第二章 藥典與制藥用水

第二章

藥典與制藥用水山西藥科職業(yè)學(xué)院主講人:李寶霞美國(guó)藥典中制藥用水使用原則中國(guó)藥典對(duì)制藥用水水質(zhì)指標(biāo)檢測(cè)方法電導(dǎo)率測(cè)定法總有機(jī)碳測(cè)定法微生物限度和細(xì)菌內(nèi)毒素的相關(guān)要求新版GMP對(duì)制藥用水有三個(gè)層次的要求2010版GMP要求第九十六條制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國(guó)藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。檢查要點(diǎn)軟件：飲用水、純化水、注射用水STP(技術(shù)標(biāo)準(zhǔn))和SOP2010版GMP要求第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。檢查要點(diǎn):

工藝用水的工藝流程圖和分配管路圖工藝用水操作規(guī)程、過程控制規(guī)程，含取樣和記錄系統(tǒng)的清潔、消毒方法、頻率及日常監(jiān)控結(jié)果純化水、注射用水系統(tǒng)的驗(yàn)證2010版GMP要求第九十八條純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。檢查要點(diǎn)：1、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)應(yīng)簡(jiǎn)單、可靠、拆裝簡(jiǎn)便需提供材質(zhì)證明2、儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器（檔案，驗(yàn)證要體現(xiàn)）3、管路分布圖，管道是否存在死角、盲管、光潔度4、支管的長(zhǎng)度是否小于其管徑的的6倍，并小于主管路徑的3倍。5、為了有效和可重復(fù)的清洗通常要求管路系統(tǒng)中的分叉口或交接口的L/D<2.0（通常儀器和閥門）2010版GMP要求第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。檢查要點(diǎn)：純化水、注射用水系統(tǒng)的儲(chǔ)存、分布措施驗(yàn)證方案

2010版GMP要求第一百條應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄檢查要點(diǎn):工藝用水的定期監(jiān)測(cè)規(guī)程相應(yīng)的監(jiān)測(cè)記錄和報(bào)告2010版GMP要求警戒限度和糾偏限度只適用于工藝用水系統(tǒng)的運(yùn)行監(jiān)控警戒限度和糾偏限度只能在法定標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)超出警戒限度和糾偏限度不等于水系統(tǒng)已危及產(chǎn)品質(zhì)量2010版GMP要求第一百零一條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。軟件：水系統(tǒng)清洗消毒滅菌操作規(guī)程水系統(tǒng)微生物污染警戒限度和糾偏限度操作規(guī)程（應(yīng)采取的應(yīng)對(duì)措施)2010版GMP要求警戒限度

系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達(dá)到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。糾偏限度

系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行調(diào)查并采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。

2010版GMP要求必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。軟件：文件和記錄2010版GMP要求第四十九條無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。硬件：各使用點(diǎn)軟件：查看消毒劑和清潔劑的配制記錄GMP純水系統(tǒng)設(shè)計(jì)之“死角”零死角（zero-deadleg）就是上圖x的長(zhǎng)度是0。

這樣的設(shè)計(jì)并不是在管路中的所有地方都是必須的（客戶要求除外），它大多使用在終端的使用點(diǎn)的地方。此處的水質(zhì)要求應(yīng)該是最高的，對(duì)于細(xì)菌的控制也是最嚴(yán)格的。零死角的構(gòu)成右圖。

滿足零死角的閥門稱作“零死角閥門”主要是一個(gè)零死角的閥座外加一個(gè)隔膜執(zhí)行頭。

死角，就是會(huì)造成水相對(duì)滯留的部分GMP質(zhì)量源于設(shè)計(jì)近年來，國(guó)際上藥品質(zhì)量管理的理念也在不斷發(fā)生變化，從“藥品質(zhì)量是通過檢驗(yàn)來控制的”到“藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實(shí)現(xiàn)的”，進(jìn)而又到“藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來的”即“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”(QbD)理念。這就意味著藥品從研發(fā)開始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量。在配方設(shè)計(jì)、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制等各個(gè)方面都要進(jìn)行深入研究，積累翔實(shí)的數(shù)據(jù)，并依此確定最佳的產(chǎn)品配方和生產(chǎn)工藝。根據(jù)這種理念上的改變，就要求藥品質(zhì)量監(jiān)管的控制點(diǎn)要逐漸前移，從過去單純依賴終產(chǎn)品檢驗(yàn)，到對(duì)生產(chǎn)過程的控制，再到產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和研究階段的控制。簡(jiǎn)單講，就是從源頭上強(qiáng)化注冊(cè)監(jiān)管，確保藥品質(zhì)量和安全。純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌巴氏消毒通常采用熱交換器，以蒸汽或電加熱作為熱原，消毒的介質(zhì)是系統(tǒng)中的純化水本身；在設(shè)備和管道消毒中也可以直接將貯罐中的純化水加熱作為消毒器，水溫控制在80℃以上，開啟水泵循環(huán)沖刷水處理設(shè)備和管道

