PD-1PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肺癌的真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析

PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肺癌的真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析[摘要]背景與目的肺癌在惡性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率均較高，但傳統(tǒng)的治療方法5年生存率較低。近些年來，多項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)顯示免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors,ICIs）為晚期肺癌患者帶來了生存獲益，但臨床試驗(yàn)有著嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，其結(jié)果不能完全客觀反映真實(shí)世界的情況。本研究旨在探討真實(shí)世界中免疫治療的臨床療效和安全性。方法回顧性分析2019.6.1-2020.12.30在山東省濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院接受免疫治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，采集患者的基本臨床資料、治療藥物及方法、臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果研究共納入54例患者，CR3例（5.6%）、PR25例（46.2%）、SD13例（24.1%）、PD13例（24.1%），中位PFS（medianprogression-freesurvival，mPFS）為5.3個(gè)月。54例患者的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(Immune-relatedadverseevents，irAEs)總體發(fā)生率為16.7%，I～I(xiàn)I級irAEs為11.1%，III級irAEs為5.6%，無IV及以上irAEs發(fā)生。是否存在轉(zhuǎn)移與mPFS相關(guān)。結(jié)論真實(shí)世界中免疫治療對晚期非小細(xì)胞肺癌患者具有良好的療效，其irAEs可控，無嚴(yán)重irAEs發(fā)生。[關(guān)鍵詞]晚期非小細(xì)胞肺癌；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；免疫治療；無進(jìn)展生存期；免疫相關(guān)不良反應(yīng)TheAnalysisofPD-1/PD-L1ImmunocheckpointInhibitorsintheTreatmentofLungancerinReal-world[Abstract]BackgroundandObjectiveThemorbidityandmortalityoflungcancerinmalignanttumorsarehigh,butthe5-yearsurvivalrateoftraditionaltreatmentislow.Inrecentyears,anumberofrandomizedcontrolledclinicaltrialshaveshowedthatimmuno-checkpointinhibitors(ICIs)havebroughtsurvivalbenefitstopatientswithadvancedlungcancer.However,clinicaltrialshavestrictinclusionandexclusioncriteria,andtheresultscannotcompletelyobjectivelyreflecttherealworldsituation.Thepurposeofthisstudywastoinvestigatetheclinicalefficacyandsafetyofimmunotherapyintherealworld.MethodsRetrospectiveanalysiswasperformedonthepatientswithadvancednon-smallcelllungcancer（NSCLC）whoreceivedimmunotherapyintheAffiliatedHospitalofJiningMedicalCollegefromJune1,2019toDecember30,2020.Thebasicclinicaldata,therapeuticdrugsandmethods,clinicalefficacyandadversereactionsofthepatientswerecollected.ResultsAtotalof54patientswereincludedinthestudy,including3casesofCR(5.6%),25casesofPR(46.2%),