第六章 腫瘤生長、侵襲與轉(zhuǎn)移

第六章、腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移影響生長速度因素:腫瘤細(xì)胞群體動力學(xué)腫瘤細(xì)胞的凋亡率腫瘤血管生成腫瘤的演進(jìn)和異質(zhì)性（一）生長速度良性腫瘤多數(shù)慢惡性腫瘤快良性惡性快一、腫瘤生長1、腫瘤生長動力學(xué)腫瘤的生長速度主要決定于腫瘤細(xì)胞的分化成熟程度。腫瘤的生長速度取決于下列因素：（1）、腫瘤細(xì)胞倍增時間：惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長周期與正常細(xì)胞一樣，分為G0、G1、S、G2和M期。（2）、生長分?jǐn)?shù)（growthfraction）；生長分?jǐn)?shù)指腫瘤細(xì)胞群體中處于復(fù)制階段（S＋G2期）的細(xì)胞的比例。在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的初期，絕大多數(shù)的細(xì)胞處于復(fù)制期，所以生長分?jǐn)?shù)很高。但是隨著腫瘤的持續(xù)生長，不斷有瘤細(xì)胞發(fā)生分化，離開復(fù)制階段的細(xì)胞越來越多，使得大多數(shù)腫瘤細(xì)胞處于G0期。即使是生長迅速的腫瘤其生長分?jǐn)?shù)也只在20％左右。

S期：DNA合成期；G2期：分裂前期；G1期：DNA合成前期；M期：分裂期。

細(xì)胞周期SG1G2M細(xì)胞周期與腫瘤細(xì)胞生長分?jǐn)?shù)靜止期腫瘤細(xì)胞G0死亡細(xì)胞G0靜止期腫瘤細(xì)胞處于增殖階段的腫瘤細(xì)胞3、瘤細(xì)胞的生成與死亡：腫瘤的進(jìn)行性生長及其生長速度決定于其細(xì)胞的生成大于死亡的程度。由于營養(yǎng)供應(yīng)不足，壞死脫落以及機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)等因素的影響，在腫瘤生長過程中，有相當(dāng)一部分瘤細(xì)胞失去生命力。腫瘤細(xì)胞的生成與死亡的程度共同影響著腫瘤的生長。缺血缺氧機(jī)體抗腫瘤免疫放療，化療腫瘤細(xì)胞的死亡腫瘤細(xì)胞死亡4、腫瘤血管形成臨床與動物實(shí)驗(yàn)都證明，如果沒有新生的血管供應(yīng)營養(yǎng)，腫瘤在達(dá)到1～2mm的直徑或厚度后，即10*7個細(xì)胞左右將不再增大。因此誘導(dǎo)血管的生成能力是惡性腫瘤能生長、浸潤與轉(zhuǎn)移的前提之一。由于腫瘤細(xì)胞同正常細(xì)胞一樣，生存需要氧氣，誘導(dǎo)宿主衍生形成腫瘤自身血管對腫瘤生長有重要的影響。在快速生長的腫瘤中有時細(xì)胞生長速度超過血管形成的速度，造成局部缺血性壞死。腫瘤血管形成受腫瘤釋放的血管生成因子影響。如果能阻止或中和腫瘤血管生成因子的釋放，則有可能抑制腫瘤血管形成，減少血供達(dá)到治療腫瘤的目的。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，由腫瘤細(xì)胞本身和浸潤到腫瘤組織內(nèi)及其周圍的炎細(xì)胞(主要是巨噬細(xì)胞)能產(chǎn)生一類血管生成因子，如纖維母細(xì)胞生長因子、血小板衍生的內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子α、腫瘤壞死因子α、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子等。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的FGF，它能通過其受體與相應(yīng)的靶細(xì)胞結(jié)合。有增加內(nèi)皮細(xì)胞的化學(xué)趨向性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、毛細(xì)血管出芽生長、誘導(dǎo)蛋白溶解酶生成和有利于內(nèi)皮細(xì)胞芽穿透基質(zhì)等功能。此外，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF－α也有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂和刺激其游走的作用。新生的毛細(xì)血管既為腫瘤的生長提供了營養(yǎng)，又為腫瘤的轉(zhuǎn)移準(zhǔn)備了條件。因此對抑制腫瘤血管生成的研究是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一。5、激素激素失衡可能在一些人體腫瘤的發(fā)展中起到作用，尤其是女性子宮內(nèi)膜癌，乳腺癌和男性前列腺癌。有激素反應(yīng)組織起源的腫瘤通常保留有細(xì)胞激素受體。因此有可能通過激素來控制這些腫瘤的生長（如睪丸切除術(shù)使前列腺癌生長停止，雌激素受體拮抗藥治療一些乳腺癌）。

