第八章 T淋巴細胞-2(楊琨,2010-12-10)

T細胞亞群及其功能楊琨二O一O年十二月十日T細胞亞群及其功能TCRT細胞

CD4+：Th0、Th1、Th2、Treg、Th17、Tfh、Th9

CD8+：Tc1、Tc2TCRT細胞NK1.1+T細胞/NKT細胞Th1和Th2細胞亞群細胞因子的分泌格局膜表面標志分化的調(diào)節(jié)因素生物學功能Th1和Th2與疾病的關系Th1和Th2細胞亞群分泌細胞因子格局細胞類型Th1型細胞因子共同細胞因子Th2型細胞因子Th1IL

2、IFN、LTIL

3、GMCSF、TNF

Th0IL

2、IFN、LTIL

3、GMCSF、TNF

IL-4、IL

5、IL6IL10、IL13Th2IL

3、GMCSF、TNF

IL

4、IL5、IL6IL10、IL-13IL-12IFN-

IL-4Th1和Th2細胞亞群的膜表面標志優(yōu)先表達表面標志Th1Th2優(yōu)先表達表面標志Th1Th2G蛋白偶聯(lián)受體免疫球蛋白超家族成員CCR5(HIV輔助受體)+-淋巴細胞激活基因(LAG-3)優(yōu)勢弱CCR7+-CDw150(SLAM,記憶)優(yōu)勢弱CXCR3+-ST2L(與IL-1RI同源)-優(yōu)勢

2腎上腺素能受體(

2AR)高低其他黏附分子及其配體CXCR4(HIV輔助受體)++CD162(P選擇素糖蛋白配體-1,PSGL-1)+(有功能)+GPR15(HIV輔助受體)++CD49f/CD29(VLA-6)高低CCR3-+CD30-+CCR4-+CD62L-+CCR8-+細胞因子受體CRTH2-+IL-12R

1++IL-12R

2+-

細胞因子

抗原的種類和劑量

抗原及APC細胞的作用

APC細胞的種類分化的調(diào)節(jié)因素

協(xié)同刺激分子

激素及激素前體的作用遺傳背景細胞因子在Th細胞分化中的作用促進作用；抑制作用胞內(nèi)感染病原體(病毒、原蟲、某些細菌等)Th2胞外感染病原體(蠕蟲等)MasBasIgM、IgG2a、IgAIgE、IgG1,3IgA、IgG2,4、IgEpThAPCNK1.1+T細胞BNKBBIFN

APCIL12Th1pThIFN

CD40LIFN

IL2CD40LIL4IL10IL13IL4IL12IL12IFN

IFN

IL2IL4IL4IL10分泌Th1型和Th2型細胞因子的細胞種類細胞類型Th1型細胞因子共同細胞因子Th2型細胞因子其他Th1IL

2、IFN、LTIL

3、GMCSF、TNFTc1IL

2、IFN、LTIL-3、GM

CSF、TNF

T

1IFN

DC1IL

12NKIFN

Th0Il

2、IFN、LTIL

3、GMCSF、TNFIL-4、IL

5、IL6IL10、IL13Th2IL

3、GMCSF、TNFIL

4、IL5、IL6IL10、IL-13Tc2IL

3、GMCSF、TNFIL

4、IL5、IL6IL9、IL10

T

2IL

4M1IL-12TNF

IL

1、IL18M2IL

10NK1.1+細胞IL

4B細胞IL

4、IL10肥大細胞IL

3、TNFIL

4、IL10角質(zhì)細胞IL12GM

CSF、TNFIL

10IL

1Th3IL

4、IL10TGF

細胞因子

抗原的種類和劑量

抗原及APC細胞的作用

APC細胞的種類分化的調(diào)節(jié)因素

協(xié)同刺激分子

激素及激素前體的作用遺傳背景APC細胞種類與Th分化細胞類型Th1型細胞因子共同細胞因子Th2型細胞因子其他Th1IL

2、IFN、LTIL

3、GMCSF、TNFTh0Il

2、IFN、LTIL

3、GMCSF、TNFIL-4、IL

5、IL6IL10、IL13Th2IL

3、GMCSF、TNFIL

4、IL5、IL6IL10、IL-13DC1IL

12DC2IL-4B細胞IL

4、IL10M1IL-12TNF

IL

1、IL18M2IL

10

細胞因子

抗原的種類和劑量

抗原及APC細胞的作用

APC細胞的種類分化的調(diào)節(jié)因素

協(xié)同刺激分子

激素及激素前體的作用遺傳背景不同協(xié)同刺激分子對T細胞及其亞群的免疫調(diào)節(jié)作用協(xié)同刺激分子配體提供初始T細胞第二信號免疫調(diào)節(jié)作用相關信號分子IgSFCD28B7