13casesofSD(24.1%),and13casesofPD(24.1%),withamedianprogression-freesurvival(mPFS)of5.3months.Theoverallincidenceofimmune-relatedadverseevents(irAEs)in54patientswas16.7%,withgradeI~IIirAEsof11.1%andgradeIIIirAEsof5.6%,andnoirAEsofIVoraboveoccurred.ThepresenceorabsenceofmetastasesisMPFSdependent.ConclusionIntherealworld,immunotherapyhasagoodeffectonpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer.TheIRAEsarecontrollableandnoseriousIRAEsoccur.[Keywords]advancednon-smallcelllungcancer;immunocheckpointinhibitors;immunotherapy;progression-freesurvival;immunorelatedadversereactions肺癌是最常見的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的主要原因。根據(jù)2019年美國癌癥報(bào)告，肺癌在惡性腫瘤中發(fā)病率居第二位，死亡率居第一位［1］;在中國，肺癌發(fā)病率和死亡率也居于惡性腫瘤首位［2］。大部分肺癌患者確診時(shí)已處于晚期，傳統(tǒng)放化療等治療5年生存率僅約5%［3］。近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療極大地改變了晚期肺癌的治療模式。其中，以抗程序性死亡受體-1（programmeddeath-1，PD-1）/程序性死亡受體配體-1（programmeddeathligand-1，PD-L1）單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑是肺癌治療領(lǐng)域的革命性進(jìn)展［4-5］。多項(xiàng)注冊臨床研究顯示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑較傳統(tǒng)化療有更長的總生存期(overallsurvival，OS)，不良反應(yīng)可接受［6-9］。然而，這些Ⅲ期臨床試驗(yàn)的入組條件嚴(yán)格，多為EGFR等野生型、無ALK、ROS1等融合基因、PS評分0～1、無腦轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移已控、器官功能良好、無感染及自身免疫性疾病的人群，在臨床實(shí)踐中僅有約10%的肺癌患者符合入組條件。為了反映真實(shí)臨床實(shí)踐的治療效果，本研究回顧性分析了在臨床實(shí)踐中應(yīng)用抗PD-1/PD-L1單抗的肺癌患者的療效及預(yù)后，其入排標(biāo)準(zhǔn)寬泛，很多患者有合并癥、合并用藥等情況，能夠反映真實(shí)世界的情況，因此更具有臨床參考意義。1資料與方法臨床資料收集回顧性分析2019.6.1-2020.12.30在山東省濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院接受免疫治療的非小細(xì)胞肺癌患者，采集患者的年齡、性別、病理類型、TNM分期、伴隨疾病、PD-L1表達(dá)、體力狀況評分（performancestatus,PS）、轉(zhuǎn)移部位等基本臨床特征以及治療藥物及方法、臨床療效、預(yù)后及不良反應(yīng)。納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①PS評分0-2分；②重要臟器功能正常；③病理學(xué)確診的非小細(xì)胞肺癌；④按照第8版國際肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期的III-IV期非小細(xì)胞肺癌患者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn):①需要長期服用皮質(zhì)類激素治療者；②有系統(tǒng)性免疫疾病患者且需要應(yīng)用免疫抑制劑者；③僅用藥一周期;④有驅(qū)動基因突變或者基因融合者；⑤未定期復(fù)診者。肺癌免疫治療患者共90例，經(jīng)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入54例。篩選過程詳見圖1。2019.06.01-2020.12.30就診于我院應(yīng)用免疫治療的患者（n=90）2019.06.01-2020.12.30就診于我院應(yīng)用免疫治療的患者（n=90）排除無病理（n=2）排除應(yīng)用1周期（n=23）排除無病理（n=2）排除應(yīng)用1周期（n=23）排除尚未進(jìn)行影像學(xué)評估（n=8）排除失訪（n=1）排除尚未進(jìn)行影像學(xué)評估（n=8）排除失訪（n=1）最終納入患者（n=54）最終納入患者（n=54）圖1患者篩選流程圖研究分組根據(jù)治療線數(shù)及是否聯(lián)合用藥，將入組患者分為6組:一線單藥、一線聯(lián)合、二線單藥、二線聯(lián)合、三線單藥、三線聯(lián)合。