從臨床診治角度談微循環(huán)與中醫(yī)藥的契合

從臨床診治角度談微循環(huán)與中醫(yī)藥的契合

最近，記者來到北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞研究所，看到了北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)研究所所長(zhǎng)韓景毅教授和北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部天士力微生物研究中心主任韓景燕教授。在韓教授的引導(dǎo)下,記者參觀了他所領(lǐng)導(dǎo)的北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部天士力微循環(huán)研究中心。該中心環(huán)境整潔安靜,實(shí)驗(yàn)流程井然有序、器材設(shè)備高精尖端,這讓記者處處感受到研究人員一絲不茍的科學(xué)精神。據(jù)了解,韓教授從2003年開始籌建微循環(huán)研究中心,于2004年9月中心正式運(yùn)營(yíng)。從最初的構(gòu)想到打造出國(guó)內(nèi)領(lǐng)先、世界一流的微循環(huán)研究中心,雖僅有短短五年半的時(shí)間,但該中心已獲得了累累碩果。它不僅被認(rèn)定為國(guó)家中醫(yī)藥管理局微循環(huán)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室,還在頻繁的國(guó)際合作交流中,使原創(chuàng)于中國(guó)的血瘀和活血化瘀的理論登上國(guó)際主流醫(yī)學(xué)社會(huì)的殿堂,引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。是什么精神和理念支撐著韓教授和他的科研團(tuán)隊(duì)呢?通過與韓教授的交流,記者深深地感悟到,韓教授立足宏大的背景和宏遠(yuǎn)的視野,兢兢業(yè)業(yè)、踏踏實(shí)實(shí)地探索著“微循環(huán)與中醫(yī)藥”的奧秘……在醫(yī)藥領(lǐng)域,我國(guó)缺乏對(duì)世界的研究韓教授說:“科學(xué)工作者需要結(jié)合國(guó)家和市場(chǎng)的需求,建立一個(gè)明確的研究目標(biāo)和研究方向,在熟悉國(guó)際背景和國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀的前提下,開展自己的科研工作。這是我在長(zhǎng)期學(xué)習(xí)積累和實(shí)踐總結(jié)中才逐漸認(rèn)識(shí)到的?！表n教授指出,醫(yī)學(xué)屬于應(yīng)用學(xué)科,其研究結(jié)果需要用是否“有用”來評(píng)價(jià)。醫(yī)學(xué)研究的“有用性”可以從預(yù)防領(lǐng)域、診斷領(lǐng)域和治療領(lǐng)域來考慮。他說,在預(yù)防領(lǐng)域中,我國(guó)自主研發(fā)的乙肝疫苗是業(yè)內(nèi)公認(rèn)的較成功的科研成果。除此之外,很難找到可以在世界醫(yī)藥預(yù)防領(lǐng)域得到公認(rèn)和應(yīng)用的科研成果。在診斷領(lǐng)域,小到一個(gè)聽診器、叩診錘等,大到CT、核磁共振等,都不是我國(guó)自主研發(fā)出來的。我國(guó)醫(yī)院的診斷設(shè)備,特別是高精設(shè)備幾乎都是從外國(guó)購(gòu)買的。國(guó)家稅收和患者醫(yī)療費(fèi)用的很大一部分,都通過醫(yī)療機(jī)構(gòu)流向了海外的醫(yī)療設(shè)備和診斷試劑公司。我國(guó)在醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域中原創(chuàng)性成果的缺如和研發(fā)能力的低下,加重了我國(guó)醫(yī)療財(cái)政和百姓的負(fù)擔(dān)。在治療領(lǐng)域,無論是外科治療術(shù)式,還是內(nèi)科治療藥物,原發(fā)于我國(guó)的也十分罕見。除了抗白血病的三氧化二砷,以及治療瘧疾的青蒿素,幾乎再也找不到原創(chuàng)于中國(guó)而被國(guó)際公認(rèn)和應(yīng)用的新藥了。韓教授說,近年來,我國(guó)學(xué)者每年可以在SCI期刊上發(fā)表9萬(wàn)余篇英文論文,甚至可以頻繁地在國(guó)際一流期刊上發(fā)表論文,然而,在醫(yī)藥領(lǐng)域,我國(guó)尚缺少可引領(lǐng)世界的原創(chuàng)成果,缺少源于中國(guó)人的預(yù)防、診斷、治療的理論和方法。