第14章質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)48

第十四章

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂與起草說(shuō)明的原則、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂工作的長(zhǎng)期性；基本內(nèi)容藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其起草說(shuō)明示例藥品穩(wěn)定性研究的意義和內(nèi)容基本內(nèi)容掌握藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,要點(diǎn)熟悉藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的性質(zhì)；制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的、意義和原則；藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明內(nèi)容；藥品穩(wěn)定性研究的方法和要求。了解藥品穩(wěn)定性研究的意義和內(nèi)容基本要求

第一節(jié)概述第二節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容第三節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其起草說(shuō)明示例第一節(jié)概述制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂與起草說(shuō)明的原則藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂工作的長(zhǎng)期性

藥品是一種特殊商品.藥品既有效又有毒；

具有特殊的質(zhì)量要求.一、制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義國(guó)家對(duì)藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所做的技術(shù)規(guī)定.

藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門(mén)共同遵循的法定依據(jù).

為保證藥品的質(zhì)量,保證用藥的安全和有效,.加強(qiáng)對(duì)藥品質(zhì)量的控制及行政管理。制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的:制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的意義用于質(zhì)量的評(píng)價(jià)與管理對(duì)我國(guó)的醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)、生產(chǎn)管理、經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益產(chǎn)生良好的影響與促進(jìn)作用。有利于促進(jìn)藥品國(guó)際技術(shù)交流和推動(dòng)進(jìn)出口貿(mào)易的發(fā)展。與新藥的研制密切相關(guān)（二)臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類（一）國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（三)暫行或試行藥品標(biāo)準(zhǔn)（四)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)一）、文獻(xiàn)資料的查閱及整理系統(tǒng)查閱有關(guān)文獻(xiàn)資料,供研究及制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參考二）、有關(guān)研究資料的了解化學(xué)結(jié)構(gòu)、晶型、異構(gòu)體、合成工藝、制劑輔料和添加劑四.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂與起草說(shuō)明的原則(一)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的原則堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則

制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原則規(guī)范性針對(duì)性先進(jìn)性安全性有效性

經(jīng)濟(jì)合理

1、安全有效

毒副作用小療效肯定

2、先進(jìn)性

趕超世界先進(jìn)水平同一藥品不同標(biāo)準(zhǔn)，取高標(biāo)準(zhǔn)

3、針對(duì)性

注射用藥麻醉用藥

4、規(guī)范性

反映新技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展,符合國(guó)情

＞內(nèi)服用藥＞外用藥

(二)起草說(shuō)明的原則原料藥1)概況:

臨床用途;投產(chǎn)歷史;工藝改革和重大科研成果;國(guó)外情況（藥典、產(chǎn)品質(zhì)量）;國(guó)內(nèi)生產(chǎn)情況和質(zhì)量水平2)生產(chǎn)工藝:合成路線或工藝流程;若有其他不同工藝路線的應(yīng)列出并指明廠家3)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的意見(jiàn)或理由:按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說(shuō)明檢驗(yàn)結(jié)果與數(shù)據(jù)

4）與國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的水平進(jìn)行評(píng)價(jià)5）列出起草單位和復(fù)核單位對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的意見(jiàn)。6）列出主要參考文獻(xiàn)。

(二)起草說(shuō)明的原則2.新增制劑標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明1)處方:

列出附加劑的品名和用量;與各種處方的分析對(duì)比2)制法:列出制備方法3)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的意見(jiàn)或理由:按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說(shuō)明檢驗(yàn)結(jié)果與數(shù)據(jù)

(二)起草說(shuō)明的原則3.藥典已收載品種的修訂1）對(duì)附錄方法有實(shí)質(zhì)性修改的項(xiàng)目（如崩解時(shí)限檢查法、栓劑、氣霧劑等），應(yīng)說(shuō)明照新附錄對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行考核的結(jié)果，并列出具體數(shù)據(jù)修訂依據(jù)、修訂前后測(cè)定結(jié)果比較;對(duì)未修訂的內(nèi)容說(shuō)明不修訂的理由2）對(duì)原標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)方法進(jìn)行修改的項(xiàng)目或新增的檢驗(yàn)項(xiàng)目,要說(shuō)明增修訂的理由、方法的來(lái)源和檢測(cè)數(shù)據(jù);含量測(cè)定方法的修改要附有專題研究材料對(duì)原標(biāo)準(zhǔn)限度的修改,要說(shuō)明理由并列表說(shuō)明當(dāng)時(shí)產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù),以及與國(guó)外藥典相應(yīng)項(xiàng)目的比較.對(duì)于不修訂部分,要寫(xiě)出綜合材料說(shuō)明不修訂的理由