治療方案54例患者中，2例患者接受納武利尤單抗（Nivolumab）治療，1例患者接受阿替利珠單抗（Atezolizumab）治療，1例患者接受帕博利珠單抗（Pembrolizumab）治療，17例患者接受卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）治療，11例患者接受替雷利珠單抗（Tislelizumab）治療，10例患者接受特瑞普利單抗（Toripalimab）治療，12例患者接受信迪利單抗（Sintilimab）治療。以ICIs為一線治療的患者33例，其中10患者例接受ICIs單藥治療，23例患者接受聯(lián)合化療；以ICIs為二線治療的患者11例，4例患者接受單藥治療，7例患者接受聯(lián)合化療；以ICIs為三線治療的患者10例，其中6例患者接受ICIs單藥治療，2例患者接受聯(lián)合化療，2例患者接受聯(lián)合抗血管藥物治療。療效及不良反應(yīng)評價(jià)免疫治療后每2~3個(gè)周期進(jìn)行胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和轉(zhuǎn)移病灶的影像學(xué)檢查。根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,RECIST）1.1版評估患者的療效，分為完全緩解(completeresponse，CR)、部分緩解(partialresponse，PR)、疾病穩(wěn)定(stabledisease，SD)和疾病進(jìn)展(progressiondisease，PD)。客觀緩解率（objectiveresponserate,ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%；疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%；無進(jìn)展生存期（progression-freesurvival,PFS）為自免疫治療開始之日至隨訪至患者病情進(jìn)展或者死亡的時(shí)間；總生存期（overallsurvival，OS）為首次免疫治療至任何原因死亡的時(shí)間。免疫相關(guān)不良反應(yīng)(Immune-relatedadverseevents，irAEs)的判定和分級參照美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,NCI-CTCAE）4.03版進(jìn)行判定，分為I級-V級。本研究中將I級-II級定義為輕度不良反應(yīng)，將III級-IV級定義為中重度不良反應(yīng)，V級為死亡。1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量以中位數(shù)和范圍表示，分類變量以例數(shù)和百分比表示?；€臨床特征組間比較，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)、計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以PFS為終點(diǎn)作生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1患者基本臨床特征共納入54例患者，中位年齡64.9（49-82）歲，男性42例（77.7%），女性12例（22.3%）；腺癌29例（53.7%），鱗癌25例（46.3%）。各組患者基線臨床特征無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，詳見表1。表1各組患者基線臨床特征臨床特征一線p值二線p值三線p值單藥（n=10）聯(lián)合（n=23）單藥（n=4）聯(lián)合（n=7）單藥（n=6）聯(lián)合（n=4）年齡（歲）70（57-82）65（56-81）0.1026163（49-69）0.35866（54-77）59（50-65）0.234性別0.3580.5670.354男8（80.0）20（86.9）0（0.0）9（90.0）3（50.0）1（25.0）女2（20.0）3（13.1）1（100.0）1（10.0）3（50.0）3（75.0）PS評分0.6580.1320.56401（10.0）4（17.3）0（0.0）1（10.0）0（0.）0（0.0）19（90.0）19（82.7）1（100.0）8（80.0）4（66.7）2（50.0）20（0.0））0（0.0）0（0.0）1（10.0）2（33.3）2（50.0）是否吸煙0.3560.7330.788是8（80.0）20（86.9）1（100.0）9（90.0）3（50.0）1（25.0）否2（20.0）3（13.1）0（0.0）1（10.0）3（50.0）3（75.0）病理類型0.1530.2450.376腺癌5（50.0）12（52.2）3（60.0）3（37.5）4（66.7）2（100.0）鱗癌5（50.0）11（47.8）2（40.0）5（62.5）2（33.3）0（0.0）PD-L10.7440.3920.145≥50%2（20.0）3（13.0）0（0.0）1（10.0）0（0.0）0（0.0）＜50%4（40.0）10（43.5）0（0.