在這樣大的落差下,我國(guó)醫(yī)藥界的學(xué)者、科學(xué)家必須發(fā)奮圖強(qiáng),全身心地投入到與我國(guó)民眾健康和醫(yī)療財(cái)政直接相關(guān)的預(yù)防、診斷、治療領(lǐng)域的研究中。國(guó)外藥物創(chuàng)復(fù)的研究韓教授說:“生物學(xué)、數(shù)學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的研究以創(chuàng)新理論為目標(biāo),而醫(yī)藥學(xué)屬于應(yīng)用學(xué)科,與基礎(chǔ)學(xué)科不同,應(yīng)以有用性作為評(píng)價(jià)其研究成果的標(biāo)準(zhǔn)。我的研究不以發(fā)表一兩篇高水平論文的目的為結(jié)點(diǎn),而以是否在臨床上‘有用’為目的。這是我選題和開展醫(yī)藥研究的準(zhǔn)則?！痹谶@個(gè)準(zhǔn)則的指導(dǎo)下,韓教授將發(fā)表論文視為應(yīng)用學(xué)科研究成果表現(xiàn)的環(huán)節(jié)之一,是一個(gè)過程中的“逗號(hào)”。他結(jié)合自身的經(jīng)歷和能力,放眼全國(guó),做好了自身定位,明確了長(zhǎng)期目標(biāo)。據(jù)韓晶巖介紹,他13歲開始跟隨母親學(xué)習(xí)中醫(yī),熟誦中醫(yī)的經(jīng)典著作。1977年,他考取遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)系。1982年畢業(yè)后,留任母校中醫(yī)基礎(chǔ)理論教研室任助教。1986年9月至1989年7月,他在遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)基礎(chǔ)理論專業(yè)就讀碩士研究生。1989年8月,韓晶巖來到遼寧省中醫(yī)藥研究院,擔(dān)任病理生理研究室副主任,兼科研科科長(zhǎng)。1991年9月,他到日本慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)部消化內(nèi)科做訪問研究員,開始全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)和研究微循環(huán)。1999年9月,他完成了慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)部大學(xué)院博士攻讀生的研究,并于2002年獲得了該大學(xué)博士(醫(yī)學(xué))學(xué)位。此后,擔(dān)任該大學(xué)內(nèi)科共同研究員、客座教授和日本中醫(yī)藥學(xué)院院長(zhǎng)。韓晶巖經(jīng)歷20年中醫(yī)和海外19年西醫(yī)的學(xué)習(xí)和研究,最終確定了以中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)為自己的研究領(lǐng)域,以血瘀和活血化瘀研究為切入點(diǎn),以源于臨床有效復(fù)方中藥的新藥開發(fā)為研究目標(biāo)。國(guó)外的新藥創(chuàng)制多在上萬(wàn)種化合物中篩選,經(jīng)過臨床前研究等多個(gè)環(huán)節(jié),一個(gè)新藥自研發(fā)到獲得證書,需要長(zhǎng)年的努力和大約15億美元的投入。以我國(guó)目前的經(jīng)濟(jì)和財(cái)政支出能力,不適宜走海外的新藥創(chuàng)制道路。如何走出一條適合我國(guó)國(guó)情和發(fā)揮我國(guó)優(yōu)勢(shì)的新藥創(chuàng)新道路呢?韓教授認(rèn)為,在我國(guó)還沒有實(shí)行醫(yī)療行政部門批準(zhǔn)之前,復(fù)方中藥就已經(jīng)在臨床上應(yīng)用了兩千多年,積累了相當(dāng)豐富的臨床使用經(jīng)驗(yàn),已經(jīng)有了初步的安全性、有效性的驗(yàn)證,再加上近15年中藥種植、加工、提取工藝的現(xiàn)代化和標(biāo)準(zhǔn)化,出現(xiàn)了一批可以提供質(zhì)量可控中藥制劑的藥廠。面對(duì)以腫瘤、自身免疫性疾病、血管損傷性疾病等原因復(fù)雜、病變環(huán)節(jié)過多的復(fù)雜疾病,具有多成分的中藥有可能成為多環(huán)節(jié)調(diào)控、解決復(fù)雜疾病的有效武器。