(二)起草說(shuō)明的原則4.其他：應(yīng)闡明曾經(jīng)做過(guò)的有關(guān)實(shí)驗(yàn),包括不成熟的、尚待完善的或失敗的,暫未或不能收載于正文的檢定方法的理由,并提供相關(guān)的實(shí)驗(yàn)資料.一個(gè)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅在某一歷史階段有效，而不是固定不變的，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將伴隨產(chǎn)品終身，需要對(duì)原有藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善和提高2.為新藥研究制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)五藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的長(zhǎng)期性第二節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容1.對(duì)原有藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善和提高2.為新藥研究制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第二節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容§2藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容名稱性狀鑒別檢查含量測(cè)定貯藏新藥名稱的制定，原則上應(yīng)按世界衛(wèi)生組織（WHO）編訂的國(guó)際非專利藥品名稱命名，命名確定后，再譯成中文正式品名。外文名根據(jù)需要也可制定一個(gè)新的詞干。對(duì)于化學(xué)名稱的命名，要有依據(jù)，對(duì)天然藥物中提取的有效部位的新藥，可從該品的來(lái)源命名。

名稱

1.中文藥品名

①藥品名稱應(yīng)科學(xué)、明確、簡(jiǎn)短（2-4字）

②避免采用可能給患者以暗示有關(guān)藥理學(xué)、治療學(xué)或病理學(xué)的藥品名稱;③中文名與外文名音對(duì)應(yīng),參考藥典委員會(huì)《藥名詞匯》;名稱名稱2.英文名應(yīng)盡量采用世界衛(wèi)生組織編訂的國(guó)際的非專利藥名（INN）3.化學(xué)名應(yīng)根據(jù)中國(guó)化學(xué)會(huì)編《化學(xué)命名原則》乙酰唑胺YixianZuo’anAcetazolamide

C4H6N4O3S2

222.25

名稱分子量結(jié)構(gòu)式分子式本品為N-[5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺。按干燥品計(jì)算，含C4H6N4O3S2

應(yīng)為98.0%～102.0%。性狀

藥品質(zhì)量的重要表征之一1.外觀與嗅味2.理化常數(shù)嗅味指藥品本身固有的.外觀性狀是對(duì)藥品的色澤和外表的感官規(guī)定.1.外觀與嗅味聚集狀態(tài)色澤晶型

通過(guò)理化常數(shù)（溶解度、熔點(diǎn)、比旋度、晶型、吸收系數(shù)、餾程、凝點(diǎn)、折射率、粘度、相對(duì)密度、酸值、羥值、皂化值等）的測(cè)定可對(duì)藥品進(jìn)行鑒別及純度檢查.2.理化常數(shù)熔點(diǎn)

1）定義Ch.P(2005)規(guī)定：熔點(diǎn)系指一種物質(zhì)由固體熔化成液體的溫度，熔融同時(shí)分解的溫度，或在熔化時(shí)自初熔至全熔的一段溫度。初熔全熔

2）影響熔點(diǎn)測(cè)定的主要因素

a.傳溫液:水、硅油或液體石蠟

b.毛細(xì)管中性硬質(zhì)玻璃管c.升溫速度d.溫度計(jì)0.5℃刻度,且經(jīng)校正5臺(tái)不同型號(hào)儀器（校正）濃度1，吸收度0.6~

0.8濃度2，吸收度0.3~

0.4同臺(tái)儀器測(cè)定偏差≯±1%5臺(tái)儀器測(cè)得的平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差≯1.5%吸收系數(shù)【性狀】本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中極微溶解，在氯仿和乙醚中幾乎不溶；在氨溶液中易溶。

熔點(diǎn)本品的熔點(diǎn)（附錄VIC）為256~261℃，熔融時(shí)同時(shí)分解。

乙酰唑胺

鑒別是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的一個(gè)重要項(xiàng)目.鑒別試驗(yàn)通常是指用可靠的分析方法來(lái)證明已知藥物的真?zhèn)?鑒別依據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)進(jìn)行某些化學(xué)反應(yīng),測(cè)定某些物理常數(shù)或色譜、光譜特征,來(lái)證明已知藥物及其制劑的真?zhèn)?鑒別方法評(píng)價(jià)的效能指標(biāo)：專屬性耐用性有效性均一性安全性純度檢查原料藥檢查制劑檢查

檢查

(1)有效性有效性：是以動(dòng)物試驗(yàn)為基礎(chǔ),最終以臨床療效來(lái)評(píng)價(jià)的Al（OH）3的制酸力

藥用碳的吸著力硫酸鋇的松散度主要指制劑含量的均一性,溶出度、釋放度的均一性,裝量(片重)差異及生物利用度的均一性.

(2)均一性1.熱原檢查法2.異常毒性檢查法3.升壓物質(zhì)降壓物質(zhì)檢查法檢查法4.過(guò)敏試驗(yàn)：檢查異性蛋白的試驗(yàn)5.無(wú)菌檢查6.細(xì)菌內(nèi)毒素檢查

(3)安全性藥物純度要求主要是指藥物中所含的各類雜質(zhì)的檢查及主藥的含量測(cè)定.