1/B7

2(CD80/CD86)+是提供T細胞協(xié)同信號主要協(xié)同刺激分子,誘導T細胞產(chǎn)生高水平IL

2,并維持其存活,防止免疫無能,對CD4+細胞刺激作用明顯大于對CD8+細胞的作用結合ITK、PI3K,與TCR協(xié)同刺激活化NF

B和JNK,促進TCR與lipidrafts相連ICOS(CD28亞家族)?-促進Th2細胞應答和IL

10的產(chǎn)生CD150(SLAM)CD150-促進IFN

產(chǎn)生,增強Th0/Th1應答,抑制Th2應答SAP調(diào)節(jié)SLAMIntegrinLFA

1(CD11a/CD18)ICAM

1、2、3-參與T細胞活化過程中的黏附和細胞骨架的重組,促進TCR介導的第一信號,參與免疫突觸的組成FAK,促進Src家族激酶與PI3K在局部的接觸TNFR

SFCD137(4

1BB)4

1BBL+促進CD8+細胞的增殖作用大于對CD4+細胞作用,促進CD4+和CD8+T細胞應答和IFN

產(chǎn)生結合TRAF

1、2、3,活化NFB和JNKCD134(OX40)CD154(OX40L)-維持Th1和Th2效應細胞的增殖,促進Th2應答,增加IL

2以及Th2細胞因子的產(chǎn)生結合TRAF

2、3、5,活化NFBCD27CD70(CD27L)-參與T

B、TT細胞相互作用,促進CD28誘導T細胞的擴增結合TRAF

2、3、5,活化NFB、JNK

細胞因子

抗原的種類和劑量

抗原及APC細胞的作用

APC細胞的種類分化的調(diào)節(jié)因素

協(xié)同刺激分子

激素及激素前體的作用遺傳背景激素Th1Th2催乳激素(prolactin)促進脫氫異雄酮(DHEA)促進恥骨松弛激素(relaxin)促進褪黑激素(melatonin)促進有胸腺生成素活性的五肽(thymopentin)促進抑制孕酮(progesterone)促進糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid)促進皮質(zhì)類固醇(corticosteroid)促進25(OH)D3促進雌激素(estrogen)抑制睪酮(testosterone)抑制抑制影響Th1和Th2細胞分化和增殖的激素

細胞因子

抗原的種類和劑量

抗原及APC細胞的作用

APC細胞的種類分化的調(diào)節(jié)因素

協(xié)同刺激分子

激素及激素前體的作用遺傳背景遺傳背景在Th1和Th2細胞分化中的作用小鼠品系對人IV型膠原的反應增殖反應體液免疫應答I-As++++-H-2d-++++H-2b-++++H-2k-++++H-2f-++++H-2p-++++H-2v-++++小鼠品系對利什曼原蟲的反應B10.D2Th1BALB/cTh2細胞毒效應作用和輔助殺傷性T細胞作用生物學功能

輔助B細胞產(chǎn)生抗體對巨噬細胞的活化作用誘導超敏反應TNFTNFRFasLFasTRAILDR4/DR5Th1TcTc1Th2TcTc2IFN-

IL-4細胞毒效應作用和輔助殺傷性T細胞作用生物學功能

輔助B細胞產(chǎn)生抗體對巨噬細胞的活化作用誘導超敏反應細胞因子在Th細胞分化中的作用促進作用；抑制作用胞內(nèi)感染病原體(病毒、原蟲、某些細菌等)Th2胞外感染病原體(蠕蟲等)MasBasIgM、IgG2a、IgAIgE、IgG1,3IgA、IgG2,4、IgEpThAPCNK1.1+T細胞BNKBBIFN