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）未測4（40.0）10（43.5）1（100.0）9（90.0）6（100.0）4（100.0）TNM分期1.0000.1650.865III期5（50.0）11（47.8）0（0.0）4（40.0）3（50.0）0（0.0）IV期5（50.0）12（52.2）1（100.0）6（60.0）3（50.0）4（100.0）連續(xù)變量以中位數(shù)和范圍表示，分類變量以例和百分?jǐn)?shù)表示2.2患者療效評價(jià)54例患者中評價(jià)為CR3例（5.6%）、PR25例（46.2%）、SD13例（24.1%）、PD13例（24.1%）。一線單藥和一線聯(lián)合的ORR分別是60.0%（6/10）和52.2%（12/23），二線單藥和二線聯(lián)合的ORR分別是50.0%（2/4）57.1%（4/7），三線單藥和三線聯(lián)合的ORR分別是16.7%（1/6）和0%（0/4）。一線單藥和一線聯(lián)合的DCR分別是80.0%（8/10）和78.0%（18/23），二線單藥和二線聯(lián)合的DCR分別是75.0%（3/4）和71.4%（5/7）；三線單藥和三線聯(lián)合DCR分別是33.3%（2/6）和0.0%（0/4）。PD-L1>1%的患者的ORR為72.3%，DCR為91.0%，PD-L1<1%的患者的ORR為60.0%，DCR為70.0%，未檢測PD-L1的患者的ORR為36.3%，DCR為60.6%。各治療組療效評價(jià)見圖1。圖1各治療組療效評價(jià)圖2.3患者無進(jìn)展生存時(shí)間一線單藥治療組中位無進(jìn)展生存時(shí)間（mPFS）為8.5個(gè)月，一線聯(lián)合治療組mPFS為7.8個(gè)月，二線單藥治療組mPFS為5.3個(gè)月，二線聯(lián)合治療組mPFS未達(dá)到，三線單藥治療組mPFS4.2個(gè)月，三線聯(lián)合治療組mPFS3個(gè)月。各組患者PFS生存曲線見圖2，不同轉(zhuǎn)移部位PFS生存曲線見圖3。①一線單藥與一線聯(lián)合②二線單藥與二線聯(lián)合③三線單藥與三線聯(lián)合圖2不同用藥方式的無進(jìn)展生存曲線圖3不同轉(zhuǎn)移部位的無進(jìn)展生存曲線2.4免疫相關(guān)不良反應(yīng)54例患者的irAEs總體發(fā)生率為16.7%。I～I(xiàn)I級irAEs為11.1%，其中甲狀腺功能減退癥3例，甲狀腺功能亢進(jìn)癥1例，免疫相關(guān)性結(jié)腸炎1例，免疫相關(guān)性關(guān)節(jié)炎1例。III級irAEs為5.6%，肺間質(zhì)纖維化2例，骨髓抑制1例。無IV級及以上irAEs發(fā)生。3討論免疫治療與化療、酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor,TKI）不同，ICIs通過恢復(fù)和增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxicTcell,CTL）的免疫活性，逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞，對自身正常細(xì)胞不會造成損害，一旦自身抗腫瘤免疫效應(yīng)增強(qiáng)，可能會產(chǎn)生持久的臨床效應(yīng)[10]，從第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用于臨床雖然已經(jīng)7年多了，但因價(jià)格和醫(yī)保尚不能報(bào)銷等問題，國內(nèi)開展免疫治療較晚，病例相對較少，所以缺乏真實(shí)世界的免疫治療的療效及安全性的參考數(shù)據(jù)。本研究回顧了真實(shí)世界免疫治療的療效及不良反應(yīng)，希望對臨床應(yīng)用免疫治療有一定幫助。本研究發(fā)現(xiàn)一線單藥組ORR和mPFS分別為60%和8.5個(gè)月。一線單藥研究中，Keynote-042顯示PD-L1≥1%的患者ORR為27.3%，mPFS為5.3個(gè)月［9］。本研究一線單藥組mPFS更優(yōu)，可能有以下原因：（1）一線單藥治療中納入PD-L1>50%的患者較多；（2）部分患者接受了中藥和免疫增強(qiáng)劑（如香菇多糖）等輔助治療；（3）納入數(shù)據(jù)較少，可能存在一定的偏倚。本研究一線聯(lián)合組ORR為52.2%，mPFS為7.8個(gè)月。Keynote-189、IMpower130、IM-power150研究中，一線聯(lián)合治療ORR分別為47.6%、49.2%、56%，mPFS達(dá)7.0～8.8個(gè)月［11-13］。故本回顧性研究與既往的隨機(jī)對照研究（RCT）基本相吻合。