第20章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

醫(yī)學(xué)分子細(xì)胞生物學(xué)MedicalMolecularCellBiology

第二十章

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

CellSignalTransduction【目的要求】1．掌握受體的概念、種類(lèi)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2．掌握膜受體介導(dǎo)的一般信號(hào)傳導(dǎo)途徑3．掌握核受體介導(dǎo)的一般信號(hào)傳導(dǎo)途徑4．熟悉信號(hào)傳導(dǎo)途徑的網(wǎng)絡(luò)化和專(zhuān)一性5．了解信號(hào)傳導(dǎo)與疾病的一般關(guān)系

第一節(jié)

細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)概述OverviewofCellSignalTransduction信號(hào)（signal）*****

是指?jìng)鬟f信息的載體，包括載體、小分子、大分子的物理、化學(xué)和生物因素。信號(hào)傳導(dǎo)（signaltransduction）*****

是指經(jīng)過(guò)不同信號(hào)分子轉(zhuǎn)換，將信號(hào)傳導(dǎo)到下游或效應(yīng)部位。

一、機(jī)體內(nèi)信號(hào)分子的種類(lèi)

（一）按信號(hào)分子的來(lái)源分類(lèi)

1.傳統(tǒng)意義上的物理信號(hào)

（生物電、神經(jīng)電、心肌電、機(jī)械力（肌肉滲透壓、酸堿度等）2.細(xì)胞內(nèi)生物信號(hào)（離子、蛋白、DNA、RNA等）（二）按特點(diǎn)和作用方式分類(lèi)*****1.旁分泌信號(hào)：局部化學(xué)介質(zhì)如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞生長(zhǎng)抑素、一氧化氮和前列腺素。2.內(nèi)分泌信號(hào)：激素(胰島素、甲狀腺素和腎上腺素)3.突觸分泌信號(hào):神經(jīng)遞質(zhì)(乙酰膽堿和去甲腎上腺素)4.

位于膜表面的細(xì)胞外信號(hào):如MHC、B7分子；5.自分泌信號(hào):如一些癌基因蛋白、昆蟲(chóng)性激素等。（三）按分子量的大小分類(lèi)1.小分子化學(xué)信號(hào)神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿、單胺、氨基酸、腺苷）免疫和炎性介質(zhì)（前列腺素、白三烯、組胺等）離子（Na+、K+、Ca2+、Cl-）

2.大分子化學(xué)信號(hào)

神經(jīng)肽（阿片肽、速激肽、下丘腦—垂體肽等）細(xì)胞因子（IL類(lèi)、TNF、IFN、趨化因子等）生長(zhǎng)因子（神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、EGF等）粘附分子（選擇素等）免疫球蛋白（抗體等）（四）細(xì)胞間信息物質(zhì)分類(lèi)：

1.蛋白多肽類(lèi)(如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、胰島素類(lèi))2.氨基酸及其衍生物(如甘氨酸甲狀腺素腎上腺素等)3.類(lèi)固醇激素(如糖皮質(zhì)激素、性激素等)4.脂酸衍生物(如前列腺素等)

5.一氧化氮等

（五）細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì):

1.

無(wú)機(jī)離子（如Ca2+）2.脂類(lèi)衍生物（如二脂酰甘油(DAG)、脂酰鞘氨醇(Cer)）3.糖類(lèi)衍生物（如三磷酸肌醇（IP3）、核苷(c-AMP等）

4.信號(hào)蛋白分子（如癌基因產(chǎn)物如Ras和底物酶）第二信使：*****細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子化學(xué)物質(zhì)稱(chēng)為第二信使（如Ca2+、DAG、IP3、Cer、c-AMP、c-GMP）。

二、生物信息的特征*****1.級(jí)聯(lián)反應(yīng)(cascade)：是指信息多級(jí)水平傳遞，也稱(chēng)“瀑式反應(yīng)”。常分為上游(up-stream)和下游(down-stream)。

2.網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)（network）多種多樣的轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)。

