于血清中，也分布于組織液及外分泌液中，如乳汁中，所以新生兒在一定時(shí)間內(nèi)可由于獲得母體乳汁內(nèi)的抗體而獲得免疫。

功能區(qū)（domain）

輕鏈L:可變區(qū)VL，穩(wěn)定區(qū)CL

重鏈H:可變區(qū)VH，穩(wěn)定區(qū)（CH1，CH2，CH3）

抗體分子多樣性的遺傳機(jī)制一個(gè)機(jī)體何以能產(chǎn)生多達(dá)106～108種具有不同抗體特異性的Ig分子，其機(jī)制至今雖未完全清楚，但從基因的結(jié)構(gòu)組成及重排中可找到一些答案。眾多v區(qū)基因和一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)c區(qū)基因不連續(xù)地排列在染色體上，它們?cè)贒NA水平隨機(jī)地結(jié)合是Ig分子多樣性的基礎(chǔ)，而體細(xì)胞突變又可增大v區(qū)的庫(kù)容。Ig基因重排（組）重鏈基因人類重鏈基因位于第14號(hào)染色體上，基因結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，分為4個(gè)不連續(xù)的基因節(jié)段，從著絲點(diǎn)5＇末端起依次為：可變區(qū)（vh）基因、多樣性區(qū)（diversityregion，dh）基因、接合區(qū)（jh）基因和穩(wěn)定區(qū)（ch）基因。第三節(jié)主要組織相容性復(fù)合體導(dǎo)致排斥反應(yīng)的抗原稱為組織相容性抗原，能夠?qū)Υ丝乖M(jìn)行快而強(qiáng)的排斥反應(yīng)的免疫系統(tǒng)稱為主要組織相容性系統(tǒng)MHS，編碼MHS的基因群為主要組織相容性復(fù)合體MHC；同樣，引起慢而弱的排斥反應(yīng)的基因群稱為次要組織相容性復(fù)合體mHCMHCMHC的意義抗原特異性淋巴細(xì)胞不能識(shí)別游離或溶解狀態(tài)的抗原，只識(shí)別MHC分子非共價(jià)結(jié)合的抗原。當(dāng)抗原與MHC分子結(jié)合形成復(fù)合物并呈遞到T細(xì)胞表面時(shí)，T細(xì)胞才能與帶有MHC-抗原復(fù)合物的細(xì)胞相互作用，并被激活?？乖cⅠ類還是Ⅱ類分子結(jié)合，決定為激活的T細(xì)胞種類，也因此出現(xiàn)不同性質(zhì)的免疫應(yīng)答。兩條分開(kāi)的肽鏈兩條結(jié)合肽鏈MHC基因區(qū)

一小鼠H-2復(fù)合體定位：第17號(hào)染色體構(gòu)成：K、I、S、D/L等位基因

根據(jù)編碼分子不同分成三類：Ⅰ類基因：K、D、L位點(diǎn)---編碼Ⅰ類分子的α鏈Ⅱ類基因：I位點(diǎn)I-A亞區(qū)---編碼Ⅱ類分子Aα和Aβ鏈I-E亞區(qū)---編碼Ⅱ類分子Eα和Eβ鏈III類基因：S區(qū)（I區(qū)與D區(qū)之間）---編碼C4、C2、B因子及TNF等Ir基因（免疫應(yīng)答基因，immuneresponsegene）：位于Ⅰ區(qū)Ia抗原（I區(qū)相關(guān)抗原，Iregionassociatedantigen）：Ir基因編碼產(chǎn)物人類HLA復(fù)合體

定位：第6號(hào)染色體短臂（6p21,3）分成三類基因區(qū)：Ⅰ類基因：經(jīng)典：B、C、A位點(diǎn)非典型：E、F、G位點(diǎn)等

Ⅱ類基因：經(jīng)典：DP、DQ、DR位點(diǎn)非典型：DN、DM、DO位點(diǎn)等Ⅲ類基因：C4、C2、B因子、TNF、HSP70等

HLA基因復(fù)合體位于人第六號(hào)染色體短臂6p21.31，約5Mb；分為3個(gè)大的區(qū)域。HLA基因第I區(qū)：集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，包括8個(gè)座位（A、B、C、E、F、G、MIC-A、MIC-B），其產(chǎn)物是HLA-I類分子