APCIL12Th1pThIFN

CD40LIFN

IL2CD40LIL4IL10IL13IL4IL12IL12IFN

IFN

IL2IL4IL4IL10不同T細胞亞群產(chǎn)生細胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用細胞因子產(chǎn)生細胞效應基因敲除后影響B(tài)細胞T細胞巨噬細胞其他造血細胞其他細胞Th1誘導遲發(fā)型超敏反應IL

2Th1,Th0,記憶性Tc刺激生長J鏈合成生長刺激NK生長T細胞應答

IFN

Th1,Tc1Th0產(chǎn)生IgG2a抑制Th2細胞生長,促進Tc1活化,MHCI、II表達

活化NK細胞抗病毒MHCI、II

對細菌尤其是分枝桿菌和某些病毒易感LT

Th1,Tc1抑制殺傷活化,誘導NO產(chǎn)生活化PMN殺傷成纖維細胞和腫瘤細胞淋巴結缺乏,IgM

其他Ig

,脾臟結構破壞(不良)細胞因子產(chǎn)生細胞效應基因敲除后影響B(tài)細胞T細胞巨噬細胞其他造血細胞其他細胞Th2誘導速發(fā)型超敏反應IL

4

Th2,Th0Tc2活化、生長,IgG1、IgE

,MHCII

生長、存活，促進Tc2抑制活化肥大細胞生長無Th2,IgE合成

IL

5Th2,Tc2分化,IgA合成嗜酸性粒細胞生長和分化IgE和IgG1合成

IL9、IL10和嗜酸性粒細胞水平

IL

10Th2,Tc2MHCII

抑制Th1抑制細胞因子釋放協(xié)同刺激肥大細胞生長發(fā)育遲緩,貧血慢性小腸結腸炎不同T細胞亞群產(chǎn)生細胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用細胞因子產(chǎn)生細胞效應基因敲除后影響B(tài)細胞T細胞巨噬細胞其他造血細胞其他細胞Th1誘導遲發(fā)型超敏反應IL

3

Th1,Th2部分CTL造血祖細胞生長和分化嗜酸性粒細胞發(fā)育受損,骨髓對IL

5、GMCSF無反應TNF

Th1,部分Th2和CTL活化,誘導NO產(chǎn)生活化血管內(nèi)皮細胞GM

CSFTh1,部分Th2和CTL分化抑制生長活化,使M

分化為DC促進髓樣細胞和DC產(chǎn)生肺泡蛋白沉積不同T細胞亞群產(chǎn)生細胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用感染性疾病自身免疫性疾病Th1和Th2與疾病的關系過敏性疾病移植排斥反應其它Th1和Th2細胞與感染性疾病關系的規(guī)律病毒、胞內(nèi)寄生菌、原蟲感染HIV、結核桿菌、利什曼原蟲

Th1：抵抗感染，Th2：病情惡化胞外寄生菌、蠕蟲鞭蟲、巴西日圓線蟲

Th2：抵抗感染，Th1：病情惡化Th1/Th2平衡狀態(tài)與HIV病情的關系Th1

Th2平衡狀態(tài)分泌的細胞因子對HIV的影響Th1>Th2IFN

,IL2

對HIV感染抵抗Th2>Th1IL

4,IL

10對HIV感染敏感Th1>Th2

Th2>Th1IFN

,IL2

IL

10,IL

4對HIV感染敏感性提高HIV特異性Th1激活IL

2hi抵抗高劑量感染感染性疾病自身免疫性疾病Th1和Th2與疾病的關系過敏性疾病移植排斥反應其它Th1和Th2與自身免疫性疾病關系的規(guī)律由細胞毒作用引起的自身免疫損傷一般為Th1介導由自身抗體引起的自身免疫損傷一般為Th2介導自身免疫性疾病與Th的關系疾病患病對象Th1/Th2反應Th反應和病情關系普通牛皮癬（Psoriasisvulgaris）人Th1反應牛皮癬病損區(qū)T細胞產(chǎn)生IFN

實驗性過敏性腦脊髓膜炎(EAE)小鼠Th1致病（Th17）Th1克隆導致疾??；腦中T細胞表達IFN

，抗IL12mAb改善病情

Th3保護產(chǎn)生TGF

T細胞有保護，抗TGF逆轉病情多發(fā)性硬化癥（MS,Multiplesclerosis）人Th1抗MBPMS病人存在MBP,特異Th1實驗性自身免疫性視網(wǎng)膜炎(EAU)小鼠Th1致病Th2保護產(chǎn)生IFN