3.多樣性（diversity）：各信號(hào)分子、細(xì)胞、組織及生物種屬之間存在特異性，及形成同一信號(hào)的多種形式。

4.可逆性（reversibility）：體內(nèi)存在信號(hào)終止系統(tǒng)，使信息傳遞完成后，能夠恢復(fù)到原來(lái)狀態(tài)。這些特征使信息系統(tǒng)具有靈活、靈敏、準(zhǔn)確的特點(diǎn)。

三、信息傳遞途徑的交互聯(lián)系的意義*****

細(xì)胞內(nèi)含無(wú)數(shù)的信息傳遞途徑，各傳遞通道各自執(zhí)行著自己的功能，同時(shí)又存在著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，形成錯(cuò)綜復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，并精細(xì)地調(diào)節(jié)著以保持機(jī)體正常的生理功能，共同協(xié)調(diào)和維持著機(jī)體的生命活動(dòng)。

（一）信息傳遞途徑的表現(xiàn)特點(diǎn)1.一條信息途徑，可激活或抑制另一條信息途徑。

如：促甲狀腺素釋放激素+膜的特異性受體Ca2+-磷脂依賴(lài)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增高性蛋白激酶系統(tǒng)激活腺苷酸環(huán)化酶激活PKC，cAMP進(jìn)而激活PKA。

2.兩種不同信息途徑可共同作用于同一種效應(yīng)蛋白或同一基因調(diào)控區(qū)而協(xié)同發(fā)揮作用。

如糖原磷酸化酶途徑與Ca2+-磷脂依賴(lài)性蛋白激酶途徑作用的共同亞基是鈣調(diào)蛋白。都能使核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子CREB的SER133磷酸化并啟動(dòng)很多基因轉(zhuǎn)錄。3.一種信息分子可作用幾條信息傳遞途徑。如胰島素傳導(dǎo)途徑即可激活PKC；又可激活Ras途徑。

（二）細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的基本特征1.暫時(shí)性2.可逆性3.專(zhuān)一性4.網(wǎng)絡(luò)性（三）信息傳遞的最終效果：*****

1.改變細(xì)胞內(nèi)有關(guān)酶的活性；2.開(kāi)啟或關(guān)閉細(xì)胞膜的離子通道；3.影響細(xì)胞內(nèi)基因的轉(zhuǎn)錄。

達(dá)到調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和控制細(xì)胞生長(zhǎng)、繁殖和分化作用。

第二節(jié)

受體Receptor一、受體和配體的概念1.受體的概念*****：細(xì)胞膜上或膜內(nèi)能識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合,進(jìn)而引起生物效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別為糖蛋白。胞內(nèi)受體（DNA結(jié)合蛋白）和膜受體（大部分是鑲嵌糖蛋白）。2.配體的概念*****:能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子（細(xì)胞間的信息物質(zhì)就是一類(lèi)常見(jiàn)的受體,某些藥物和維生素也是配體）。受體與配體結(jié)合的特點(diǎn)*****：