巴斯德滅菌巴斯德滅菌（Pasteurization）是法國(guó)科學(xué)家巴斯發(fā)明的滅菌法，故又稱巴氏消毒。巴氏消毒適宜不耐熱物品滅菌，能有效地控制水系統(tǒng)的內(nèi)源性微生物污染。

制藥系統(tǒng)常用的滅菌方法

巴斯德滅菌方法

采用80℃以上的熱水循環(huán)1-2h，是純化水系統(tǒng)行之有效的消毒滅菌方法,通常每周消毒1-2次,每次1-2h,其微生物污染水平能有效地控制在低于50CFU/ml的水平。

臭氧消毒

臭氧(O3)常溫、常壓下無色，有特臭的氣味，具有強(qiáng)氧化作用。臭氧是一種強(qiáng)氧化劑，具高效廣譜殺菌作用，殺菌率在

99%以上；

-對(duì)細(xì)菌繁殖體、細(xì)菌芽胞、病毒、真菌、原蟲和賈弟鞭毛蟲胞曩具較強(qiáng)的滅活效果。

-能有效地除去水中殘留有機(jī)物、脫色、除嗅味、殺菌等具有顯著效果。

-可降低水中總有機(jī)鹵化物的濃度，而且不會(huì)產(chǎn)生有害的殘留物。

-受PH、溫度的影響很小。因此在國(guó)外受到普遍的重視，自

1905年起，臭氧就開始用于水處理。

臭氧消毒

在水處理系統(tǒng)中，水罐、交換柱以及各種過濾器、膜和管道，會(huì)不斷的滋生和污染微生物，目前臭氧是純水系統(tǒng)中去除細(xì)菌和病毒的最好方法之一。

臭氧的滅菌原理

O3滅菌有以下3種形式：

1.臭氧能破壞、分解細(xì)菌的細(xì)胞壁，很快地?cái)U(kuò)散透進(jìn)細(xì)胞內(nèi)，氧化分解細(xì)菌內(nèi)部葡萄糖所需的酶，使細(xì)菌滅活死亡。

2.破壞細(xì)菌的新陳代謝直接與細(xì)菌、病毒作用，破壞它們的細(xì)胞器和DNA、RNA，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。

3.透過細(xì)胞膜組織，侵入細(xì)胞內(nèi)，作用于外膜的脂蛋白和內(nèi)部的脂多糖等大分子聚合物，使細(xì)菌發(fā)生通透性畸變而溶解死亡。

存在的問題

-臭氧穩(wěn)定性差容易分解為氧氣，故不能裝瓶?jī)?chǔ)存和運(yùn)輸，必須現(xiàn)場(chǎng)制備立即使用。

-設(shè)備投資大、電耗大、成本高，造成運(yùn)輸管理比較復(fù)雜。

臭氧消毒的注意事項(xiàng)-臭氧最適用于水質(zhì)及用水量比較穩(wěn)定的系統(tǒng)。

-水中有機(jī)物含量對(duì)滅菌效果有一定影響；水中濁度小于5mg/L影響極微，增大時(shí)臭氧的消耗量將會(huì)升高，其消毒能力降低。

-污染有機(jī)物的水中用臭氧處理后，大的有機(jī)物分子會(huì)破裂成微生物新陳代謝的營(yíng)養(yǎng)源，因此，在沒有維持管網(wǎng)臭氧濃度的情況下會(huì)使水質(zhì)惡化。

殘存臭氧去除法

臭氧殘存量一般控制在小于0.0005-0.5mg/L的水平。去除方法有活性炭過濾、熱破壞、紫外線輻射等。最常用的方法是紫外線輻射，一般消除1mg/L臭氧殘留所需紫外線照射量為900000＆micro;Ws/cm2。

紫外線消毒

紫外線殺菌的原理微生物、病毒、噬菌體內(nèi)都含有RNA和DNA，而RNA和DNA具有多核苷酸鏈，它對(duì)紫外光具有強(qiáng)烈的吸收作用并在260nm有最大值吸收。在紫外光作用下，核酸的功能團(tuán)發(fā)生變化，出現(xiàn)紫外損傷，當(dāng)核酸吸收的能量達(dá)到細(xì)菌致死量而紫外光的照射保持一定時(shí)間時(shí)，細(xì)菌便大量死亡。

