第十五章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制(分子生物學(xué))

細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)

CellularSignalTransduction第十五章細(xì)胞生存要求它們能感知環(huán)境中信號(hào)，并對(duì)之作出反應(yīng)。單細(xì)胞：細(xì)胞與環(huán)境多細(xì)胞：細(xì)胞與環(huán)境、其他細(xì)胞多細(xì)胞生物的不同細(xì)胞之間需要協(xié)調(diào)互相關(guān)系，共同應(yīng)對(duì)環(huán)境信號(hào)。這些需求通過(guò)細(xì)胞通訊和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)現(xiàn)。細(xì)胞通訊細(xì)胞之間可以通過(guò)分泌信號(hào)分子或直接接觸而相互實(shí)施調(diào)控。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction)*細(xì)胞感受環(huán)境信號(hào)、把這種信號(hào)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，并做出生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過(guò)程。細(xì)胞對(duì)信號(hào)的反應(yīng):1.細(xì)胞質(zhì)：蛋白質(zhì)活性改變2.細(xì)胞核：基因表達(dá)改變-

轉(zhuǎn)錄出新的或更多的蛋白質(zhì)第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述TheGeneralInformationofSignalTransduction信號(hào)物理性－光、溫度、壓力、輻射等化學(xué)性－激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、氣體等細(xì)胞主要感受化學(xué)信號(hào)細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞外信號(hào)受體細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線*

細(xì)胞外信號(hào)受體細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化細(xì)胞外信號(hào)細(xì)胞外信號(hào)細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成信號(hào)接收裝置信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置靶蛋白信號(hào)分子效應(yīng)信號(hào)接收（Reception）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（Transduction）應(yīng)答反應(yīng)（Response）三個(gè)階段

ReceptionEXTRACELLULARFLUIDReceptionPlasmamembraneTransductionCYTOPLASMReceptorSignalmoleculeRelaymoleculesinasignaltransductionpathwayTransductionEXTRACELLULARFLUIDReceptionPlasmamembraneTransductionCYTOPLASMReceptorSignalmoleculeRelaymoleculesinasignaltransductionpathwayResponseActivationofcellularresponseResponse一、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)（一）化學(xué)信號(hào)通訊的進(jìn)化過(guò)程LocalLongdistance（二）可溶性分子信號(hào)根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號(hào)分子作用距離，可以將其分為三類：內(nèi)分泌信號(hào)（endocrine）旁分泌信號(hào)（paracrine）神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）①內(nèi)分泌（endocrine）化學(xué)信號(hào)作用距離最遠(yuǎn)，稱為激素；②旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的信號(hào)主要作用于周圍細(xì)胞，如細(xì)胞因子。有些可作用于自身，稱為自分泌（autocrine）。③作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）神經(jīng)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌化學(xué)信號(hào)的名稱神經(jīng)遞質(zhì)激素細(xì)胞因子作用距離最近最遠(yuǎn)之間受體位置膜受體膜或胞內(nèi)受體膜受體舉例乙酰膽堿谷氨酸胰島素生長(zhǎng)激素表皮生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子化學(xué)信號(hào)的分類（三）細(xì)胞表面分子也是重要的細(xì)胞

外信號(hào)二、細(xì)胞外信號(hào)的接收裝置—受體

1.受體*（receptor）：細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別外源化學(xué)信號(hào)并與之結(jié)合的成分，其化學(xué)本質(zhì)多為蛋白質(zhì)，個(gè)別為糖脂。（一）受體的概念及特點(diǎn)受體與配體結(jié)合的特性*

高度專一性1高度親和力2可飽和性

3可逆性

45特定作用模式（二）受體的分類1.細(xì)胞表面受體(膜受體，membranereceptors)