高度專(zhuān)一性；

高度親和性；

可飽和性；

可逆性等；

特定的作用模式。

二、受體的分類(lèi)、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和功能

（一）膜受體1.屬于胞漿段組成性含有不同功能結(jié)構(gòu)域的膜受體2.屬于胞漿段上偶聯(lián)有不同效應(yīng)分子的膜受體（二）核受體1.酪氨酸蛋白激酶受體(tyrosinproteinkinasecontainingreceptor)(TPKR)酪氨酸激酶可分為三類(lèi)：①受體酪氨酸激酶，為單次跨膜蛋白，在脊椎動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)50余種；②胞質(zhì)酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、ZAP70、家族、JAK家族等；③核內(nèi)酪氨酸激酶如Abl和Wee。膜受體（一）受體酪氨酸激酶（receptorproteintyrosinekinases，RPTKs）的胞外區(qū)是結(jié)合配體結(jié)構(gòu)域，配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類(lèi)激素，包括胰島素和多種生長(zhǎng)因子。胞內(nèi)段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位點(diǎn)。在胞內(nèi)區(qū)具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，該受體以異二聚體行使功能。主要配體是TGF-βR。家族成員包括TGF-β1～TGF-β5，這些成員具有類(lèi)似結(jié)構(gòu)與功能。依細(xì)胞類(lèi)型不同，可能抑制細(xì)胞增殖、刺激胞外基質(zhì)合成、刺激骨骼的形成、通過(guò)趨化性吸引細(xì)胞和作為胚胎發(fā)育過(guò)程中的誘導(dǎo)信號(hào)等。2.絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶受體（serine/threonineproteinkinasesreceptor）腫瘤壞死因子受體超家族成員(TNFRSF1)，分布廣泛，分為I型(CD120a/TNFRSF1A)和II型(CD120b/TNFRSF1B)，二者胞外區(qū)結(jié)構(gòu)相似，但I(xiàn)型受體胞質(zhì)區(qū)含死亡結(jié)構(gòu)域(DD)，而II型受體則無(wú)死亡結(jié)構(gòu)域(DD)，故兩型受體在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)上存在差異。TNF和LTα均可與兩型腫瘤壞死因子受體結(jié)合。3.腫瘤壞死因子受體(tumornecrosisfactorreceptor,TNFR)其只有含2條多肽鏈，類(lèi)似免疫球蛋白的Fab片。不同的T細(xì)胞克隆其TCR可變區(qū)均不相同，藉以識(shí)別抗原的載體決定簇,可被選擇性地激活后形成致敏淋巴細(xì)胞。4.T細(xì)胞的抗原受體（Tcellreceptor）即膜表面免疫球蛋白（mIg），是B細(xì)胞特異性識(shí)別和結(jié)合抗原決定簇的結(jié)構(gòu)。（1）mIgM（2）mIgD（3）mIgG、mIgA和mIgEB細(xì)胞受體（Bcellreceptor，BCR）Toll樣受體和其他相關(guān)的胞質(zhì)模式識(shí)別受體，此為識(shí)別PAMP最為重要的一類(lèi)PRR，包括三個(gè)相互作用的受體家族：Toll樣受體(TLR)家族、NOD樣受體(NLR)家族和RIG-1樣受體家族(RLR)，共同構(gòu)成感知病原體的三位一體結(jié)構(gòu)。20世紀(jì)80年代德國(guó)學(xué)者為描述果蠅中決定胚胎背腹軸線(xiàn)發(fā)育的一組基因，該基因突變使果蠅因軸線(xiàn)發(fā)育不良而行動(dòng)異常。5.Toll樣受體(Toil-likereceptor,TLR)1.環(huán)狀受體：結(jié)構(gòu)：即配體依賴(lài)性離子通道功能：主要受神經(jīng)遞質(zhì)等信息物質(zhì)調(diào)節(jié)。

膜受體（二）雙向運(yùn)輸

細(xì)胞膜受體一覽表2.七跨膜α螺旋受體（蛇型受體）結(jié)構(gòu)：是一條跨膜的糖蛋白，第三個(gè)內(nèi)環(huán)與鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（G蛋白）相偶聯(lián)，影響腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生第二信使。細(xì)胞膜N端C端G蛋白αβγ