細胞導致發(fā)病，產(chǎn)生IL4細胞Th2抑制發(fā)病胰島素依賴性糖尿病(IDDM)小鼠Th1？IFN

和IL4分別與胰島細胞破壞和保護相關，抗IFNmAb阻止發(fā)病萊姆性關節(jié)炎人Th1反應關節(jié)液中有Th1細胞反應性關節(jié)炎(ReA)人Th1反應小腸結腸炎耶爾森氏菌特異性T細胞(與ReA相關)為Th1類風濕性關節(jié)炎(RA)人Th1反應RA病人的滑膜組織產(chǎn)生IFN

，關節(jié)液中T細胞主要為Th1感染性疾病自身免疫性疾病Th1和Th2與疾病的關系過敏性疾病移植排斥反應其它Th1和Th2與超敏反應關系的規(guī)律Th1介導DTH引起的疾病Th2介導I型超敏反應引起的疾病Th1/Th2亞群與超敏反應性疾病的關系疾病對象反應Th1/Th2與病情關系特應性皮炎（Atropicdeimititis）人Th2反應在后期皮膚反應中能測到IL

4、IL5和抗原特異性Th2克隆特應性哮喘（Atopicasthma）

人Th2反應支氣管灌洗液中有Th2類細胞因子,嗜酸細胞增多癥Omenn’s綜合征人Th2反應免疫缺陷伴嗜酸細胞增多癥，高IgE,高IL

4、IL5和低IFN-,IFN

能提高免疫功能春季卡他性結膜炎(Vernalconjunctivitis)人Th2反應結膜炎部位T細胞產(chǎn)生較多的IL

4和較少的IFN接觸性皮炎人Th1反應皮損部位可檢出IFN，活化M、誘導角質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞表達MHCII和黏附分子；TNF-誘導ICAM-1和L選擇素表達感染性疾病自身免疫性疾病Th1和Th2與疾病的關系過敏性疾病移植排斥反應其它Th1和Th2與移植排斥反應關系的規(guī)律急性排斥反應與Th1(Tc1)

關系密切慢性排斥反應與Th2關系密切Th1/Th2與移植排斥反應的關系排斥反應種類對象Th1/Th2反應與排斥反應的關系移植排斥大鼠Th1反應在排斥肝臟中，IFN

升高大鼠Th1反應排斥與高IFN

和低IL4相關；抗CD4治療臟器移植排斥反應人Th1反應？在強烈的心臟移植排斥中，IL

2較高；在較輕的排斥中，IL4和IL10較高急性GVHD大鼠Th1反應IFN

表達升高，抗IL12可使Th1反應向Th2轉變，減輕病情慢性GVHD大鼠Th2反應IL

4高表達感染性疾病自身免疫性疾病Th1和Th2與疾病的關系過敏性疾病移植排斥反應其它Th1和Th2與妊娠和衰老關系的規(guī)律妊娠時Th2占上風(IL-10增高)年齡與Th1水平成反比Tc亞群的分類：Tc1，Tc2Tc亞群的分化Tc亞群的表面標記CD4-CD8+(/)CD45+CD44+NK1.1-

Tc1：CXCR3、CCR5、CCR2、CCR7

Tc2：CCR3、CCR4、CCR2、CCR7、CRTH2Tc1和Tc2細胞亞群Tc1和Tc2細胞分泌的細胞因子Tc1Tc2IFN

+

LT+

IL

2+/

+/

IL

3+/

+GM

CSF++IL

4

+IL

5

+IL

6+/

++IL

10+/

++Tc1和Tc2細胞亞群的特點Tc1亞群Tc2亞群占外周血中CD8+細胞比例80-90%10-20%分泌細胞因子類型Th1樣Th2樣表面標志特點同Th1同Th2細胞毒活性++++++介導DTH++++++輔助B細胞-+Tc亞群的分類：Tc1，Tc2Tc亞群的分化Tc亞群的表面標記CD4-CD8+(/)CD45+CD44+NK1.1-