－其配體為水溶性2.細(xì)胞內(nèi)受體（核受體，nuclearreceptors）

－其配體為脂溶性三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是非線性的，應(yīng)該把信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)理解為web，即信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)由一些關(guān)鍵的蛋白分子和一些小分子活性物質(zhì)，即信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子構(gòu)成。信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞的基本方式是改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、效應(yīng)分子及靶分子的結(jié)構(gòu)、含量及細(xì)胞內(nèi)分布。細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的基本方式*

①改變細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象②改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位③促進(jìn)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚④改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子IntracellularSignalMolecules信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的相關(guān)分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（signaltransducer）蛋白質(zhì)分子第二信使（secondmessenger）小分子活性物質(zhì)一、第二信使在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑上某些節(jié)點(diǎn)快速大量增多、能迅速將信號(hào)播散至各個(gè)下游通路的小分子，稱為第二信使（胞外信號(hào)為第一信使）第二信使的特征主要變化：濃度的變化生成和水解的酶（開(kāi)關(guān)）種類*：環(huán)核苷酸，脂類，鈣離子和一氧化氮（NO）(一）環(huán)核苷酸目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP*和cGMP*兩種。

1．cAMP和cGMP的生成

（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）2．環(huán)核苷酸的水解-磷酸二酯酶細(xì)胞內(nèi)有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；3．環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性蛋白激酶是一類重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。

蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。

cAMP激活PKA影響糖代謝示意圖蛋白激酶G是cGMP的靶分子

cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，cGPK），即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。

cGMP激活PKG示意圖4．蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構(gòu)調(diào)節(jié)。（二）脂類具有第二信使特征的脂類衍生物*二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）神經(jīng)酰胺（ceramide）IP3的靶分子是鈣離子通道DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理活動(dòng)。催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)DAC活化PKC的作用機(jī)制示意圖（三）鈣離子1.鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征

細(xì)胞外液游離鈣濃度高；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）。

導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種：

一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開(kāi)放，引起鈣內(nèi)流二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)膜上的鈣通道開(kāi)放，引起鈣釋放。Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

CaM2．鈣離子的信號(hào)功能主要是通過(guò)鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn)鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等胞液Ca2+濃度升高CaMCaM靶蛋白（蛋白激酶）Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

CaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

CaM（四）NO的信使功能與cGMP相關(guān)

NO合酶介導(dǎo)NO生成

NO合酶

胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋二、蛋白質(zhì)作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白收到上游信號(hào)后迅速活化，在活化狀態(tài)下完成信號(hào)向下游傳遞，然后自身失活，恢復(fù)非活化狀態(tài)，以接收新一次的上游信號(hào)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白每經(jīng)歷一次活化－非活化變換，就傳導(dǎo)一次信號(hào)。具有這種特征的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白叫作分子開(kāi)關(guān)。（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號(hào)通路開(kāi)關(guān)分子1.蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號(hào)通路開(kāi)關(guān)-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶

ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白激酶（kinase）使底物磷酸化磷酸酶（phosphotase）使底物去磷酸化每個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可以是激酶的底物，自身又可以作為激酶，使其他底物磷酸化，從而將信號(hào)逐級(jí)傳遞并放大蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶磷酸基團(tuán)的受體絲氨酸/蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)，胍基，ε-氨基巰基酰基MAPK級(jí)聯(lián)激活是多種信號(hào)通路的中心絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶類，在多種受體信號(hào)傳遞途徑中均具有關(guān)鍵性作用。

MAPKKKMAPKKMAPK

ThrTyrThrTyrPPphosphataseoffonMAPK級(jí)聯(lián)激活（二）G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)通路的開(kāi)關(guān)

G蛋白*

鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein），亦稱GTP結(jié)合蛋白，是一類信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在G蛋白結(jié)合GTP時(shí)為活化形式，作用于下游分子使相應(yīng)信號(hào)途徑開(kāi)放；當(dāng)結(jié)合的GTP水解為GDP時(shí)則回到非活化狀態(tài)，使信號(hào)途徑關(guān)閉。

GTP結(jié)合蛋白(GTPbindingpro