口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的研究進展

口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的研究進展

口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的概念口服制劑的使用方便、快速、無疼痛?；颊叩囊蕾囆粤己茫杀苊忉橆^或針頭引起的交叉感染，因此它一直是一種廣泛使用的藥物方法。然而口服給藥依然存在著諸多缺陷,尤其對于諸如蛋白質(zhì)和多肽類藥物,因為其在胃腸道中容易被消化酶變性和降解、失去藥效,因而難以實現(xiàn)口服給藥。除此之外,對于腸道類疾病而言,諸如炎性腸道疾病(IBD)中的結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性結(jié)腸炎(Crohn癥)等,經(jīng)口服給藥后,藥物在胃和小腸中即被釋放和吸收,難以到達靶部位實現(xiàn)有效治療局部疾病的目的,同時還會引起較大的副作用。近些年來,伴隨著藥劑學(xué)的不斷改進和發(fā)展,出現(xiàn)了口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng),恰好彌補了傳統(tǒng)口服結(jié)腸制劑給藥的缺陷?？诜Y(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)(oralcolon-specificdrugdeliverysystem,OC-DDS),是指通過一定的制劑學(xué)手段,使藥物經(jīng)口服后不在胃腸道上端釋放,運送回至盲腸部位或結(jié)腸后才開始崩解或蝕解并釋放出藥物,從而發(fā)揮局部或全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)。作為第四代藥物劑型的發(fā)展和應(yīng)用,OCDDS具有靶向性和緩釋的特點,能夠提高靶向病變部位藥物濃度、減少藥劑用量,可以作為蛋白和多肽類藥物的給藥劑型,同時也能降低藥物的副反應(yīng),因此備受研究者的關(guān)注。在口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)研究中,其核心問題是系統(tǒng)的給藥機理、載體材料和制備方法,給藥機理是材料選用的依據(jù),而藥劑的載體材料和制備是實現(xiàn)藥物的靶向效應(yīng)的重要保證。目前有關(guān)該系統(tǒng)的研究工作已有很多的報道,并且隨著新一代口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的出現(xiàn),更加令人關(guān)注。這些研究過程一些是屬于藥學(xué)方面的內(nèi)容,而不少屬于載體材料設(shè)計和選用以及制備技術(shù)的問題。因此,本文將結(jié)合近年來國內(nèi)外在口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)方面的進展,重點介紹該系統(tǒng)的給藥機理、應(yīng)用,尤其突出介紹系統(tǒng)的載體材料和制備技術(shù)。1腸炎治療腸道疾病人體結(jié)腸始于盲腸,終止于直腸,整體呈方框狀,生理結(jié)構(gòu)可分為升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸四部分,如圖1所示。結(jié)腸的主要生理功能是吸收水分和電解質(zhì),存貯代謝產(chǎn)物并使其固化為糞便經(jīng)直腸排出體外,同時為其內(nèi)部微生物提供適宜生存環(huán)境。機體免疫系統(tǒng)或結(jié)腸微生態(tài)機能紊亂會導(dǎo)致炎性腸道疾病(IBD)等結(jié)腸類疾病的發(fā)生,目前治療結(jié)腸類疾病的常用方法是直腸給藥和口服給藥相結(jié)合,但臨床表明經(jīng)此類方法給藥效果不佳、副反應(yīng)較大,且經(jīng)直腸給藥患者的依從性較差?；诘谒拇幬飫┬汀邢蚪o藥基礎(chǔ)上制備的OCDDS往往能克服以上缺點。