人類MHC(HLA)基因復(fù)合體著絲粒端端粒端HLA基因第II區(qū)：在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端，其中與免疫相關(guān)的基因座有10個(gè)，由DP、DN、DM(DO)、DQ、DR五個(gè)基因家族組成第II區(qū)內(nèi)其它免疫相關(guān)基因：抗原加工提呈相關(guān)基因抗原肽轉(zhuǎn)移物基因（TAP1、TAP2）；巨大多功能蛋白酶體基因（LMP）

B2B1DABBB2B3B1

B1B2B3B4B5A2A1A

A2A1ADPDNDODQ

DRHLAⅡ類基因座區(qū)（HLA-DR,DQ,DO,DN,DP）HLA基因第Ⅲ區(qū)，包括血清補(bǔ)體成分編碼基因C2、C4A、C4B、Bf、熱休克蛋白基因等免疫相關(guān)基因HLA復(fù)合體遺傳特征單元型（haplotypes）遺傳方式單元型：同一條染色體上緊密相連基因的組合HLA單元型：同一條染色體上不同HLA基因的組合。HLA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合稱為基因型。某一個(gè)體HLA抗原特異性型別稱為表型。共顯性：一對(duì)等位基因的兩個(gè)成員在雜合體中都表達(dá)的遺傳現(xiàn)象。連鎖不平衡連鎖不平衡基因頻率：是指群體中攜帶某一等位基因的個(gè)體數(shù)目與攜帶該基因座位各等位基因個(gè)體數(shù)目總和的比例。假設(shè)兩個(gè)基因座的兩個(gè)等位基因，其頻率分別是p1和p2，若它們之間的重組是隨機(jī)的，其聯(lián)合的頻率，即單元型頻率h是p1Xp2，這樣的結(jié)果即為連鎖平衡。如果h比預(yù)期的隨機(jī)重組值高，說(shuō)明兩個(gè)基因座存在連鎖不平衡HLA連鎖不平衡舉例單元型頻率（％）ABD觀察值期望值A(chǔ)1B89.82.1A3B75.42.1B8Dw38.61.4B7Dw23.91.8連鎖不平衡的可能起因兩個(gè)不同單元型純和群體在短時(shí)期前混合，且低頻率反復(fù)發(fā)生互換，尚不足以導(dǎo)致隨機(jī)分布的等位基因緊密連鎖基因座的某些等位基因的組合使攜帶者具有選擇優(yōu)勢(shì)，因而可以長(zhǎng)期存在后者可能是HLA連鎖不平衡的原因，據(jù)推測(cè)傳染病是維持其多態(tài)性和連鎖不平衡的最重要選擇力量HLA基因的多態(tài)性現(xiàn)象多態(tài)性：是指在一隨機(jī)分配的群體中，染色體同一基因座位（或多態(tài)性標(biāo)記位點(diǎn)）有兩種以上基因型。復(fù)等位基因：位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因。在群體中占據(jù)某同源染色體同一座位的兩個(gè)以上的、決定同一性狀的基因HLA基因的多態(tài)性現(xiàn)象－－與普通多態(tài)性基因的差別典型MHC基因的多態(tài)性較普通的多態(tài)性基因復(fù)雜得多（如與ABO血型抗原基因比較）各復(fù)等位基因在人群中以相近的頻率出現(xiàn)不同復(fù)等位基因間差異明顯多態(tài)性變異較為集中于HLA分子與抗原肽結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)域許多多態(tài)性變異基因并未發(fā)現(xiàn)其對(duì)應(yīng)的表達(dá)分子A*0302 (LocusA;group3;allele2)C*0411 (LocusC;group4;allele11)DPA*0508 (LocusDPA;group5;allele8)DRB3*0202 (LocusDRB3;group2;allele2)一般認(rèn)為，HLA復(fù)合體通過(guò)基因突變、基因重組、基因轉(zhuǎn)換等機(jī)制可導(dǎo)致其基因結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，這是HLA多態(tài)性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。

HLA與臨床醫(yī)學(xué)HLA與器官移植HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病HLA與疾病的關(guān)聯(lián)HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)等位基因臨床指標(biāo)N1/N2N3/N4χ2值P值Pc值DQA1*0101淋巴細(xì)胞減少10/6416/494.450.03＋＞0.05DQA1*0102狼瘡細(xì)胞陽(yáng)性15/252/118.040.013－＞0.05DQA1*0501蛋白尿19/695/444.200.04－＞0.05DQB1*0201貧血5/5118/626.380.01＋＞0.05