本研究中，二線單藥治療組ORR和mPFS分別為50%和5.3個(gè)月，但僅5例患者，病例太少，數(shù)據(jù)不足以提供參考。本研究中，二線聯(lián)合治療組ORR為57.1%，mPFS尚未達(dá)到。二線單藥的幾個(gè)隨機(jī)對照研究(CheckMate-17、CheckMate-57、Keynote-010)中，ORR均不超過20.0%，mPFS為2.3～4.0個(gè)月［6-7，14］。而美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)指南中，NSCLC二線免疫治療僅推薦單藥。目前國外尚無免疫檢查點(diǎn)抑制劑二線聯(lián)合的隨機(jī)對照臨床研究報(bào)道，中國人群二線聯(lián)合的相關(guān)數(shù)據(jù)也未見大宗報(bào)道。本研究中，二線聯(lián)合治療組ORR較高，故為真實(shí)世界中二線治療的患者聯(lián)合免疫治療提供了一定的參考依據(jù)。本研究中，三線單藥組的ORR和mPFS分別是16.7%（1/6）和4.2個(gè)月，三線聯(lián)合治療組的ORR和mPFS分別是0%（0/4）和3個(gè)月。目前尚無大規(guī)模免疫檢查點(diǎn)抑制劑三線治療肺癌的隨機(jī)對照研究。本研究中也發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑對三線患者療效有限，可能與患者經(jīng)過化療、放療等各種干預(yù)腫瘤手段后機(jī)體一般情況差、機(jī)體免疫力下降、營養(yǎng)狀況差等綜合因素有關(guān)。本研究結(jié)果顯示是否存在轉(zhuǎn)移與mPFS相關(guān)，存在胸膜、肝臟、腦、骨轉(zhuǎn)移的患者較僅存在肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者mPFS短。這與既往的回顧性研究一致。日本的一項(xiàng)回顧性研究[15]顯示接受ICIs治療的晚期NSCLC患者其肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移的存在與較差的mPFS相關(guān)。韓國的一項(xiàng)回顧性研究[16]也表明接受ICIs治療的晚期NSCLC患者中，肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移的存在與較差的OS相關(guān)。本研究irAEs總體發(fā)生率為16.7%，且均為I～I(xiàn)II級irAEs，無IV及以上irAEs發(fā)生。其中免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生率為3.7%，與一些研究[17，18]報(bào)道的發(fā)生率（3%-5%）相似，通過停用藥物及激素治療均明顯好轉(zhuǎn)；骨髓抑制發(fā)生率1.85%，停藥及給予對癥治療后骨髓造血逐漸恢復(fù)；甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、免疫相關(guān)性結(jié)腸炎、免疫相關(guān)性關(guān)節(jié)炎癥狀較輕，均未停藥，給予對癥治療，繼續(xù)用藥irAEs未繼續(xù)加重。本研究的不足：為單中心回顧性分析，難免存在基線不平、分組不均的缺陷，且樣本量較少、治療藥物種類多、OS數(shù)據(jù)不成熟，有待進(jìn)一步隨訪觀察；部分患者由于經(jīng)濟(jì)原因在充分知情同意下選擇國產(chǎn)的、尚未批準(zhǔn)肺癌適應(yīng)癥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，但本組數(shù)據(jù)顯示仍有較好臨床療效，不過尚需要前瞻性研究來證實(shí)。綜上所述，本研究通過回顧性分析真實(shí)世界中PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肺癌的數(shù)據(jù)，與RCT研究相比，無手術(shù)指征的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，免疫治療一線單藥、二線聯(lián)合的mPFS獲益更明顯；免疫治療的irAEs發(fā)生率不高，嚴(yán)重irAEs發(fā)生率較低，并且一旦發(fā)生了irAEs，經(jīng)過對癥治療均可以控制，本研究未發(fā)現(xiàn)致死性irAEs，這為廣大醫(yī)師和患者提供參考。參考文獻(xiàn)［1］SIEGELRL，MILLERKD，JEMALA.Cancerstatistics，2019［J］.CACancerJClin，2019，69(1):7-34．DOI:10．3322/caac.21551．［2］鄭榮壽，孫可欣，張思維，等．2015年中國惡性腫瘤流行情況分析［J］.中華腫瘤雜志，2019，41(1):19-28．DOI:10．3760/cma.j.issn.0253-3766.2019.01.005．