根據(jù)生物效應(yīng)的不同，將紫外線按照波長(zhǎng)分為四部分；

A波段波長(zhǎng)范為400nm~320nm。

B波段波長(zhǎng)范圍為320nm~275nm。

C波段（波長(zhǎng)范275nm~200nm。

D波段波長(zhǎng)范圍為200nm~10nm。

紫外線消毒

波長(zhǎng)在200-300nm之間的紫外線具滅菌作用，其中以

254-257nm波段滅菌效果最好。

C波段的紫外線會(huì)使細(xì)菌、病毒、芽孢及其他病原菌的DNA喪失活性，從而破壞它們的復(fù)制和生存的能力。

紫外線消毒

由外殼、低壓汞燈、石英套管及電氣設(shè)施等組成。⒈外殼⒉高強(qiáng)度低壓汞燈⒊電氣設(shè)施⒋石英套管

使用紫外線滅菌時(shí)，由于長(zhǎng)期使用紫外線，有可使殺裝置或其附近的非金屬材料老化，使之降解，導(dǎo)致電阻率的改變。注意事項(xiàng)

-高的殺滅率，一般要求大于99.9%。

-當(dāng)純化水通過該裝置后，電阻率降低值不得超過

0.5MΩ·CM(25℃)。

紫外線殺菌裝置

紫外消毒的影響因素和注意事項(xiàng)

紫外光線殺菌效果的決定因素紫外線的強(qiáng)度、紫外線光譜波長(zhǎng)和照射時(shí)間波長(zhǎng)為253.7nm殺菌能力最強(qiáng)因此要求用于殺菌的紫外燈的輻射光譜能量集中在253.7nm

左右，以取得最佳殺菌效果。

紫外消毒的影響因素和注意事項(xiàng)

⒈為取得最佳殺菌效果使用紫外線燈的輻射光應(yīng)在253.7nm左右。⒉安裝位置紫外線殺菌器的安裝位置一般離使用點(diǎn)越近越好但應(yīng)留有一定的操作空間。⒊由于被殺死的細(xì)菌尸體污染純水，因此要在紫外殺菌器后面安裝過濾器，一般要求濾膜孔徑為0.22μm。

紫外消毒的影響因素和注意事項(xiàng)

⒋流量當(dāng)紫外殺菌器功率不變、水中微生物污染波動(dòng)小時(shí)，流量對(duì)殺菌效果有顯著的影響，流量越大、流速越快，被紫外線照射的時(shí)間就越短；細(xì)菌被照射的時(shí)間縮短，被殺菌的概率也因而下降。

紫外消毒的影響因素和注意事項(xiàng)⒌水的物理化學(xué)性質(zhì)-水的色度、濁度、總鐵含量對(duì)紫外光都有不同程的吸收，其結(jié)果是降低殺菌效果。-紫外線殺菌器對(duì)水質(zhì)的要求一般為：色度＜15濁度＜5總鐵含量＜0.3mg/L細(xì)菌含量≤900個(gè)/ml。紫外消毒的影響因素和注意事項(xiàng)

⒍水的吸收系數(shù)越高，輻射強(qiáng)度就越弱，殺菌能力降低由于光能透過固體物質(zhì)，故水中懸浮顆粒會(huì)降低紫外線的殺菌效率,水中鈣鎂離子對(duì)紫外線吸收很小。

紫外線消毒

⒎燈管功率燈管實(shí)際點(diǎn)燃功率對(duì)殺菌效率影響很大。隨著燈點(diǎn)燃時(shí)間的增加，燈的輻射能量隨之降低，殺菌效果亦下降。試驗(yàn)證明，1000W的紫外線燈點(diǎn)燃1000h后，其輻射能量將降低40%左右。隨著時(shí)間的推移，紫外燈的功率會(huì)逐漸減弱，一般低于原功率的70%即應(yīng)更換。

⒏介質(zhì)溫度的影響紫外線燈管輻射光譜能量與燈管管壁的溫度有關(guān)。當(dāng)燈管周圍的介質(zhì)溫度很低時(shí)，輻射能量降低，影響殺菌效果。

紫外線消毒

紫外線消毒

解決方法通常將紫外燈管安置在一個(gè)開口的石英套管內(nèi)，以便使燈管與套管之間形成環(huán)狀空氣