第八章 免疫應(yīng)答

第八章免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答的基本過程：機(jī)體中抗原遞呈細(xì)胞對(duì)抗原攝取、加工、并將抗原遞呈給淋巴細(xì)胞，使淋巴細(xì)胞活化、增殖、分化成為效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)揮免疫反應(yīng)，最終清除抗原物質(zhì)。免疫應(yīng)答的基本過程識(shí)別階段：TCR-Ag；BCR-Ag激活階段：活化、增殖、分化效應(yīng)階段：Tc；Ab一、抗原加工遞呈和T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別

T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別：

T細(xì)胞只能識(shí)別APC細(xì)胞表面與MHC結(jié)合的抗原肽CellsurfacepeptidesofAgAntigensmustbeprocessedinordertoberecognisedbyTcellsYT

Tcellresponse無應(yīng)答無應(yīng)答無應(yīng)答無應(yīng)答SolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAg抗原肽-MHC復(fù)合物抗原加工、遞呈1抗原遞呈細(xì)胞（APC）包括：專職APC（DC、巨噬細(xì)胞、活化的B細(xì)胞）非專職APC（內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞等）。

（一）抗原遞呈細(xì)胞和遞呈分子表達(dá)MHC和協(xié)同刺激分子，能夠攝取、加工、處理抗原，并把抗原肽遞呈給T細(xì)胞的一類特化的細(xì)胞群。

DC(dendriticcell)的特點(diǎn)及功能：人DC的主要特征性標(biāo)志為：CD11c、CD1a、CD83，是惟一能激活初始T細(xì)胞的APC。是目前所知的機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)的APC，其抗原遞呈功能是巨噬細(xì)胞的10-100倍。通過三種方式攝取抗原：巨胞飲、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用、吞噬作用。大量研究顯示，DC在抗腫瘤的免疫反應(yīng)、腫瘤監(jiān)視等過程中均起到重要作用。未成熟DC與成熟DC的區(qū)別：攝取抗原的能力降低?？乖庸?、遞呈功能增強(qiáng)。MHC、協(xié)同刺激分子（CD80、CD86）、黏附分子（LFA-1、ICAM-1）表達(dá)上調(diào)。刺激T細(xì)胞增殖的能力增強(qiáng)。巨噬細(xì)胞（macrophage,MФ）由血液中的單核細(xì)胞分化而來。具有強(qiáng)大的吞噬功能（大吞噬細(xì)胞）。可通過三種方式攝取抗原。不能活化未致敏T細(xì)胞。靜止?fàn)顟B(tài)幾乎不表達(dá)MHC和協(xié)同刺激分子。B細(xì)胞主要加工和遞呈可溶性抗原。通過兩種方式攝取抗原：胞飲、受體介導(dǎo)通過BCR高效攝取抗原，具有濃集抗原的作用。組成性表達(dá)MHCII類分子，但不組成型表達(dá)協(xié)同刺激分子。MHCI類分子MHCII類分子CD12抗原遞呈分子（二）兩條主要的抗原加工途徑外源性抗原加工途徑內(nèi)源性抗原加工途徑（1）外源性抗原加工途徑（MHCⅡ類途徑）

外源性抗原的攝取和加工

MHCⅡ類分子的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)MHCⅡ類分子荷肽遞呈CD4+——Th（1）外源性抗原CD4+TAPC（2）內(nèi)源性抗原加工途徑（MHCⅠ類途徑）

內(nèi)源性抗原的加工與轉(zhuǎn)運(yùn)

CD8+——TcMHCⅠ類分子的合成

MHCⅠ類分子荷肽遞呈（2）內(nèi)源性抗原靶細(xì)胞CD8+T二、T細(xì)胞的激活T細(xì)胞激活因素：MHC-Ag共刺激分子細(xì)胞因子T細(xì)胞的雙識(shí)別與MHC限制性1當(dāng)T細(xì)胞和MHC-Ag相互作用時(shí)，共刺激信號(hào)可決定這種作用最終導(dǎo)致激活或耐受。2共刺激信號(hào)可決定被Ag激活的T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的性質(zhì)，從而決定免疫應(yīng)答的類型。共刺激分子（附加信號(hào)）具有2個(gè)調(diào)節(jié)功能：TheTwoSignalHypothesisforT-cellActivationMatureDendriticcellAPCTH

cellCD28B7MHCII

TCRSignal2Signal1ActivatedTHcellHypotheticalmechanismoftoleranceinmatureTcellsCD28RestingB-cellAPCTH0cellTolerance(anergyorapoptosis)fromlackofsignal2Signal1TolerantTcellTh0細(xì)胞Th2細(xì)胞——體液免疫Th1細(xì)胞——細(xì)胞免疫DC（B7.2）或IL-4DC（B7.1）

