化學(xué)藥品口服固體制劑生產(chǎn)場地變更的技術(shù)風(fēng)險考量

2021年1月12日，國家藥品監(jiān)督管理局出臺的《藥品上市后變更管理辦法(試行)》對藥品生產(chǎn)場地變更進(jìn)行了定義。藥品生產(chǎn)場地變更是指生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場地的新建、改建、擴(kuò)建[1]。變更藥品生產(chǎn)場地，強(qiáng)調(diào)藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致。2月，國家藥監(jiān)局藥審中心出臺了配套文件《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，指出：變更生產(chǎn)場地，由于新生產(chǎn)場地生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境(溫度和濕度)、技術(shù)人員素質(zhì)等與原生產(chǎn)場地情況很難完全一致，會對原料藥、制劑生產(chǎn)和質(zhì)量產(chǎn)生一定的影響，一般需要進(jìn)行比較全面的研究工作。此外，在實(shí)際生產(chǎn)中，生產(chǎn)場地變更往往會關(guān)聯(lián)處方、原輔料來源、生產(chǎn)工藝及參數(shù)和批量等變更，這些都會對制劑的生產(chǎn)和質(zhì)量產(chǎn)生一定影響。因此，實(shí)際發(fā)生的生產(chǎn)場地變更情形較多，情況較為復(fù)雜，如何科學(xué)合理地開展研究和驗(yàn)證工作，確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品，是一個復(fù)雜且值得研究的問題?？诜腆w制劑生產(chǎn)場地變更風(fēng)險評估藥品上市許可人和生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行藥品生產(chǎn)場地的變更原因，基本有以下2種情形：一是基于市政規(guī)劃或自身企業(yè)戰(zhàn)略調(diào)整等因素需整體搬遷；二是通過一致性評價的品種集采后，企業(yè)需要擴(kuò)大批量，另新建生產(chǎn)線。藥品生產(chǎn)場地變更，尤其化學(xué)藥品固體制劑場地變更后常會伴隨著設(shè)備更新、批量放大和工藝參數(shù)調(diào)整等，或同步進(jìn)行原輔料來源及輔料用量等變更。其技術(shù)風(fēng)險考量點(diǎn)與新注冊化學(xué)藥品固體制劑的工藝開發(fā)有些類似，包括原輔料屬性、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及關(guān)鍵控制指標(biāo)等。基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念，從關(guān)鍵質(zhì)量屬性(criticalqualityattributes，CQAs)出發(fā)，分析制劑工藝生產(chǎn)中處方的物料特性、工藝步驟、設(shè)備參數(shù)等因素的影響及大小，確認(rèn)產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵物料屬性(criticalmaterialattributes，CMAs)和關(guān)鍵工藝參數(shù)(criticalprocessparameters，CPPs)等，建立產(chǎn)品CMAs、CPPs與CQAs的關(guān)系，實(shí)現(xiàn)對固體制劑變更生產(chǎn)場地生產(chǎn)工藝的風(fēng)險評估[2-3]。本文以普通口服固體制劑中的片劑為例。片劑的CQAs主要包括含量、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、溶出度和溶出曲線等。當(dāng)片劑的生產(chǎn)場地變更后，有必要對原輔料屬性及各制劑工序進(jìn)行風(fēng)險評估，評估這些因素對上述CQAs影響的高低。根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則并結(jié)合日常技術(shù)審評工作中完成的30余個片劑品種場地變更的審評經(jīng)驗(yàn)，筆者將原輔料屬性及各制劑工序?qū)QAs影響的風(fēng)險評估，見表1。2、CQAs與CPPs或關(guān)鍵控制指標(biāo)等影響因素的關(guān)系2.1含量和含量均勻度含量和含量均勻度是口服固體制劑的CQAs。含量測定側(cè)重于評價主成分的相對標(biāo)示量，含量均勻度檢查側(cè)重評價一個單位制劑中主成分相對標(biāo)示含量的離散程度[4-5]。制劑的含量和含量均勻度會受多方面因素的影響，通?？蓺w納為處方和工藝等因素，見表2。2.1.1處方因素