白細(xì)胞減少8/6515/486.110.01＋＞0.05

尿素氮增高16/511/117.000.03－＞0.05DQB1*0301蛋白尿27/693/4414.390.0001－＜0.01

血尿29/901/237.300.007－＞0.05

C3降低20/519/557.660.02－＞0.05DQB1*0302血肌酐增高7/554/78.840.01＋＞0.05DQB1*0303C3降低10/5117/558.500.01＋＞0.05DQB1*0401血肌酐增高1/552/78.810.01＋＞0.05DQB1*0601漿膜炎21/998/148.300.03＋＜0.05注：N1：等位基因陽(yáng)性＋臨床指標(biāo)陰性數(shù)，N2：臨床指標(biāo)陰性數(shù)，N3：等位基因陽(yáng)性＋臨床指標(biāo)陽(yáng)性數(shù)，N4：臨床指標(biāo)陽(yáng)性數(shù)，－：負(fù)相關(guān)，＋：正相關(guān)

HLA-DR和DQ等位基因與SLE臨床指標(biāo)的相關(guān)性

免疫應(yīng)答的遺傳控制免疫應(yīng)答基因（immuneresponsegene,Ir）及其產(chǎn)物(Ia)

*與MHC連鎖的基因小鼠：H-2復(fù)合體的I區(qū)人：HLA-DR區(qū)

*非MHC連鎖的基因小鼠：2號(hào)染色體上的Ir-2基因

性連鎖的Ir基因免疫應(yīng)答的基因調(diào)控

*MHC起關(guān)鍵作用

*Ir基因的功能

免疫反應(yīng)的控制

抗體專一性的控制

B細(xì)胞克隆類型的控制這些功能通過(guò)其基因產(chǎn)物Ia抗原，來(lái)控制細(xì)胞間的相互關(guān)系實(shí)現(xiàn)與免疫相關(guān)的遺傳性疾病遺傳性免疫缺陷疾病

*X連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷(X-linkedSevereCombinedImmunodeficiencyDisease,SCID)

*X連鎖丙種球蛋白缺陷(X-Linkedagammaglobulinemia,XLA)

*DiGeorge綜合征

X連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷及X連鎖丙種球蛋白缺陷(Bruton綜合征)的染色體定位：

X連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷比較罕見(jiàn)，以細(xì)胞和體液免疫聯(lián)合缺陷為主要特點(diǎn)，發(fā)病率為十萬(wàn)分之一本病的特點(diǎn)：患者胸腺中幾乎沒(méi)有胸腺細(xì)胞，血液循環(huán)和外周免疫器官中的T細(xì)胞數(shù)量也及低，而且B細(xì)胞也不能正常分化臨床表現(xiàn)：患者多在嬰兒期內(nèi)發(fā)生無(wú)法控制的反復(fù)感染而致命Bubble-boy（性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷）致病基因：位于Xq12-13的IL-2RC基因缺陷導(dǎo)致該鏈缺失，由于它是IL-4,IL-7,IL-9和IL-15等細(xì)胞因子受體的共同組成部分，它的缺失使IL-2以及上述所有細(xì)胞因子不能發(fā)揮生物學(xué)作用*IL-7是胸腺細(xì)胞和前B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中所必需的細(xì)胞因子X(jué)連鎖丙種球蛋白缺陷

1952年由Bruton首先報(bào)道，較常見(jiàn)，為嬰兒性聯(lián)丙種球蛋白缺乏病，與X染色體隱性遺傳有關(guān)，僅發(fā)生于男孩，于出生半年以后開(kāi)始發(fā)?。槐静〉奶攸c(diǎn)：血中B細(xì)胞明顯減少甚至缺如，血清免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA）減少或缺乏，骨髓中前B細(xì)胞發(fā)育停滯。全身淋巴結(jié)、扁桃體等淋巴組織生發(fā)中心發(fā)育不全或呈原始狀態(tài)；脾和淋巴結(jié)的非胸腺依賴區(qū)淋巴細(xì)胞稀少；全身各處漿細(xì)胞缺如。T細(xì)胞系統(tǒng)及細(xì)胞免疫反應(yīng)正常。