OCDDS由載體材料和目標藥物構(gòu)成,主要根據(jù)胃腸道和結(jié)腸特有的生理特點和載體特性來設(shè)計,目前OCDDS主要有八個大類:前體藥物結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)、pH依賴型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)、時間依賴型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)、菌群/酶觸發(fā)型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)、壓力控制型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)、生物黏附型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)、復(fù)合型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)和特異性結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)。1.1pocdds的應(yīng)用母體藥物通過與特異性酶生物降解的高分子材料結(jié)合后制備成前體藥物,其中的高分子材料能被結(jié)腸菌群微生物分泌的酶所降解,口服后,由于胃、小腸缺乏降解這類材料的酶,到達結(jié)腸后經(jīng)過酶降解才釋放出活性藥物,因此保證了藥物在結(jié)腸內(nèi)釋放和吸收,由此機理設(shè)計的給藥系統(tǒng)稱為前體藥物結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)(prodrugOCDDS,POCDDS)。該系統(tǒng)中,合適的高分子載體材料是靶向釋藥成功與否的關(guān)鍵,目前常用的載體材料有偶氮類、糖苷類、氨基酸類、葡糖甘酸類和葡聚糖類等,其中偶氮類前體藥物研究和應(yīng)用得最多。POCDDS制備的代表性前體藥物制劑有柳氮磺胺吡啶等,如表1所示。例如,在柳氮磺胺吡啶給藥系統(tǒng)中,以5-氨基水楊酸(5-ASA)和磺胺吡啶為母體藥物和載體材料,采用化學(xué)合成法制備,通過在二者之間形成偶氮鍵連接制備成前體藥物,其結(jié)構(gòu)如圖2(a)所示?？诜前愤拎ぶ苿┮院?制劑經(jīng)過胃腸道上端最終到達結(jié)腸部位,在結(jié)腸微生物所分泌的偶氮還原酶的作用下偶氮鍵被斷開,如圖2所示,釋放出對結(jié)腸炎有療效的5-ASA;然而,同時釋放的磺胺吡啶則會產(chǎn)生一定的副作用,常會引起過敏反應(yīng)等癥狀,因而在臨床應(yīng)用上具有一定的局限性。相比較而言,5-ASA改進型的前體藥物——奧沙拉嗪和巴柳氮,則具有同樣的療效且副作用相對較低,具有一定的應(yīng)用空間,這兩種藥物的主要改進在于,奧沙拉嗪由兩分子的5-ASA化學(xué)偶合而成,替代了并無療效的磺胺吡啶,巴柳氮則是一種5-ASA的衍生物,兩者都避免了無效成分磺胺吡啶的使用,從而大大降低了藥物的副作用。近年來,基于磺胺吡啶類載體材料存在的毒副作用,研究者把更多的目光集中在無毒、可在結(jié)腸中特異性降解的多糖類材料的研發(fā)上,如葡聚糖等。葡聚糖是一類水溶性的多糖,已被廣泛應(yīng)用于OCDDS的載體材料,例如采用化學(xué)合成法制備的前體藥物葡聚糖-氟滅酸酯,用于時間療法治療關(guān)節(jié)炎。因此開發(fā)無毒、可特異性降解的天然載體材料以及研制簡易、安全、成本低廉的合成手段將是新型POCDDS制備的首要任務(wù)。1.2ph敏感型聚合物載體正常生理條件下,人體胃腸道pH值大致由低到高逐漸遞增,在進食前胃液中的pH在1.0~2.0之間,進食后消化時pH約為4.0,近端小腸中pH約為6.5、遠端小腸中pH約為7.5,從回腸至升結(jié)腸pH迅速下降,至盲腸中pH約為6.4,至升結(jié)腸中僅約為5.7,從橫結(jié)腸到降結(jié)腸pH從6.6逐漸升至7.0。