處方因素多涉及原輔料來源及質(zhì)量情況。不同來源的原輔料質(zhì)量情況存在差異，包括雜質(zhì)譜、吸濕性、粒徑分布以及晶型等。其中，原輔料粉末的粒徑分布決定了物料表面積大小，影響制粒后的顆粒情況。通過粉碎和篩分工序控制原輔料粒度至合適范圍，制粒時易于制得粒度均勻的顆粒，得到符合標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品。2.1.2工藝因素

在制劑工藝中，制粒、干燥和混合工序?qū)χ苿┊a(chǎn)品的含量/含量均勻度影響較大。制粒過程中攪拌、切碎的轉(zhuǎn)速與時間是軟材成型的重要參數(shù)。通常情況下，攪拌或切碎轉(zhuǎn)速過低會造成顆粒均勻度及密度降低，壓片時會出現(xiàn)含量均勻度不合格等問題。攪拌或切碎時間短，會造成顆粒的密度、硬度和均勻度降低，壓片時出現(xiàn)裂片，含量均勻度不合格等問題[6-7]。如某企業(yè)申報的某片劑變更生產(chǎn)場地，同時關(guān)聯(lián)生產(chǎn)設(shè)備與工藝參數(shù)的變更：該品種為小規(guī)格制劑，原料藥為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(biopharmaceuticsclassificationsystem，BCS)Ⅳ類，制粒工序中涉及切碎速度、切碎時間、攪拌速度和攪拌時間等變更，均為CPPs；申請人對變更后的切刀轉(zhuǎn)速和攪拌速度進(jìn)行理論折算，按照理論的切刀轉(zhuǎn)速和攪拌速度進(jìn)行了工藝驗(yàn)證。結(jié)果在混合工序的混合顆粒均一性驗(yàn)證中出現(xiàn)3批混合顆粒含量RSD偏大的情況，同時變更后的樣品在3種介質(zhì)的溶出行為出現(xiàn)了與變更前樣品及參比制劑的相似因子f2值<50及含量均勻度出現(xiàn)不合格的情況。最后審評結(jié)論為不予備案。干燥溫度與時間是干燥工序的主要影響因素。干燥時間過短或干燥溫度過低，容易導(dǎo)致顆粒水分過高，壓片時發(fā)生黏沖現(xiàn)象，影響工藝的穩(wěn)健性，并且會導(dǎo)致片劑的含量均勻度下降。干燥時間過長或干燥溫度過高，導(dǎo)致顆粒表面過干，易出現(xiàn)難成形、裂片和物料降解(尤其對熱敏性物料)等現(xiàn)象，導(dǎo)致產(chǎn)品含量不合格。混合工序中混合轉(zhuǎn)速低或混合時間短，難以保證潤滑劑在干顆粒中的分散程度，容易形成靜電吸附團(tuán)，影響混合均一性，從而影響產(chǎn)品的含量及含量均勻度。壓片工序中填料深度的大小決定片劑重量的差異，重量的差異影響含量和含量均勻度；壓片速度的不同需匹配不同的轉(zhuǎn)臺速度和強(qiáng)制飼料器轉(zhuǎn)速，這些都會影響填料量，進(jìn)而影響含量均勻度；另外，某些物料粗細(xì)差異大，高速壓片時由于設(shè)備的震動作用而分層，若物料在進(jìn)入中?？字幸呀?jīng)分層，就會導(dǎo)致含量和含量均勻度的差異，這時往往需要降低壓片速度。2.2有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)是口服固體制劑最為重要的CQAs之一，除原輔料的屬性影響之外，制劑工藝中的很多工藝步驟都會導(dǎo)致其發(fā)生變化，見表3。2.2.1處方因素