［3］LUT,YANGX,HUANGY,etal.Trendsintheincidence,treatment,andsurvivalofpatientswithlungcancerinthelastfourdecades［J］.CancerManagRes,2019,11:943-953.［4］GARASSINOMC,GADGEELS,ESTEBANE,etal.Patientreportedoutcomesfollowingpembrolizumaborplacebopluspemetrexedandplatinuminpatientswithpreviouslyuntreated,metastatic,non-squamousnon-smallcelllungcancer(KEYNOTE-189):amulticentre,double-blind,randomised,placebo-controlled,phase3trial［J］.LancetOncol,2020,21(3):387-397.［5］GARONEB,HELLMANNMD,RIZVINA,etal.Five-yearoverallsurvivalforpatientswithadvancednon-smallcelllungcancertreatedwithpembrolizumab:resultsfromthephaseⅠKEYNOTE-001study［J］.JClinOncol,2019,37(28):2518-2527.［6］BRAHMERJ，RECKAMPKL，BAASP，etal．Nivolumabversusdocetaxelinadvancedsquamous-cellnon-small-celllungcancer［J］．NEnglJMed，2015，373(2):123-135．DOI:10.1056/NEJMoa1504627．［7］BORGHAEIH，PAZ-ARESL，HORNL，etal．Nivolumabversusdocetaxelinadvancednonsquamousnon-small-celllungcancer［J］．NEnglJMed，2015，373(17):1627-1639.DOI:10.1056/NEJMoa1507643．［8］RECKM，RODRGUEZ-ABREUD，ROBINSONAG，etal．PembrolizumabversuschemotherapyforPD-L1-positivenon-small-celllungcancer［J］．NEnglJMed，2016，375(19):1823-1833．DOI:10.1056/NEJMoa1606774．［9］MOKTSK，WUYL，KUDABAI，etal．Pembrolizumabversuschemotherapyforpreviouslyuntreated，PD-L1-express-ing，locallyadvancedormetastaticnon-small-celllungcancer(KEYNOTE-042):arandomised，open-label，controlled，phase3trial［J］.Lancet，2019，393(10183):1819-1830．DOI:10.1016/S0140-6736(18)32409-7．［10］GettingerS,HornL,JackmanD,etal.Five-yearfollow-upofnivolumabinpreviouslytreatedadvancedon-small-celllungcancer:resultsfromtheCA209-003study.JClinOncol,2018,36(17):1675-1684.DOI:10.1200/JCO.2017.77.0412.［11］GANDHIL，RODRGUEZ-ABREUD，GADGEELS，etal．Pembrolizumabpluschemotherapyinmetastaticnon-small-celllungcancer［J］.NEnglJMed，2018，378(22):2078－2092．DOI:10.1056/NEJMoa1801005．［12］WESTH，MCCLEODM，HUSSEINM，etal．Atezolizumabincombinationwithcarboplatinplusnab-paclitaxelchemo-therapycomparedwithchemotherapyaloneasfirst-linetreat-mentformetastaticnon-squamousnon-small-celllungcancer(IMpower130):amulticentre，randomised，open-label，phase3trial［J］．LancetOncol，2019，20(7):924－937．DOI:10．1016/S1470-2045(19)30167-6．［13］SOCINSKIMA，JOTTERM，CAPPUZZOF，etal．Atezolizumabforfirst-linetreatmentofmetastaticnonsquamousNSCLC［J］．NEnglJMed，2018，378(24):2288－2301．DOI:10.1056/nejmoa1716948．［14］HERBSTRS，BAASP，KIMDW，etal．Pembrolizumabversusdocetaxelfor