pH敏感型給藥系統(tǒng)(pH-dependentOCDDS,pHOCDDS)正是利用人體胃腸道內(nèi)的pH變化規(guī)律來設(shè)計和選用載體材料,pH敏感型聚合物成為載體的首選,這些聚合物作為藥劑輔料包裹藥物,藥劑經(jīng)口服后,在胃和小腸中不釋放,當(dāng)?shù)竭_小腸末端和結(jié)腸中pH接近7.0時,包衣材料溶解并釋放出活性藥物,實現(xiàn)結(jié)腸靶向給藥的目的。作為pH敏感型藥劑輔料的聚合物常用的有丙烯酸酯共聚物(Eudragit)、鄰苯二甲醋酸纖維素等,以Eudragit應(yīng)用最為廣泛。Eudragit是一個系列聚合物,其中基團R不同,可有不同的性能,其結(jié)構(gòu)如圖3所示。pHOCDDS制備的代表性藥物制劑如表2所示。這里以亞沙可(Asacol)為例進行介紹,亞沙可采用EudragitS100作為5-ASA的包衣材料,采用包衣技術(shù)制備成制劑,EudragitS100包衣結(jié)構(gòu)中的羧酸基團在pH小于7.0時不解離,因此口服后在胃和近端小腸中不溶解,進入結(jié)腸后隨著pH升高達到7.0時,羧酸基團發(fā)生解離包衣逐漸溶解釋放出5-ASA,實現(xiàn)結(jié)腸給藥。近年來,研究者以多孔固體分散性二氧化硅為載體,腸溶性材料為包衣,制備了卡維地洛“酸堿雙重調(diào)控模式”的pH依賴型給藥系統(tǒng),為pHOCDDS的制備開創(chuàng)了新的思路。pHOCDDS常采用包衣技術(shù)制備,材料相對安全、無毒,成本低,配制方便,在正常生理狀態(tài)下可以達到良好結(jié)腸靶向給藥效果,然而,當(dāng)人體內(nèi)環(huán)境發(fā)生異常變化時,如病理、不良飲食時,則會受到較大波動,靶向性降低,因此在臨床應(yīng)用上也受到一定的限制。1.3材料和表面活性劑研究表明,盡管胃排空時間極不規(guī)則,但是食物在小腸中具有相對恒定的轉(zhuǎn)運時間,健康人口服藥物后,可進入小腸的藥物一般需經(jīng)3~4h后才進入結(jié)腸,根據(jù)這個機理設(shè)計成的給藥系統(tǒng)稱為時間依賴型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)(time-dependentOC-DDS,TdOCDDS)。該系統(tǒng)以難溶性材料制成包衣和骨架片,使藥物緩釋,從而實現(xiàn)時滯給藥的目的。TdOCDDS制備的代表性藥物制劑如表3所示,其中艾迪莎(Etiasa)比較典型。艾迪莎也采用EudragitL100和EudragitS100以不同配比混合后作為5-ASA的外包控釋材料,通過兩種材料的不同配比控制5-ASA到達空腸和結(jié)腸后緩慢釋放的時間;口服藥物后,EudragitL100在進入小腸后(pH>6.0)開始溶解,緊接著EudragitS100在空腸和結(jié)腸處(pH>7.0)進一步溶解,釋放出5-ASA,實現(xiàn)結(jié)腸給藥。艾迪莎以細小顆粒進入腸腔后,每個顆粒均為包被緩釋劑型,相對于片劑具有更大的優(yōu)勢,可更廣泛地分布于腸腔中,從而擴大5-ASA與病變黏膜組織的接觸面積,因而能更好地發(fā)揮局部治療的作用。近年來,在以Eudragit為常用材料制備TdOCDDS的基礎(chǔ)上,研究者傾向于開發(fā)天然多糖及其衍生物類材料,該類材料在自然界中含量豐富、成本低廉、綠色環(huán)保。如研究者以淀粉衍生物羧基乙酸淀粉鈉為材料,首先制備成載雙氯芬酸鈉藥片核心,再以pH敏感型材料EudragitRSPO進行外包衣,制備了雙氯芬酸鈉時滯緩釋片,體外釋藥表明含5%的EudragitRSPO雙氯芬酸鈉包衣片能夠時滯5h后在結(jié)腸中即刻釋藥,具有良好的結(jié)腸時滯釋藥性能。為了達到良好的靶向給藥效果,TdOCDDS的制備是多種藥劑輔料、多重包衣技術(shù)的綜合運用,成本相對較高。同時,由于受到個體飲食習(xí)慣不同以及個體間胃排空速率快慢等因素的影響,服用同種、同劑量的藥物后,不同個體間藥物到達結(jié)腸的時間可能存在較大的差異性,因此通過TdOCDDS給藥,藥物的生物利用度和藥效將受到諸多因素的影響,有一定的局限性。