6、腫瘤的演進(jìn)與異質(zhì)化

腫瘤的演進(jìn)（progression）

：惡性腫瘤在生長過程中變得越來越富有侵襲性的現(xiàn)象稱為腫瘤的演進(jìn)，包括生長加快、浸潤周圍組織和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。這些生物學(xué)現(xiàn)象的出現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞的不同亞克隆在侵襲能力、生長速度、對激素的反應(yīng)、對抗癌藥的敏感性等方面的差異—腫瘤的異質(zhì)性有關(guān)。

指由一個克隆來源的瘤細(xì)胞在生長過程中形成在侵襲能力、生長速度、對激素的反應(yīng)、對抗癌藥的敏感性等方面有所不同的亞克隆的過程。原因：單克隆性腫瘤的生長過程中，附加的基因突變作用于不同的瘤細(xì)胞，機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)可殺死那些具有較高的抗原性的亞克隆，而抗原性低的亞克隆則可以躲過機(jī)體的免疫監(jiān)視，使得瘤細(xì)胞的亞克隆獲得不同的特性。致腫瘤生長過程中能保留那些適應(yīng)存活、生長、浸潤與轉(zhuǎn)移的亞克隆。腫瘤的異質(zhì)化（heterogeneity）異質(zhì)性表現(xiàn)在浸潤、生長速度、激素反應(yīng)、化療及放療敏感性等大多數(shù)良性腫瘤的生長方式良、惡性腫瘤均可呈此生長方式惡性腫瘤常見的生長方式

膨脹性生長：

Expansivegrowth

外生性生長：

Exophyticgrowth

浸潤性生長:

Infiltrativegrowth（二）腫瘤的生長方式1、膨脹性生長生長緩慢，體積逐漸增大如膨脹氣球，推擠周圍組織特點(diǎn)：包膜邊界清楚活動性好易切除多見于良性腫瘤子宮平滑肌瘤纖維瘤2、外生性生長特征：體表、體腔、管道器官常向表面生長形成突起乳頭、息肉、菜花良惡性腫瘤均見外生性生長：發(fā)生在體表、體腔表面或管道器官（如消化道，泌尿生殖道等）表面的腫瘤，常向表面生長，形成突起的乳頭狀、息肉狀、蕈狀或菜花狀的腫物。這種生長方式稱為外生性生長。良性腫瘤和惡性腫瘤都可呈外生性生長。但惡性腫瘤在外生性生長的同時，其基底部往往也呈浸潤性生長，又由于其生長迅速，血液供應(yīng)不足，這種外生性腫物容易發(fā)生壞死脫落而形成底部高低不平、邊緣隆起的癌性潰瘍。乳頭狀瘤ExophyticgrowthExpansiveorExophyticgrowth神經(jīng)纖維瘤病隆突性皮膚纖維肉瘤Exophyticgrowth3、侵襲性生長浸潤性生長：為大多數(shù)惡性腫瘤的生長方式。瘤細(xì)胞分裂增生，侵入周圍組織間隙、淋巴管或血管內(nèi)，如樹根之長入泥土，浸潤并破壞周圍組織。因而此類腫瘤沒有包膜，與鄰近的正常組織緊密連接在一起而無明顯界限。臨床觸診時，腫瘤固定不活動。手術(shù)切除這種腫瘤時，切除范圍比肉眼所見腫瘤范圍為大，因?yàn)檫@些部位也可能有腫瘤細(xì)胞的浸潤。特點(diǎn)：邊界不清無包膜破壞周圍組織固定手術(shù)不易切除胃癌:胃壁增厚結(jié)節(jié)狀突起,肌層呈條索狀浸潤Infiltrativegrowth乳腺癌浸潤脂肪組織呈蟹足、樹根狀生長腸腺癌浸潤肌層平滑肌組織乳腺癌InfiltrativegrowthCarcinomaofthecervixInfiltrativegrowth二、侵襲（一）侵襲：有原發(fā)侵襲和繼發(fā)性侵襲1．概念:惡性腫瘤從原發(fā)瘤或繼發(fā)瘤向鄰近的宿主組織侵犯或占領(lǐng)。2．侵襲的實(shí)質(zhì)：（1）侵襲性瘤細(xì)胞占領(lǐng)鄰近正常組織。（2）同時使鄰近的宿主組織也發(fā)生變性（或壞死），后者主要是被動性變化，也可包括積極反應(yīng)性改變。（3）瘤細(xì)胞占領(lǐng)和宿主組織變性在時間＆空間上都是進(jìn)行性的。3．效應(yīng):（1）死亡,壞死（2）局部增生,血管增多（3）腫瘤細(xì)胞變異生長,在時間空間上同時進(jìn)行通常所指的腫瘤細(xì)胞惡性行為，即指腫瘤細(xì)胞侵襲性和轉(zhuǎn)移性。（二）侵襲過程的模式1、形態(tài)學(xué)模式:

A.腫瘤細(xì)胞向器官表面靠攏。B.瘤細(xì)胞用偽足貼在表面與內(nèi)皮細(xì)胞粘連。C.瘤細(xì)胞用偽足以細(xì)胞的天然間隙達(dá)到基底膜。D.瘤細(xì)胞深入器官深部。E.形成癌窠。2、侵襲能力差異

A.與腫瘤細(xì)胞的本身亞群有關(guān)。B.相同瘤細(xì)胞群體在同一動物不同部位侵襲能力不同。C.相同瘤細(xì)胞接種的部位不一樣,對器官有特異性。3、與器官之間的選擇性A.易侵襲骨組織,結(jié)締組織,易生長部位。B.不易侵襲主動脈,眼球,腦(有糖蛋白識別),有蛋白質(zhì)抑制劑,皮下部位抵抗侵襲力最強(qiáng).肝細(xì)胞和肺細(xì)胞粘膜易敏。C.特異腫瘤細(xì)胞具有對特異器官親和性。Breastcancerischaracterizedbyadistinct

metastaticpatterninvolvingtheregionallymphnodes,bonemarrow,lungandliver.2.Tumourcellmigrationandmetastasissharemanysimilaritieswithleukocytetrafficking,whichiscriticallyregulatedbychemokinesandtheirreceptors.3.ThechemokinereceptorsCXCR4andCCR7arehighlyexpressedinhumanbreastcancercells,malignantbreasttumorsandmetastases.4.TheirrespectiveligandsCXCL12/SDF-1aandCCL21/6Ckineexhibitpeaklevelsofexpressioninorgansrepresentingthefirstdestinationsofbreastcancermetastasis.5.Invivo,neutralizingtheinteractionsofCXCL12/CXCR4significantlyimpairsmetastasisofbreastcancercellstoregionallymphnodesandlung.6.Malignantmelanoma,whichhasasimilarmetastaticpatternasbreastcancerbutalsoahighincidenceofskinmetastases,showshighexpressionlevelsofCCR10inadditiontoCXCR4andCCR7.7.Ourfindingsindicatethatchemokinesandtheirreceptorshaveacriticalroleindeterminingthemetastaticdestinationoftumorcells.（一）概念:

腫瘤細(xì)胞由其原發(fā)部位侵入淋巴管，血管或體腔部位，腫瘤細(xì)胞被血流，淋巴流帶到另一部位或器官繼續(xù)生長形成與原發(fā)瘤同樣類型的腫瘤。三、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移腫瘤淋巴管血管體腔原發(fā)瘤繼發(fā)瘤停留繼續(xù)生長與原發(fā)瘤類似腫瘤轉(zhuǎn)移（Metastasis）原發(fā)瘤轉(zhuǎn)移瘤直接蔓延