Tc1：CXCR3、CCR5、CCR2、CCR7

Tc2：CCR3、CCR4、CCR2、CCR7、CRTH2Tc1和Tc2細胞亞群細胞因子與Th1/Th2和Tc1/Tc2亞群分化的關系注：括號內(nèi)分別為Th0/Tc0、Th1/Tc1或Th2/Tc2產(chǎn)生的細胞因子IL-12/IFN-

(IL-12+IFN-mAb)抑制Th2/Tc2(IL-4,IL-5,IL-6,IL-10)IL-4+抗IFN-mAbTh1/Tc1(IL-2,IFN-)抑制促進促進Th0/Tc0(IL-4,IFN-

)Tc亞群的分類：Tc1，Tc2Tc亞群的分化Tc亞群的表面標記CD4-CD8+(a/b)CD45+CD44+NK1.1-

Tc1：CXCR3、CCR5、CCR2、CCR7

Tc2：CCR3、CCR4、CCR2、CCR7、CRTH2Tc1和Tc2細胞亞群細胞毒活性穿孔素粒酶B

穿孔素途徑其它絲氨酸酯酶Leulalexin(TNF相關蛋白)LT

死亡受體途徑輔助B細胞、殺傷同種異體B細胞介導DTH分泌細胞因子和一些趨化因子Tc細胞亞群的功能CTL的細胞毒活性識別靶細胞上自身MHCI類

抗原肽復合物非己MHCI類分子CTL的細胞毒活性識別殺傷機制

TNFSF(膜型或可溶型)：結合靶細胞死亡受體

凋亡

FasL/Fas

TRAIL/DR4、DR5LT/TNFRI(內(nèi)吞后破壞溶酶體)

釋放含有細胞毒性介質(zhì)的顆粒

穿孔素(perforin，PFP)：以單體形式釋放

插入靶細胞膜上(Ca2+

存在條件下)

聚合成多聚體

圓柱形孔道

改變滲透壓

細胞破溶；有利于粒酶進入靶細胞并發(fā)揮其裂解半胱天冬酶前體。

粒酶：通過活化(procaspase)誘導靶細胞凋亡；裂解多聚ADP核酶聚合酶(PARP)、DNA依賴的蛋白激酶(DNA-PK)，直接引起細胞凋亡。CTL殺傷靶細胞的過程CTL誘導靶細胞程序性死亡淋巴細胞絲氨酸蛋白酶粒酶種類種屬酶活性裂解位置分子量(kDa)染色體定位表達細胞功能第一亞家族

粒酶A人、小鼠大鼠類胰蛋白酶Arg/Lys60(同源二聚體)5q11

12(人)13D(小鼠)

T、NK清除鼠痘胰酶2人、大鼠類胰蛋白酶,Arg/Lys605q11

12(人)CTL、NK？第二亞家族

粒酶B人、小鼠大鼠天冬酰胺酶Asp/Gln29~3314q11

12(人)14D(小鼠)CTL、NK

T殺傷靶細胞,降解DNA粒酶C小鼠、大鼠？Asn/Gln2714D(小鼠)CTL ？粒酶D小鼠？Phe/Leu35~50？CTL？粒酶E小鼠35~4514D(小鼠)CTL ？粒酶F小鼠35~4014D(小鼠)CTL ？粒酶G小鼠？？CTL ？粒酶H人？？14D(小鼠)CTL ？第三亞家族

Met

1人、小鼠、大鼠甲硫氨酸酶Met/Leu3019p13(人)10C(小鼠)NK？？Phe/Leu？Phe/Leu？Phe/Leu細胞毒活性穿孔素粒酶B

穿孔素途徑其它絲氨酸酯酶Leulalexin(TNF相關蛋白)LT

死亡受體途徑輔助B細胞、殺傷同種異體B細胞介導DTH分泌細胞因子和一些趨化因子Tc細胞亞群的功能Tc細胞亞群與疾病的關系腫瘤黑色素瘤腎細胞癌急性淋巴細胞性白血病病毒感染HIV流感病毒過敏性疾病移植排斥反應基本規(guī)律同Th1/Th2促進或抑制CD4+和CD8+T細胞亞群活化的因素影響Th1和Tc1活化的因素影響Th2和Tc2活化的因素促進促進IL