處方因素多與原輔料的本身特性相關(guān)，主要涉及原輔料種類、雜質(zhì)水平及相互作用等。原料藥粒徑、自身的有關(guān)物質(zhì)和輔料自帶的雜質(zhì)(如重金屬、催化劑等)及pH的變化都會直接影響制劑成品的雜質(zhì)譜情況。不同種類、不同雜質(zhì)水平的原輔料決定了最終產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)情況。某企業(yè)申報的已通過一致性評價片劑變更生產(chǎn)場地，同時關(guān)聯(lián)生產(chǎn)批量和工藝參數(shù)的變更。該品種為BCSⅠ類產(chǎn)品，采用粉末直壓工藝，在企業(yè)提供的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)中，發(fā)現(xiàn)原粉粒徑越小，加速條件下有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)A增長越明顯，見表4。審評建議企業(yè)制定原粉粒徑限度，并在后續(xù)持續(xù)穩(wěn)定性考察中重點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)A的變化情況，確保產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。采用粉末直壓技術(shù)的片劑產(chǎn)品，原粉粒徑對有關(guān)物質(zhì)的影響往往在產(chǎn)品放置過程中逐步顯現(xiàn)。另一已通過一致性評價片劑變更生產(chǎn)場地，同時關(guān)聯(lián)生產(chǎn)設(shè)備和工藝參數(shù)的變更。審評時發(fā)現(xiàn)變更后樣品的有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)Ⅰ比變更前略高，加速穩(wěn)定性試驗(yàn)有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)Ⅰ的增長趨勢較變更前快，見表5，要求企業(yè)開展調(diào)查。申請人通過對歷史生產(chǎn)批次數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)Ⅰ的含量變化與輔料無水磷酸氫鈣pH有關(guān)，相比pH>7的無水磷酸氫鈣，使用pH<7的該輔料時，產(chǎn)品的雜質(zhì)Ⅰ水平明顯升高。隨后，采用pH>7的無水磷酸氫鈣在新場地重新進(jìn)行樣品試制并進(jìn)行穩(wěn)定性考察，新樣品的加速3月穩(wěn)定性結(jié)果顯示，樣品在放置過程中雜質(zhì)Ⅰ水平基本未改變，場地變更前后樣品的數(shù)據(jù)也基本一致。審評建議申請人后續(xù)生產(chǎn)中應(yīng)對輔料無水磷酸氫鈣進(jìn)行嚴(yán)格控制，將pH值作為CMAs列入輔料無水磷酸氫鈣的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；同時對后續(xù)生產(chǎn)批次的樣品定期進(jìn)行穩(wěn)定性考察并開展質(zhì)量回顧分析，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。2.2.2工藝因素

制劑工藝過程中物料的水分、溫度對制劑的有關(guān)物質(zhì)有著重要影響。如粉碎和制粒工序中物料溫度過高或時間過長，很可能導(dǎo)致物料的有關(guān)物質(zhì)增加。制粒工序中潤濕劑加入量過多或濕法制粒中的干燥溫度和干燥時間采用不當(dāng)，會導(dǎo)致成品的水分大幅增加。陳希等[8]研究發(fā)現(xiàn)，青霉素V鉀片中水分和有關(guān)物質(zhì)呈正相關(guān)的關(guān)系，制劑成品中水分增加很可能會導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)增加。流化床制粒過程中，如進(jìn)風(fēng)溫度過高或濕度過低，顆粒表面的水分蒸發(fā)過快，得到大量外干內(nèi)濕、顏色深的大顆粒，易發(fā)生物質(zhì)降解；干燥中進(jìn)風(fēng)溫度過低或濕度過高時，濕顆粒不能及時干燥，水分含量偏高，可能增加成品的有關(guān)物質(zhì)；壓片工序中沖頭溫度過高時，顆粒間有可能發(fā)生熔融，易形成低共熔混合物，則成品的雜質(zhì)水平會增加。包衣工序中片床溫度會影響到成品的有關(guān)物質(zhì)，熱敏性原料藥尤其需要關(guān)注。包裝工序中若包材密封性存在問題，會影響制劑成品的有關(guān)物質(zhì)等考察項(xiàng)目。2.3溶出度與溶出曲線溶出度和溶出曲線作為口服固體制劑質(zhì)量評價的重要指標(biāo)，在控制藥品的有效性、安全性和質(zhì)量可控性等方面發(fā)揮重要作用。對于治療窗窄的藥物，藥物的溶出行為對于保證藥物的安全性尤其關(guān)鍵。姜雄平[9]提出，治療窗窄的藥物要控制溶出速率，避免突釋現(xiàn)象發(fā)生，以保證這類藥物的安全性。本研究從處方和工藝等因素來考察對制劑溶出度與溶出曲線的影響，見表6。2.3.1處方因素