中醫(yī)藥有可能在防治復(fù)雜疾病方面為人類作出貢獻(xiàn)。于是,韓教授從已經(jīng)具有豐富經(jīng)驗(yàn)的復(fù)方中醫(yī)藥研究著手,應(yīng)用其建立的動(dòng)態(tài)可視化系統(tǒng)、形態(tài)學(xué)系統(tǒng)和分子生物學(xué)系統(tǒng),從整體、器官、細(xì)胞和分子等水平,系統(tǒng)地、客觀地評(píng)價(jià)復(fù)方中藥的藥效,探討其作用機(jī)制,揭示其組方原理,尋找更合理的有效成分配伍方案,在促進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的同時(shí),提出源于復(fù)方中藥解析的中藥有效成分組合的候選新藥。他提出了符合我國(guó)國(guó)情,可以發(fā)揮我國(guó)優(yōu)勢(shì),可以節(jié)省資源和投入的基于臨床有效復(fù)方的研究開發(fā)新藥的新藥創(chuàng)制途徑。在選擇主攻方向的問題上,韓教授將視點(diǎn)聚焦于微循環(huán)領(lǐng)域。微循環(huán)是指由細(xì)動(dòng)脈、毛細(xì)血管、細(xì)靜脈構(gòu)成的循環(huán)區(qū)域,包括血液、淋巴液和組織液的循環(huán)。隨著社會(huì)發(fā)展、生活習(xí)慣和環(huán)境的改變,與微循環(huán)障礙相關(guān)的心腦血管疾病和多臟器損傷已經(jīng)成為威脅民眾健康和影響醫(yī)療財(cái)政的主要病種。研究各種微循環(huán)障礙的發(fā)生原因和發(fā)展過程,研究改善微循環(huán)障礙的方法有著重要的臨床和社會(huì)意義。中醫(yī)理論中有完善的血瘀理論,將血瘀分為氣虛血瘀、氣滯血瘀、血寒血瘀、血熱血瘀、外傷血瘀等五類,形成了補(bǔ)氣活血、行氣活血、溫經(jīng)活血、清熱涼血、活血化瘀等五種治法,有五個(gè)系列的復(fù)方中藥用于臨床。以血瘀和活血化瘀理論為研究?jī)?nèi)容,通過動(dòng)態(tài)可視化的研究,揭示各種血瘀的始動(dòng)因素和進(jìn)展過程,探討活血化瘀的機(jī)制,評(píng)價(jià)復(fù)方中藥的藥效,解析其有效成分組合原理,提出治療各種血瘀的候選新藥,成了韓教授的終生研究目標(biāo)。組建北京大學(xué)部“天士力循環(huán)”研究中心微循環(huán)障礙涉及到過氧化物產(chǎn)生、選擇素和黏附分子表達(dá)、血小板或白細(xì)胞與血管壁黏附、肥大細(xì)胞脫離顆粒、炎性因子的釋放等多個(gè)環(huán)節(jié)。因此,微循環(huán)研究需要建立動(dòng)態(tài)可視化的研究技術(shù)平臺(tái),需要多層次、多指標(biāo)的綜合研究。微循環(huán)障礙的改善需要多成分對(duì)多靶點(diǎn)進(jìn)行復(fù)雜的干預(yù)。含有多種成分的中藥有可能成為多環(huán)節(jié)改善微循環(huán)障礙的重要新藥創(chuàng)新來源;但是,由于以往缺少應(yīng)用微循環(huán)動(dòng)態(tài)觀察方法系統(tǒng)解析中藥改善微循環(huán)障礙作用及其機(jī)制的研究,以至于中藥改善微循環(huán)的作用難以得到國(guó)內(nèi)外西醫(yī)社會(huì)的認(rèn)同。多年的海外生活和工作經(jīng)歷,使韓晶巖看到了中醫(yī)藥的發(fā)展?jié)摿?國(guó)家的興旺和發(fā)展,特別是國(guó)家對(duì)新藥開發(fā)領(lǐng)域的重視,使他看到了從事中醫(yī)藥研究的擴(kuò)展空間。從2002年開始,韓教授考慮在國(guó)內(nèi)組建一個(gè)高水平、多學(xué)科的微循環(huán)研究機(jī)構(gòu)。為了尋找和組建微循環(huán)研究機(jī)構(gòu),韓教授于2002年12月來到了北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部。醫(yī)學(xué)部部長(zhǎng)韓啟德院士和主管科研的副主任柯楊教授接見了他。在對(duì)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部的參觀和考察的過程中,韓教授發(fā)現(xiàn)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部以心血管和中醫(yī)藥為研究重心,他決定將微循環(huán)研究中心建在這里。他的提議得到韓啟德院士和柯楊教授的支持。