1.4btocdds為代表的偶氮類化合物的制備方法正常生理條件下,人體的結(jié)腸中生活有大量的微生物菌群,其中的一些菌群可以產(chǎn)生特有的酶類來催化多種高分子材料的酶解,利用這些高分子材料作為藥物的包衣材料,制備成藥劑,經(jīng)口服后,可以實現(xiàn)藥物在結(jié)腸部位的靶向釋放,以此機理設(shè)計的給藥系統(tǒng)稱為菌群/酶觸發(fā)型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)(bacteria-triggeredOCDDS,BtOCDDS)。BtOCDDS定位性好,備受研究者的關(guān)注。用于BtOCDDS的高分子材料主要有兩類,即多糖類化合物(polysaccharides)和偶氮類化合物(azopolymers)。BtOCDDS制備的代表性藥物制劑如表4所示,其中胰島素/加壓素膠囊和微丸用得比較多。胰島素/加壓素膠囊和微丸采用高分子化合物聚苯乙烯和羥乙基異丁烯酸進行交聯(lián)反應(yīng)后,得到偶氮共聚物,以此共聚物作為胰島素/加壓素的包衣,制備成胰島素/加壓素膠囊和微丸制劑,口服制劑到達結(jié)腸以后,在菌群分泌的偶氮還原酶的作用下共聚物降解,釋放出藥物,而在胃和小腸中因缺乏降解酶不釋放,顯示了良好的結(jié)腸靶向給藥特性和療效。此外研究者以高直鏈淀粉和乙基纖維素水分散體為材料,先采用擠出滾圓法制備5-ASA載藥小球,再以高直鏈淀粉和乙基纖維素水分散體按適當(dāng)比例混勻后作為包衣材料,采用噴霧干燥技術(shù)對5-ASA載藥小球進行外包衣制備而得,通過模擬結(jié)腸液對5-ASA載藥微球的釋藥性能進行了研究,證實當(dāng)高直鏈淀粉和乙基纖維素水分散體按質(zhì)量比1∶2混合、載藥微球膜厚度約為45μm時,能夠耐受胃腸道中酶的作用而不被水解,尤其是α-淀粉酶的作用,但是卻很容易被模擬結(jié)腸液中的酶系所降解,顯示了結(jié)腸靶向釋藥特性。偶氮類藥物在前體藥物里已介紹,不再列舉。該系統(tǒng)以可被結(jié)腸菌群酶系降解的生物相容性高分子材料為載體,安全、無毒,靶向性高,不受內(nèi)外微環(huán)境變化的干擾;與其他給藥系統(tǒng)相比,該系統(tǒng)的最大優(yōu)勢在于:當(dāng)制劑通過胃腸道上端到達結(jié)腸部位以后,能被結(jié)腸菌群所感應(yīng)而激活相關(guān)酶系、降解包衣材料釋放出藥物,因此是一種理想和極具開發(fā)潛力的給藥系統(tǒng)。1.5壓力控釋膠囊正常生理條件下,結(jié)腸內(nèi)大量的水分和電解質(zhì)被機體重吸收后,導(dǎo)致結(jié)腸內(nèi)容物的黏度增大,因此當(dāng)腸道蠕動時結(jié)腸會對物體產(chǎn)生較大的壓力,包衣類的膠囊制劑在消化道上部時,胃腸道的壓力不足以使其崩解,而到達結(jié)腸以后,因不能耐受結(jié)腸蠕動產(chǎn)生的壓力而崩解釋放出藥物,由此機理設(shè)計的給藥系統(tǒng)稱為壓力控制型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)(pressure-controlledOCDDS,PcOCDDS)。PcOCDDS制備的代表性藥物制劑如壓力控釋膠囊(PCDC)。在制備PCDC時,先將藥物溶解或懸浮在水溶性或脂溶性的基質(zhì)中,如聚乙二醇、半合成脂肪酸等,然后注入合適的膠囊中,最后用乙基纖維素作為膠囊的外包衣,乙基纖維素的厚度決定著膠囊的耐受壓力程度;PCDC口服進入胃和小腸后,在正常體溫下基質(zhì)液化,膠囊變成由乙基纖維素包裹的圓球,此段因胃和小腸中含水量高、流動性大,圓球不受腔腸壓力影響,而當(dāng)圓球進入結(jié)腸后,伴隨著結(jié)腸內(nèi)水的重吸收,腸腔內(nèi)容物黏度增大,蠕動后腸腔壓力升高,從而導(dǎo)致圓球耐受不了腸內(nèi)壓而崩解釋藥。近年來,基于Eudragit系列材料作為藥劑輔料的良好性能,研究者以EudragitS-100為主要膜包衣材料,制備了茶堿脂質(zhì)分散體壓力控釋膠囊,用于夜間發(fā)作的哮喘類慢性病的治療。體外和動物試驗研究證實,該膠囊能良好地耐受酸性環(huán)境(pH1.2)和磷酸鹽緩沖液(pH6.8),具有較長的時滯時間,在1~8h內(nèi)均可維持較高的血藥濃度。