(4)純度一般雜質(zhì)

指在自然界中分布廣泛,在多種藥物的生產(chǎn)或貯存過(guò)程中容易引入的雜質(zhì)(酸、堿、水分、氯化物、硫酸鹽、砷鹽、重金屬等)

特殊雜質(zhì)

指在該藥物的生產(chǎn)或貯存過(guò)程中,根據(jù)藥物的性質(zhì)、生產(chǎn)方法和工藝條件,有可能引入的雜質(zhì)（一）雜質(zhì)檢查的內(nèi)容方法的基本原理方法的專屬性方法的靈敏性方法的實(shí)驗(yàn)條件的最佳化對(duì)于色譜法，還要研究其分離能力。（二）雜質(zhì)檢查的基本要求1.針對(duì)性（三）確定雜質(zhì)檢查及限度的基本原則2.合理性評(píng)價(jià)定量檢查方法的效能指標(biāo)準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性范圍、耐用性評(píng)價(jià)限度檢查方法的效能指標(biāo)

專屬性、檢測(cè)限、定量限

對(duì)藥品中有效成分的含量測(cè)定.評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量、保證藥品療效的重要手段;含量測(cè)定必須在鑒別無(wú)誤、雜質(zhì)檢查合格的基礎(chǔ)上進(jìn)行.

含量測(cè)

定容量分析法重量分析法光譜法色譜法常用的含量測(cè)定法其他方

法1、化學(xué)原料藥首選容量分析法2、制劑首選色譜法3、酶類等藥物首選酶法抗生素藥品應(yīng)首選HPLC法及微生物法放射形藥品應(yīng)首選放射性測(cè)定法生理活性強(qiáng)的藥品應(yīng)首選生物檢定法選擇方法的基本原則4、上述方法均不合適時(shí)，可選計(jì)算分光光度法5、一類新藥應(yīng)選用原理不同的兩種方法進(jìn)行對(duì)照測(cè)定。分析方法的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合GLP要求；所用儀器均應(yīng)按法定標(biāo)準(zhǔn)校對(duì)；所用試劑應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定；色譜法應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗(yàn)；試驗(yàn)操作者應(yīng)有良好的專業(yè)素質(zhì).1、對(duì)實(shí)驗(yàn)室要求1）容量分析法精密度要求（n=5）：RSD≯0.2%準(zhǔn)確度要求（n=5）：原料藥99.7%~100.3%2.分析方法的驗(yàn)證精密度（n=5)：RSD≯1%準(zhǔn)確度98.0~102.0%2）紫外分光光度法線性關(guān)系：A=

0.2~0.7（n=5）

相關(guān)系數(shù)

0.9999靈敏度：以本方法實(shí)際的最低檢測(cè)濃度表示。精密度（n=5)：RSD≯2%準(zhǔn)確度：98.0

102.0%范圍線性范圍：（n=5—7)，A/h=a+bC(r>0.999)，a應(yīng)接近零3）高效液相色譜法靈敏度：以S/N=3時(shí)的最低檢測(cè)濃度或最小檢出量表示專屬性：考察輔料、有關(guān)物質(zhì)、降解產(chǎn)物對(duì)主藥的色譜峰是否有干擾。3）高效液相色譜法例VB1-原料：≮99.0%制劑：片劑標(biāo)示量90.0%-110.0

注射劑標(biāo)示量93.0%-107.0（1）根據(jù)不同的劑型含量限度的確定植物中提取原料藥,因干擾成分復(fù)雜,藥品的純度要由提取分離水平而定.（2）根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平積雪草中各種苷類成分，提取時(shí)不易分離和提純，故其原料藥以積雪草總苷計(jì)，含量應(yīng)不少于60.0%主藥含量最小5

g（炔雌片）主藥含量最大0.5g（阿司匹林）主藥含量較大：95.0%105.0%主藥含量居中：93.0%107.0%主藥含量小：90.0%110.0%（3）根據(jù)主藥含量的多少含量測(cè)定方法評(píng)價(jià)的效能指標(biāo)準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性范圍、耐用性第三節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其起草說(shuō)明示例馬來(lái)酸替加色羅(一)原料藥-質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案漢語(yǔ)拼音MalaisuanTijiaseluo英文名TegaserodMaleate結(jié)構(gòu)式分子式、分子量C16H23N5O·C4H4O4417.46命名純度98.5%性狀外觀、臭味溶解度熔點(diǎn)1.化學(xué)性質(zhì)2.紅外光譜特征鑒別澄清度和顏色氯化物有關(guān)物質(zhì)（高效液相色譜法）干燥失重?zé)胱茪堅(jiān)亟饘偕辂}檢查馬來(lái)酸替加色羅（100μg/m