G蛋白*****：

一類(lèi)與GTP或GDP結(jié)合，位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由三個(gè)亞基組成（α-亞基、β-亞基、γ-亞基）。G蛋白有很多種:如激動(dòng)型G蛋白,抑制型G蛋白和磷脂酶型G蛋白等等。G蛋白偶聯(lián)受體目前已發(fā)現(xiàn)200多種。其超分子家族又可分成：小分子配體的受體、神經(jīng)肽受體和趨化因子受體3類(lèi)。G蛋白的兩種構(gòu)象：活化型和非活化型屬于酪氨酸蛋白激酶受體(tyrosinekinaseassociatedreceptor)。細(xì)胞因子(cytokine)，如：白介素（IL）、干擾素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、生長(zhǎng)激素(GH)等，在造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞通訊上起作用，這類(lèi)細(xì)胞因子的受體為單次跨膜蛋白，本身不具有酶活性，但與配體結(jié)合后發(fā)生二聚化而激活，組織或連接胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶（如，JAK），其信號(hào)途徑為JAK－STAT或RAS途徑。3.細(xì)胞因子受體JAK（justanotherkinase或januskinase）是一類(lèi)非受體酪氨酸激酶家族，已發(fā)現(xiàn)四個(gè)成員，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK1，其結(jié)構(gòu)不含SH2、SH3，C段具有兩個(gè)相連的激酶區(qū)。JAK的底物為STAT，即信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT），具有SH2和SH3兩類(lèi)結(jié)構(gòu)域。STAT被JAK磷酸化后發(fā)生二聚化，然后穿過(guò)核膜進(jìn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，這條信號(hào)通路稱(chēng)為JAK-STAT途徑，可概括如下：（1）

配體與受體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化；（2）

二聚化受體激活JAK；（3）

JAK將STAT磷酸化；（4）STAT形成二聚體，暴露出入核信號(hào)；（5）

STAT進(jìn)入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

由αβ兩條鏈經(jīng)非共價(jià)鍵連接組成的異二聚體至少14種α亞單位和8種β亞單位，依β亞單位可將整合素家族分為8個(gè)組。一種整合素可分布于多種細(xì)胞，同一種細(xì)胞也往往有多種整合素的表達(dá)。表達(dá)水平可隨細(xì)胞分化和生長(zhǎng)狀態(tài)發(fā)生改變。4.整合素（integrin）*****第三節(jié)

膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一、G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑二、酶偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑三、受調(diào)蛋白水解依賴(lài)的受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑一、G蛋白偶聯(lián)受體激活途徑G蛋白偶聯(lián)受體(Gprotein-coupledreceptor,GPR)七跨膜α螺旋受體（蛇型受體）*****結(jié)構(gòu)：是一條跨膜的糖蛋白，第三個(gè)內(nèi)環(huán)與鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（G蛋白）相偶聯(lián)，影響腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生第二信使。細(xì)胞膜N端C端G蛋白αβγ乙酸金合歡酯棕櫚酰或肉豆蔻酰2.G蛋白兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變3.腺苷酸環(huán)化酶5.蛋白激酶A（PKA）4.cAMP（第二信使）七跨膜α螺旋受體（蛇型受體）的信號(hào)傳導(dǎo)途徑：*****激素-----受體-----G蛋白-----酶-----第二信使------蛋白激酶-----酶或功能蛋白-----生物效應(yīng)功能：主要調(diào)節(jié)細(xì)胞物質(zhì)代謝和基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。

舉例1：

cAMP-蛋白激酶途徑***

1.cAMP的合成與分解

（1）合成：激素與相應(yīng)的受體結(jié)合-----形成激素受體復(fù)合物-----激活受體催化Gs的GDP與GTP交換，使Gs上的α亞基與βγ解離-----蛋白釋放出αs-GTP-----激活腺苷酸環(huán)化酶-----催化ATP轉(zhuǎn)化成cAMP。

（2）分解：cAMP-----經(jīng)過(guò)磷酸二酯酶降解------5’-AMP而失活。

有些激素亦可通過(guò)催化抑制性G蛋白解離------腺苷酸環(huán)化酶活性下降------使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平下降。+4cAMPcAMPcAMPcAMP+cAMP2.cAMP的作用機(jī)制cAMP對(duì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用是通過(guò)激活cAMP依賴(lài)性蛋白激酶（cAMP-蛋白激酶，或稱(chēng)PKA）系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。PKA是一個(gè)四聚體（C2H2)組成的別構(gòu)酶。

cAMP活化糖原磷酸化酶示意圖

3.PKA的作用機(jī)制：

PKA被cAMP激活后，能在ATP存在的情況下使許多蛋白質(zhì)特定的絲氨酸殘基和（或）蘇氨酸殘基磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的物質(zhì)代謝和基因的表達(dá)。