制劑變更生產(chǎn)場地時，原料藥的來源或質(zhì)量不同，尤其晶型和粒度會直接影響固體制劑的溶出度和溶出曲線[10-11]。輔料如黏合劑和崩解劑等的來源和質(zhì)量不同，也會影響口服固體制劑的體外溶出行為[12-13]。2.3.2工藝因素

粉碎工序中粉碎工藝直接影響原料藥粒徑，并可能影響原料藥晶型，從而改變固體制劑的溶出行為。對于難溶性藥物來說，這個問題尤為重要。制粒工序以高速剪切攪拌制粒為例，高速剪切攪拌制粒經(jīng)高速旋轉(zhuǎn)的切碎刀多次切割，形成細(xì)密、均勻的顆粒。顆粒越小，分散后具有的表面積越大，藥物溶出越快，故制劑中間產(chǎn)品干顆粒的顆粒大小及其粉體學(xué)特性等性質(zhì)對溶出行為有較大影響。在工藝研究中合理分析粉末和顆粒的粉體力學(xué)性質(zhì)是確保固體制劑中間體性質(zhì)合格和產(chǎn)品生物等效的重要基礎(chǔ)[14]。有文獻(xiàn)報道，攪拌槳轉(zhuǎn)速、加水量和制粒時間等對顆粒粒徑影響較為顯著，并會導(dǎo)致影響片劑的溶出行為[15]。筆者在日常技術(shù)審評中同樣存在這樣的案例。如某企業(yè)申報的某片劑進(jìn)行生產(chǎn)場地變更(該品種為BCSⅣ類，同時關(guān)聯(lián)生產(chǎn)設(shè)備和工藝參數(shù)的變更)，制粒工序中涉及切碎速度、切碎時間、攪拌速度及切碎刀刀片數(shù)量的變更。審評時，除了建議申請人對比變更前后總混顆粒粉體學(xué)特性、總混顆?；旌暇恍院蛪浩ば蛑衅瑒┑钠夭町悺⒂捕?、溶出曲線及成品質(zhì)量和穩(wěn)定性情況外，考慮變更后飛刀數(shù)量增多以及切碎時間變長會導(dǎo)致顆粒變細(xì)的問題，建議申請人提供變更后的切割刀轉(zhuǎn)速折算的合理依據(jù)，及與切刀葉片數(shù)之間的關(guān)系并需提供變更后參數(shù)的確定依據(jù)。考慮到本品為BSCⅣ類產(chǎn)品，申請人提供的單條溶出曲線無法充分評價參數(shù)的調(diào)整對于溶出行為的影響，審評建議考察≥3種介質(zhì)的溶出曲線，并與變更前樣品及參比制劑進(jìn)行對比。壓片工序中，壓力是影響溶出重要的工藝參數(shù)之一，增大壓力，片劑中顆粒被壓制的更緊實(shí)，硬度相應(yīng)變大，內(nèi)部孔隙率減少，水分難以侵入，片劑難以崩解，溶出減慢。另外，不同的壓片速度，沖頭壓力的波動程度不同，增大壓片速度，壓力偏離程度也會增加，片劑的硬度會隨之波動，造成批內(nèi)片劑溶出行為差異[16]。包衣工序中，包衣增重是包衣工序中影響制劑溶出行為的關(guān)鍵因素，在包衣過程中應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確控制，偏重或偏