或IL-12IL-2IL-4IL-5CD40LCD40激活過程：①早期信號(hào)傳遞過程②一系列不同基因的激活、轉(zhuǎn)錄和表達(dá)（細(xì)胞因子、表面分子、受體）③細(xì)胞表面出現(xiàn)新的分子④細(xì)胞分裂素的表達(dá)（IL-2）⑤誘導(dǎo)分裂活動(dòng)T細(xì)胞激活的早期信號(hào)傳遞共有4條途徑：

磷脂酰肌醇途徑MAP激酶相關(guān)途徑CD28介導(dǎo)的途徑IL-2R介導(dǎo)的途徑T細(xì)胞激活的早期信號(hào)傳遞PKC:蛋白激酶CPIP2：磷脂酰肌醇DAG:甘油二脂IP3:三磷酸肌醇NF-ATNF-κB磷脂酶C催化PIP2水解生成DAG和IP3IP3和DAG的作用T細(xì)胞基因的轉(zhuǎn)錄活化及表達(dá)瞬時(shí)基因：原癌基因、轉(zhuǎn)錄因子早期基因：細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體晚期基因：其他表面分子T細(xì)胞活化中被活化的一些代表性基因及其產(chǎn)物基因表達(dá)時(shí)間產(chǎn)物分類產(chǎn)物表達(dá)部位C-fos,c-jun,c-myc即時(shí)型(15-30min)原癌基因產(chǎn)物細(xì)胞核NF-AT,NF-κB即時(shí)型(15-30min)轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞核IL-2早型（45min）細(xì)胞因子胞外分泌IL-3,4,5,6早型（1-6h）細(xì)胞因子胞外分泌IFN-γ,TGF-β,GM-CSF

早型（0.5-20h）細(xì)胞因子胞外分泌Il-2R早型（2h）細(xì)胞因子受體細(xì)胞膜轉(zhuǎn)鐵蛋白受體早型（14h）受體細(xì)胞膜CTLA-4早型（12h）第二信號(hào)抑制受體細(xì)胞膜FasL？Fas配體細(xì)胞膜/分泌CD40L？CD40配體細(xì)胞膜HLA-DR晚型（3-5d）MHC分子細(xì)胞膜VLA-1（遲現(xiàn)抗原）晚型（7-14d）粘附分子細(xì)胞膜T細(xì)胞活化，主要有三對(duì)配體和受體結(jié)合，并由此提供三種信號(hào)抗原肽-MHC分子-TCR的結(jié)合：提供抗原識(shí)別信號(hào)（第一信號(hào)）B7-CD28結(jié)合，提供協(xié)同刺激信號(hào)（第二信號(hào)）IL-2和IL-2R的結(jié)合，提供生長(zhǎng)信號(hào)四條主要的途徑PLC-γ磷酸化啟動(dòng)的磷脂酰肌醇途徑MAP激酶相關(guān)途徑CD28介導(dǎo)的途徑IL-2R介導(dǎo)的途徑四個(gè)主要結(jié)果：細(xì)胞因子的合成和分泌進(jìn)入細(xì)胞周期，T細(xì)胞發(fā)生抗原特異性克隆增殖發(fā)生細(xì)胞因子依賴的T細(xì)胞亞群分化免疫記憶的形成三、T細(xì)胞的免疫功能-----細(xì)胞免疫（一）T細(xì)胞免疫應(yīng)答的3個(gè)階段感應(yīng)階段增殖分化階段效應(yīng)階段1CD4+輔助性T細(xì)胞（Th）

抗原刺激后短期內(nèi)，T細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，隨后在多種因素的影響下，分化為Th1或Th2。Th1分泌IL-2（促進(jìn)TC活化）、IFN-γ（促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化）促進(jìn)細(xì)胞免疫，Th2分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10促進(jìn)體液免疫。（二）T細(xì)胞的免疫功能2Tc細(xì)胞

主要作用是直接殺傷靶細(xì)胞，有兩種機(jī)制：細(xì)胞裂解和細(xì)胞凋亡

①釋放顆粒酶和穿孔素誘導(dǎo)分泌型殺傷，導(dǎo)致靶細(xì)胞膜損傷，細(xì)胞裂解。殺傷的是自身細(xì)胞，具有特異性和高效性。②同時(shí)可通過FasL途徑和TNF途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。3TDTH遲發(fā)型超敏反應(yīng)性T細(xì)胞釋放淋巴毒素使巨噬細(xì)胞聚集和激活，發(fā)揮吞噬作用和炎癥反應(yīng)。4Ts細(xì)胞能抑制Th細(xì)胞，抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。高劑量抗原誘發(fā)Ts，形成機(jī)體對(duì)高劑量抗原的免疫耐受。四、B細(xì)胞激活1B細(xì)胞激活中的抗原遞呈細(xì)胞FDC（濾泡樹突細(xì)胞）2B細(xì)胞的抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)BCR：識(shí)別