（1）

對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用：如腎上腺素調(diào)節(jié)糖代謝的級(jí)聯(lián)反應(yīng):(如下圖)（2）對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用GsACRRRCCCCRRPKAcAMPATPCREBCREBPATPADPCCREBPCRECRE：cAMP-應(yīng)答元件，cAMPresponseelementCREB：cAMP-應(yīng)答元件結(jié)合蛋白，cAMPresponseelementbindingprotein胞漿細(xì)胞核配體激活CREBP影響蛋白質(zhì)的功能PKA核膜酸性蛋白組蛋白核蛋白體蛋白受體蛋白信號(hào)分子*********受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMPPKAProPro-p生理功能調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的產(chǎn)生cAMP的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)

舉例2：Ca2+—DAG蛋白激酶途徑***

三磷酸肌醇（IP3）和二磷脂甘油（DAG）作為第二信使的雙信號(hào)途徑。（1）是通過(guò)體內(nèi)跨膜信號(hào)傳遞方式進(jìn)行的，它們可以單獨(dú)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的許多反應(yīng)；（2）也可以與cAMP—蛋白激酶系統(tǒng)及酪氨酸蛋白激酶系統(tǒng)相偶聯(lián)，組成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝和基因表達(dá)。

1.IP3和DAG的生物合成及功能：*****

激素如促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素和ACTH等作用于靶細(xì)胞膜上受體，通過(guò)特定的G蛋白（Gp）激活磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（PI-PLC），PI-PLC則水解膜上成分——磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）生成磷酸肌醇3(IP3)和二酯酰甘油(DAG)。

DAG生成后仍留在細(xì)胞膜上在磷脂酰絲氨酸Ca2+的配合下激活蛋白激酶C（proteinkinaseC,PKC）。激活的磷脂酶C受體磷脂酰肌醇二酯酰甘油IP3DAGCa2+通道激活的G蛋白α亞基內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+信號(hào)分子PKC

PKC由一條多肽鏈組成，含一個(gè)催化結(jié)構(gòu)域和一個(gè)調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域。調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域常與催化結(jié)構(gòu)域的活性中心部分貼近或嵌合，一旦PKC的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域與DAG、磷脂酰絲氨酸和Ca2+結(jié)合，

PKC即發(fā)生構(gòu)象改變而暴露出活性中心。調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG

ＰＫＣ的生理功能：PKC目前以發(fā)現(xiàn)１２種ＰＫＣ同工酶，它們對(duì)機(jī)體的代謝、基因表達(dá)、細(xì)胞分化和增殖起作用。1）對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用機(jī)理：（靶蛋白包括質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶類(lèi)）。（ⅰ）PKC對(duì)Ca2+通道磷酸化，促進(jìn)Ca2+流入胞內(nèi)，提高胞漿Ca2+濃度；（ⅱ）PKC也能催化肌漿網(wǎng)的Ca2+—ATP酶磷酸化，使Ca2+流入肌漿網(wǎng)，降低胞內(nèi)的Ca2+濃度。說(shuō)明了PKC可以調(diào)動(dòng)多種生理活動(dòng)，使之處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。

2.對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用

PKC能使立早基因（immediate-earlygene）的反式作用因子磷酸化,加速立早基因的表達(dá)。立早基因多數(shù)是癌基因(如c-fos、AP1/jun)，它們表達(dá)的蛋白質(zhì)壽命較短（一般半衰期多為1-2個(gè)小時(shí)左右），具有跨越核膜傳遞信息的功能，因此這種蛋白質(zhì)亦被稱(chēng)之為第三信使。第三信使受磷酸化修飾后，最終活化晚期反應(yīng)基因并導(dǎo)致細(xì)胞增生或核形變化。誘導(dǎo)癌變等。