盡管在北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部心血管領(lǐng)域有高水平的人才資源,但是卻沒有可用于觀察血管和血流動(dòng)態(tài)的研究系統(tǒng)。組建微循環(huán)研究中心的經(jīng)費(fèi)又如何籌集呢?韓教授找到了與他有4年合作研究經(jīng)歷的企業(yè)天津天士力集團(tuán)。天津天士力集團(tuán)是以推動(dòng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化為己任,以防治心腦血管疾病中藥為主要產(chǎn)品的規(guī)范性、國(guó)際化程度較高的國(guó)內(nèi)著名中醫(yī)藥企業(yè)。從1999年開始,天津天士力集團(tuán)與韓晶巖教授合作,在日本慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)部?jī)?nèi)科開展中藥改善微循環(huán)障礙的研究,對(duì)科學(xué)研究推動(dòng)企業(yè)進(jìn)步,推動(dòng)中藥現(xiàn)代化有直接的感受。2003年1月5日,北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部與天津天士力集團(tuán)在韓教授的搭橋下“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手”,簽署了以“產(chǎn)學(xué)共建”方式組建北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部天士力微循環(huán)研究中心的協(xié)議。經(jīng)過一年多的準(zhǔn)備,北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部天士力微循環(huán)研究中心于2004年9月6日正式建成,并開始運(yùn)轉(zhuǎn)。為中藥藥物的作用發(fā)揮提供依據(jù)從2004年9月6日至今,韓教授精心培育研究團(tuán)隊(duì),不斷充實(shí)和完善微循環(huán)研究中心的技術(shù)平臺(tái),用他的努力和信念帶領(lǐng)研究中心茁壯成長(zhǎng),在不斷取得成果的同時(shí),開始在國(guó)際舞臺(tái)上奮飛。2009年7月,天士力微循環(huán)研究中心被國(guó)家中醫(yī)藥管理局評(píng)定為國(guó)家中醫(yī)藥管理局微循環(huán)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室。現(xiàn)在該中心已經(jīng)擁有臟器微循環(huán)動(dòng)態(tài)可視化研究平臺(tái)、微血管組織與組織化學(xué)研究平臺(tái)、微血管細(xì)胞與分子生物學(xué)研究平臺(tái)。三個(gè)平臺(tái)包含了擁有尖端人才任研究室主任的臟器微循環(huán)研究室、組織與組化研究室、超微結(jié)構(gòu)研究室、激光共聚焦顯微鏡室、細(xì)胞生物學(xué)研究室和分子生物學(xué)研究室。微循環(huán)研究中心以血瘀和活血化瘀理論為研究方向,以闡明血瘀和活血化瘀科學(xué)內(nèi)涵和開發(fā)活血化瘀中藥為研究目的,有步驟地、系統(tǒng)地開展氣虛血瘀、氣滯血瘀、血寒血瘀、血熱血瘀、外傷血瘀等始動(dòng)環(huán)節(jié)和病變過程的研究;開展補(bǔ)氣活血、補(bǔ)氣攝血、行氣活血、溫經(jīng)活血、清熱涼血、活血化瘀等治法和代表方劑的作用機(jī)制的研究;揭示復(fù)方中藥改善心臟微循環(huán)障礙和心肌損傷、腦微循環(huán)障礙和腦神經(jīng)細(xì)胞損傷、肺微循環(huán)障礙和肺損傷、肝微循環(huán)障礙和肝損傷、腎微循環(huán)障礙和腎損傷的作用機(jī)制;通過動(dòng)態(tài)可視化的技術(shù),結(jié)合形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)和組學(xué)技術(shù)解析復(fù)方中藥的作用機(jī)制,在此基礎(chǔ)上,探討中藥有效成分的作用靶點(diǎn)和有效成分組合的相互作用機(jī)制,提出源于中藥的候選新藥,為應(yīng)用活血化瘀理論防治與微循環(huán)障礙相關(guān)疾病提供科學(xué)依據(jù),促進(jìn)我國(guó)防治與微循環(huán)障礙相關(guān)疾病的理論水平和能力的提高,促進(jìn)中醫(yī)藥血瘀和活血化瘀理論的現(xiàn)代化。