2和IFN

IL

4和IL

10IL

12缺乏IL

12活化Th1和Tc1缺乏活化Th1和Tc1以吞噬方式捕獲抗原以吞飲方式捕獲抗原黏附細胞作為APCB細胞作為刺激細胞胞內(nèi)病原體感染低劑量環(huán)胞菌素A方式(CsA)低劑量抗原高劑量抗原CD28協(xié)同刺激作用干擾CD28協(xié)同刺激抑制抑制IL

10或IL

4IFN

活化Th2和Tc2活化Th1和Tc1細胞免疫應答的基本過程抑制性T細胞的證實(1)適宜劑量

抗體應答+++

SRBC免疫小鼠

(2)高劑量SRBC

抗體應答+

免疫耐受小鼠(3)高劑量免疫轉移未處適宜劑量

抗體應答+

耐受小鼠

理脾細胞免疫小鼠(4)高劑量免疫轉移抗適宜劑量抗體應答+++

耐受小鼠Thy

1+免疫小鼠

補體處理脾細胞gdT細胞gdT細胞的表面標志gdT細胞的分類

上皮內(nèi)gdT細胞：上皮組織

全身性gdT細胞：外周血gdT細胞識別的抗原TCR

與TCR

T細胞特性的比較特性TCR

TCR

多態(tài)性極大較少分布PBL50%-70%5%-15%(全身性

T細胞)組織外周淋巴組織樹突狀表皮細胞，上皮內(nèi)淋巴細胞(上皮內(nèi)

T細胞)表型CD4+CD8

60%-65%<1%CD4

CD8+35%20%-50%(CD8

/

同源二聚體)CD4

CD8

<5%50%-80%CD3+CD2+100%100%CD5>95%

或+(弱)發(fā)育胸腺發(fā)育后期胸腺發(fā)育早期(早于TCR

)功能免疫識別(1)識別MHC-抗原肽復合物(2)非己MHC應激抗原：(1)非經(jīng)典MHCI類相關分子(如CD1、MIC、HSP等)(2)磷酸化抗原(3)脂類免疫調(diào)節(jié)多種某些免疫防御(殺傷)有有免疫監(jiān)視有有其他上皮屏障(針對腸毒素、分枝桿菌熱休克蛋等)gdT細胞gdT細胞的表面標志gdT細胞的分類

上皮內(nèi)gdT細胞：上皮組織

全身性gdT細胞：外周血gdT細胞識別的抗原

T細胞亞群V

X/V

1

T細胞有限的TCR多樣性抗原識別：HSP、非經(jīng)典MHC-I類分子、CD1、核苷酸、磷脂免疫功能：局部抗感染和維護上皮表面完整性

V

9/V

2(V

2/V

2)

T細胞TCR高度多樣性抗原識別：非肽類抗原(磷酸化抗原，糖、脂類抗原)免疫功能：抗感染、抗腫瘤、免疫監(jiān)視、免疫調(diào)節(jié)、維持免疫耐受

+IEL和上皮細胞的相互作用感染或轉化細胞因子基因IL-2、IFN-、趨化性細胞因子E鈣黏著素gd細胞毒性gdNKG2D低分子質(zhì)量抗原E7應激抗原如HSP,MICAIL-7上皮細胞gdT細胞KGFKIRMHCI類分子

T細胞的生物學功能維持上皮細胞的完整性：

T產(chǎn)生FGF7(KGF)

促進上皮細胞生長和分化

抗感染屏障抗感染：釋放穿孔素、粒酶，表達FasL，分泌IFN-

，清除胞內(nèi)病原微生物和感染細胞抗腫瘤和免疫監(jiān)視：通過表達KIR殺傷腫瘤細胞；細胞損傷后釋放某些成分活化

T，清除損傷細胞免疫調(diào)節(jié)：通過合成多種細胞因子，調(diào)節(jié)T、B、APC等免疫功能(

T-1：IFN-

；

T-2：IL-4)維持免疫耐受：KIR+

T細胞異常增高時，可殺傷HLAIlo正常紅系前體，導致純紅細胞貧血NK1.1T細胞特征：具有NK某些標記的T細胞TCR是恒定的(非多態(tài)性)，識別CD1d/脂類復合物固有免疫細胞，調(diào)節(jié)適應性免疫表型：TCR和TCR