舉例3：Ca2+—鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶途徑***

（Ca2+-CaM激酶途徑）

CaM是一條多肽鏈組成的鈣結(jié)合單體蛋白。人體的CaM有4個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)胞漿的Ca2+濃度≥10-2mmol/L時(shí)，Ca2+與CaM結(jié)合，其構(gòu)象發(fā)生改變而激活Ca2+-CaM激酶。Ca2+-CaM激酶的底物譜非常廣，可以磷酸化許多蛋白質(zhì)的絲/蘇氨酸殘基，使之激活或失活。

鈣通道的激活與失活較鈉通道慢，故稱(chēng)為慢通道。作用于鈣通道的藥物可分為兩類(lèi)：鈣拮抗劑和鈣激活劑。人類(lèi)的一些心血管藥多涉及該途徑。CaMCaM與靶蛋白結(jié)合Ca2+-CaM激酶不僅參與調(diào)節(jié)PKA的激活和抑制，還能激活胰島素受體的酪氨酸蛋白激酶活性?？梢?jiàn)Ca2+-CaM激酶在細(xì)胞的信息傳遞中起非常重要的作用。

GC-鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶結(jié)果：使信息迅速傳至細(xì)胞內(nèi)，又迅速消失。Ca2+-CaM激酶GC磷酸二酯酶激活激活加速cGMP的生成加速cAMP的降解舉例4：cGMP-蛋白激酶途徑***

生成:GTP在鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC）催化下經(jīng)環(huán)化生成。降解：經(jīng)磷酸二酯酶催化而降解。

GC在腦、肺、肝及腎等組織中大部分是可溶性酶，而在心血管組織細(xì)胞、小腸，精子及視網(wǎng)膜桿狀細(xì)胞則大多數(shù)為結(jié)合性酶。GC的激活過(guò)程和AC不同，GC的激活間接性地依賴(lài)Ca2+。cGMP-蛋白激酶激活途徑：***GTPcGMPPPiMg2+GC5’—GMPL磷酸二酯酶H2OCa2+或Mg2+通過(guò)Ca2+激活磷脂酶C和磷脂酶A2使膜磷脂水解生成花生四烯酸，花生四烯酸經(jīng)氧化生成前列腺素而激活GC。

其他激素

（如心房分泌的心鈉素等）與靶細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后，既能激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，后者再催化GTP轉(zhuǎn)變成cGMP能激活cGMP依賴(lài)性蛋白激酶（蛋白激酶G），從而催化有關(guān)蛋白或有關(guān)酶類(lèi)的絲/蘇氨酸殘基磷酸化，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。

一氧化氮（NO）

作為新的神經(jīng)信息物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)。在平滑肌細(xì)胞內(nèi)它可以激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使cGMP生成增加，激活蛋白激酶C，導(dǎo)致血管平滑肌松馳。硝酸甘油等血管擴(kuò)張劑的作用機(jī)理就是利用它們能自發(fā)產(chǎn)生NO，從而通過(guò)上述途徑松弛血管平滑肌、擴(kuò)張血管。

（一）酪氨酸蛋白激酶受體途徑細(xì)胞內(nèi)一些連接蛋白具有結(jié)構(gòu)域與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源如（srchomology2domainSH2），SH2結(jié)構(gòu)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。磷酸化的受體通過(guò)連接物蛋白可偶聯(lián)其他效應(yīng)蛋白，這些效應(yīng)物蛋白本身具酶活性，故可逐級(jí)傳遞信息，并將效應(yīng)級(jí)聯(lián)放大。由細(xì)胞表面到核糖體的信號(hào)通路經(jīng)過(guò)此途徑。

酪氨酸蛋白激酶（TPK）在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。也與腫瘤發(fā)生有著密切的關(guān)系。

二、酶偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

TPK受體分類(lèi)：一類(lèi)叫做受體型TPK，如胰島素受體、表皮生長(zhǎng)因子受體及一些原癌基因（erb-B、kit、fms等）編碼的受體，它們屬于催化型受體。它們位于細(xì)胞膜上。受體型TPK—Ras—MAPK（mitogen-activaedproteinkinase）途徑