腫瘤細(xì)胞沿著組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)束衣侵襲，破壞鄰近正常組織或器官并繼續(xù)生長。由細(xì)胞粘附因子介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞彼此之間的粘附力減少癌細(xì)胞與基底膜緊密附著(attachment)腫瘤細(xì)胞降解(degradation)細(xì)胞外基質(zhì)癌細(xì)胞移出(migration)腫瘤細(xì)胞表達(dá)上皮性鈣粘素下調(diào)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)整合素腫瘤細(xì)胞分泌金屬蛋白酶類等基質(zhì)溶解酶腫瘤細(xì)胞分泌自分泌移動因子子宮頸癌直接蔓延示意圖轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)（與直接蔓延比）局部浸潤、播散、停留繼續(xù)生長、轉(zhuǎn)移瘤實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移、間質(zhì)不轉(zhuǎn)移腫瘤轉(zhuǎn)移途徑淋巴道血道種植（二）轉(zhuǎn)移途徑:癌細(xì)胞→淋巴管→引流淋巴結(jié)→→→胸導(dǎo)管→血流

1、淋巴道轉(zhuǎn)移癌多見多順流，少逆流轉(zhuǎn)移方式：瀑布式、跳躍式、逆行交叉式。轉(zhuǎn)移位置：視腫瘤位置（與淋巴管回流途徑有關(guān)）而定乳腺癌首先到達(dá)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)；肺癌首先到達(dá)肺門淋巴結(jié),右鎖骨上淋巴結(jié)；甲狀腺癌轉(zhuǎn)移到頸淋巴結(jié)；陰莖癌轉(zhuǎn)移到腹股溝淋巴結(jié)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：腫瘤細(xì)胞從局部淋巴結(jié)開始浸潤，最終可到達(dá)身體的其它部位。轉(zhuǎn)移部位的淋巴結(jié)增大,質(zhì)地變硬，切面灰白色。有時有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)由于瘤組織侵出被膜而相互融合成團(tuán)塊。局部淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移后，可繼續(xù)轉(zhuǎn)移至下一站的其他淋巴結(jié)，最后可經(jīng)胸導(dǎo)管進(jìn)入血流再繼發(fā)血道轉(zhuǎn)移。但有時僅為淋巴結(jié)對腫瘤抗原的反應(yīng)性增生。腎癌淋巴道轉(zhuǎn)移腫大淋巴結(jié)淋巴結(jié)腫大乳腺腫塊腋窩淋巴結(jié)淋巴道轉(zhuǎn)移示意圖原發(fā)瘤淋巴結(jié)輸出淋巴管輸入淋巴管

淋巴道擴(kuò)散是癌擴(kuò)散的常見方式，腫瘤細(xì)胞侵入淋巴管，需要形成栓子進(jìn)入淋巴結(jié)。腫瘤細(xì)胞首先見于淋巴結(jié)包膜下或邊緣竇內(nèi)，最終累及整個淋巴結(jié)，而后突破包膜浸潤局部組織或繼續(xù)延淋巴系統(tǒng)擴(kuò)散。

卵巢擴(kuò)張的淋巴管中有胃腺癌轉(zhuǎn)移輸入淋巴管轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞邊竇內(nèi)轉(zhuǎn)移癌淋巴濾泡

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性低分化腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌淋巴道轉(zhuǎn)移過程小結(jié):

A.瘤細(xì)胞離開原發(fā)瘤,侵入淋巴管。B.瘤細(xì)胞在管內(nèi)運(yùn)行。C.進(jìn)入淋巴輸入管內(nèi)。D.在淋巴結(jié)內(nèi)的邊緣竇停留與竇內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞粘附。E.粘附后,進(jìn)行增殖形成轉(zhuǎn)移灶。F.由邊緣竇向中間竇擴(kuò)散。G.由中間竇繼續(xù)擴(kuò)散,侵襲到髓,或占據(jù)全淋巴結(jié)。H.瘤細(xì)胞從輸出管出來,再轉(zhuǎn)移到其它淋巴結(jié)。特點(diǎn)大體淋巴結(jié)腫大、粘連、固定灰白鏡下癌細(xì)胞浸潤邊竇→中間竇→髓竇淋巴道肉瘤多見隨血流，轉(zhuǎn)移到肝、肺多見原發(fā)瘤血管轉(zhuǎn)移瘤（V/Cap)