臨床表現(xiàn)：由于免疫缺陷，患兒常發(fā)生反復(fù)細(xì)菌感染，特別易受流感嗜血桿菌、釀膿鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌等感染，可引起中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、肺炎、腦膜炎或敗血癥而致死。注射丙種球蛋白，能控制感染，但由于無(wú)法提高呼吸道等粘膜處的SlgA，因此鼻部、肺部的感染極易復(fù)發(fā)。該癥致病基因定位于Xq21.3-q22,致病基因被命名為Brutonagammaglobulinemiatyrosinekinase

（BTK），其表達(dá)產(chǎn)物是一種B細(xì)胞特有的酪氨酸激酶，很可能參與抗體輕鏈的重排過(guò)程。目前已在患者中發(fā)現(xiàn)該基因的數(shù)百種致病突變DiGeorge綜合征。本病特點(diǎn)與胚胎期第Ⅲ、Ⅳ對(duì)咽囊發(fā)育缺陷有關(guān)，因此，患者常同時(shí)有胸腺和甲狀旁腺缺如或發(fā)育不全，先天性心血管異常（主動(dòng)脈縮窄、主動(dòng)脈弓右位畸形等）和其他臉、耳畸形。周?chē)h(huán)中T細(xì)胞減少或缺乏，淋巴組織中漿細(xì)胞數(shù)量正常，但皮質(zhì)旁胸腺依賴區(qū)及脾細(xì)動(dòng)脈鞘周?chē)馨图?xì)胞明顯減少。臨床特征常在出生后即發(fā)病，主要表現(xiàn)為各種嚴(yán)重的病毒或真菌感染，呈反復(fù)慢性經(jīng)過(guò)。近年來(lái)應(yīng)用胸腺素（thymosin）或胚胎胸腺上皮移植治療，獲得一定療效。分子遺傳學(xué)研究致病基因定位于22q11.2，目前尚未克隆到該病的致病基因自身免疫病的遺傳自身免疫病是一類復(fù)雜遺傳病，其發(fā)生、發(fā)展是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果*與自身免疫病相關(guān)的基因MHC類基因非MHC類基因I型糖尿?。↖DDM）其他與自身免疫病有關(guān)的基因TGF-β1(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1)*在TGF-β1敲除小鼠中發(fā)生的進(jìn)行性炎癥過(guò)程與自身免疫的許多特征相關(guān)，包括：將抗體運(yùn)至核抗原，免疫復(fù)合物的沉積，I類和II類MHC抗原復(fù)合物的表達(dá)增加*將TGF-β1敲除小鼠與MHCII敲除小鼠雜交，雙缺陷的后代小鼠完全不表現(xiàn)出自身炎癥癥狀TNF和IL-10*TNF基因多態(tài)性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的關(guān)系第一外顯子中，一個(gè)G→A轉(zhuǎn)換與RA的易感性和臨床發(fā)生有關(guān)啟動(dòng)子區(qū)第238位置為GG基因型的病人關(guān)節(jié)受侵蝕數(shù)顯著增加*IL-10基因多態(tài)性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的關(guān)系啟動(dòng)子1082位置的多態(tài)性與RA侵蝕發(fā)生年齡及RA前三年內(nèi)受侵蝕數(shù)相關(guān)

Fas人Fas基因突變?cè)斐赏庵茏陨砟褪苁д{(diào)，罹患淋巴細(xì)胞增多綜合征Fas可誘導(dǎo)IDDM、MS（多發(fā)性硬化癥）、HT（橋本式甲狀腺炎）的發(fā)病第四節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體的發(fā)現(xiàn)Bordet（1895）發(fā)現(xiàn)如將新鮮免疫血清加熱到60℃，30min則喪失溶菌能力。由于抗體耐溫，這種溶菌能力并非是抗體活性改變，顯然血清中還存在輔助或補(bǔ)充抗體溶菌但不耐熱的物質(zhì)，這些物質(zhì)后來(lái)稱為補(bǔ)體。為表彰Bordet的研究成果而授予他1919年諾貝爾獎(jiǎng)。補(bǔ)體：補(bǔ)體是存在于正常動(dòng)物血清中具有酶活性的一組蛋白質(zhì)，具