MAPK（有絲分裂原激活的蛋白激酶途徑）催化型受體與配體結(jié)合后，發(fā)生自身磷酸化并磷酸化中介分子——Grb2和SOS，使其活化，進(jìn)而激活Ras蛋白。由于ras蛋白為多種生長(zhǎng)因子信息傳遞過(guò)程所共有，因此又稱(chēng)為Ras通路。Ras蛋白是由一條多肽鏈組成的單體蛋白，由原癌基因ras編碼而得名。Ras蛋白分子量21KD，也被成做小G蛋白?；罨腞as蛋白可進(jìn)一步活化Raf蛋白，進(jìn)一步可激活有絲分裂原激活蛋白激酶系統(tǒng)。

MAPK系統(tǒng)包括MAPK、MAPK（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK）。它們是一組酶兼底物的蛋白分子。更重要的是可催化細(xì)胞核內(nèi)許多反式作用因子（如轉(zhuǎn)錄因子）的Ser/Thr殘基磷酸化，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄或關(guān)閉。受體型TPK活化后還可通過(guò)激活腺苷酸環(huán)化酶、多種磷脂酶（如PI—PLC、磷脂酶A和鞘磷脂酶）等發(fā)揮調(diào)控基因表達(dá)的作用。舉例1：受體型TPK-Ras-MAPK途徑

酪氨酸蛋白激酶受體（TPKR）途徑的主要步驟：（1）受體二聚體的形成及其磷酸化（EGF、PDGF）：（2）募集接頭蛋白：（3）調(diào)節(jié)SOS活化：（4）Ras蛋白的活化：細(xì)胞外信號(hào)EGF、PDGF等具PTK活性的受體GRB2

PSOS

PRas-GTP

PRaf調(diào)節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPK

P

P

P細(xì)胞核反式作用因子調(diào)控基因表達(dá)細(xì)胞膜二聚化目錄跨膜受體型TPK(5)絲裂源激活的級(jí)聯(lián)反應(yīng)(MAPK):GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2）SH2SH3SH2結(jié)構(gòu)域(srchomology2domain)：*****與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。SH2下游含與酪氨酸殘基磷酸化的結(jié)合多肽鏈，含SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)參與磷脂代謝、氨基酸磷酸化和去磷酸化、GTP酶激活、基因表達(dá)、蛋白質(zhì)遷移和細(xì)胞骨架構(gòu)建等。SH3結(jié)構(gòu)域*****

能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合，介導(dǎo)蛋白之間相互作用，使底物與酶靠近并調(diào)節(jié)酶的活性。與配基結(jié)合幫助在細(xì)胞內(nèi)定位，決定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑和歸宿。

PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrinhomologydomain)*****

識(shí)別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與G蛋白的βγ復(fù)合物結(jié)合,還能與帶電的磷脂結(jié)合。富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域，存在于轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞骨架蛋白和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白中，通過(guò)介導(dǎo)蛋白與蛋白之間的相互聯(lián)結(jié)而發(fā)揮作用。

SOS(sonofsevenless)*****一種鳥(niǎo)苷酸釋放因子，富含脯氨酸，可與Ras的SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，促使GTP與GDP的交換。Ras蛋白*****

原癌基因產(chǎn)物，類(lèi)似于G蛋白的G

亞基，因其分子量小而被稱(chēng)為小G蛋白。Raf蛋白*****

具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性。MAPK系統(tǒng)

(mitogen-activatedproteinkinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。另一類(lèi)叫做非受體型TPK，如底物酶JAK和某些原癌基因（src、yes、ber、abl等）編碼的TPK。且位于胞漿內(nèi)。

當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的TPK被激活，彼此可使對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過(guò)程稱(chēng)為自身磷酸化；而非催化型受體的某些酪氨酸殘基則被非受體型TPK磷酸化。根據(jù)胞外段的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行TPKR的分類(lèi)1類(lèi)TPKR：胞外段含有兩個(gè)半胱氨酸富含區(qū)的重復(fù)結(jié)構(gòu)域。2類(lèi)TPKR：二硫鍵連接的四聚體結(jié)