微循環(huán)研究中心還與天士力集團(tuán)簽約共建國(guó)家重大新藥創(chuàng)新的企業(yè)孵化器,共建國(guó)際化產(chǎn)學(xué)聯(lián)盟,并得到了科技部的專項(xiàng)支持。微循環(huán)研究中心提供的候選新藥將直接進(jìn)入天士力研究院的新藥創(chuàng)新開發(fā)體系,由天士力集團(tuán)完成新藥的臨床前研究、臨床研究和新藥報(bào)批。韓晶巖教授在中醫(yī)藥活血化瘀領(lǐng)域的研究受到了國(guó)際藥理學(xué)界的關(guān)注,藥理領(lǐng)域的著名期刊《PharmacologyandTherapeutics》的主編邀請(qǐng)韓教授撰寫《丹參及其有效成分對(duì)缺血再灌注引起的微循環(huán)障礙和靶器官損傷改善作用》的綜述。該綜述于2008年5月發(fā)表后,至今已經(jīng)被引用25次,2009年被評(píng)為2008年度中國(guó)百篇最具國(guó)際影響力的學(xué)術(shù)論文。韓教授帶領(lǐng)著天士力微循環(huán)研究中心廣泛開展國(guó)內(nèi)和國(guó)際合作,他們不僅與國(guó)內(nèi)4所大學(xué)的15個(gè)研究室建立了合作研究關(guān)系,還與日本慶應(yīng)義塾大學(xué)消化內(nèi)科、藥理學(xué)系、富山大學(xué)附屬和漢藥研究所病態(tài)制御部門、北里大學(xué)生命科學(xué)研究所漢方藥物研究室、日本國(guó)立育成醫(yī)療中心研究所移植免疫研究室、英國(guó)劍橋大學(xué)藥理系新血管新生和中藥研究組建立了長(zhǎng)期、穩(wěn)定、友好的合作研究關(guān)系。韓晶巖教授在中醫(yī)藥與微循環(huán)領(lǐng)域的研究逐漸受到國(guó)際社會(huì)的認(rèn)可,他先后出任了日本臨床中醫(yī)藥學(xué)會(huì)秘書長(zhǎng)、日本微循環(huán)學(xué)會(huì)評(píng)議員、財(cái)團(tuán)法人日中醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)評(píng)議員、財(cái)團(tuán)法人日本漢方醫(yī)藥研究財(cái)團(tuán)顧問、世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)常務(wù)理事,中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)微循環(huán)專業(yè)委員會(huì)主任委員等。作為大會(huì)主席,他主持了2004年的“日本臨床中醫(yī)藥學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)大會(huì)”,2005年的“國(guó)際中藥學(xué)會(huì)”。作為組織委員會(huì)委員長(zhǎng),他組織了“第四屆國(guó)際天然藥物大會(huì)”。韓晶巖教授70多次受邀參加海外學(xué)術(shù)會(huì)議,以特邀報(bào)告、特別報(bào)告、會(huì)長(zhǎng)報(bào)告、大會(huì)主席報(bào)告、教育講演、專題報(bào)告等形式,宣講血瘀和活血化瘀理論30余場(chǎng),在國(guó)外引起巨大反響。韓晶巖教授在放眼國(guó)際背景的巨大落差中發(fā)奮圖強(qiáng),在認(rèn)清國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀中準(zhǔn)確定位研究方向,在尋求共同理念、理想中合作創(chuàng)建堅(jiān)實(shí)的科研平臺(tái),在中醫(yī)藥與微循環(huán)研究領(lǐng)域,在源于中藥的新藥創(chuàng)新領(lǐng)域辛勤耕耘,為中醫(yī)藥走向世界默默地奉獻(xiàn)著……北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部與天士力集團(tuán)的產(chǎn)學(xué)共建模式,充分發(fā)揮大學(xué)和企業(yè)的長(zhǎng)處,獲得了雙贏。微循環(huán)研究中心自成立以來,發(fā)表了20余篇SCI論文,將復(fù)方丹參滴丸、養(yǎng)血清腦顆粒、注射用益氣復(fù)脈凍干等復(fù)方中藥制劑活血化瘀的作用及其機(jī)制的研究成果分別發(fā)表在《AmericanJournalofPhysiology-HeartandCirculatoryPhysiol