PcOCDDS系統(tǒng)以生物相容性好的材料為載體,結(jié)合常規(guī)的包衣技術(shù)和膠囊技術(shù),成本低、相對安全、生物利用度高,雖然還處于起步階段,尚存較多的未知因素,但是具有較好的開發(fā)前景。1.6安氏縣小鼠腸道黏附生物的應(yīng)用利用具有生物黏附性的天然或高分子材料作為藥物載體,與藥物相結(jié)合,通過黏附性材料與黏膜間的黏附力,藥物能夠黏附于結(jié)腸黏膜的表面,從而延長藥物在結(jié)腸的滯留時間,提高藥物局部濃度和吸收速度,增強藥物的生物利用度,由此機理設(shè)計的給藥系統(tǒng)稱為生物黏附型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)(biological-adhesionOCDDS,BaOCDDS)。BaOCDDS能夠避免藥物在胃腸道上端釋放,延長藥物在結(jié)腸中的停留時間,從而提高藥物的生物利用度。同時,黏膜黏附性聚合物與腸道黏液表面間的黏附力大于其與黏液的結(jié)合力,黏附性聚合物的滯留時間取決于黏液翻轉(zhuǎn)速率,近端結(jié)腸黏液翻轉(zhuǎn)速率遠低于近端空腸,因此藥物對腸道的刺激影響甚小。BaOCDDS制備的代表性藥物制劑有聚乳酸-聚乙烯醇生物素顆粒劑、西米替丁結(jié)腸靶向生物黏附釋藥膠囊等。聚乳酸-聚乙烯醇生物素顆粒劑根據(jù)炎癥部位血管上皮細胞黏附分子ECAMs表達量較高而設(shè)計,即選用可生物降解的聚乳酸-聚乙烯醇材料包載藥物后與ECAMs配基共軛結(jié)合后黏附在ECAMs上而達到靶向給藥。西米替丁結(jié)腸靶向生物黏附釋藥膠囊采用腸溶膠囊為載體,將西米替丁與卡波姆混勻后加入適量水制劑,混勻干燥后裝入其中而制備,由于卡波姆的黏附性能使得藥物黏附在結(jié)腸上而達到給藥目的,對結(jié)腸炎起到治療效果。近年來伴隨著納米技術(shù)的發(fā)展,研究者以乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)為材料,通過納米技術(shù)制備出了PLGA載5-ASA納米粒,經(jīng)大白鼠動物試驗證實PLGA-5-ASA納米粒經(jīng)口服給藥后,比普通口服制劑具有更好的靶向性,能夠特異性地吸附于病變組織區(qū)域,并且增強制劑的滲透釋藥性能。該系統(tǒng)以特異性的黏附型材料為載體,相對安全、無毒副作用,成本也較低,高特異性黏附材料的開發(fā)是該系統(tǒng)制備的關(guān)鍵。1.7抗菌藥的應(yīng)用研究表明,對于不同類型的結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)而言,只依賴于一種機理設(shè)計給藥往往達不到最佳的給藥效果,例如在正常的生理條件下,由于小腸和大腸之間的pH差異不大,pH依賴型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)往往不能有效地將藥物傳遞到結(jié)腸中,因此設(shè)計兼容兩種或兩種以上的給藥機理系統(tǒng),則能解決以上存在的問題,諸如pH和時間依賴型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)、pH-菌群/酶觸發(fā)型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)等,由此機理設(shè)計的給藥系統(tǒng)稱為復(fù)合型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)(complexOCDDS,COCDDS)。COCDDS兼容pH和時間依賴性制備的代表性藥物制劑有加壓素膠囊等,如表5所示。以加壓素膠囊為例,加壓素膠囊采用對pH敏感的材料EudragitNE30D、EudragitS100和鄰苯二甲酸醋酸纖維素作為加壓素的包衣材料,制備成制劑,動物試驗表明,時滯6h后當(dāng)制劑到達近結(jié)腸部位(pH>7.0)時,Eudragit逐步溶解,藥物開始釋放,在6~7h之間時藥物達到最大釋放,實現(xiàn)靶向給藥。此外,近年來研究者以親水溶脹性聚合物羥丙基甲基纖維素(HPMC)和pH敏感型水溶性聚合物EudragitL100為包衣材料,制備了5-氟尿嘧啶時間-pH依賴型給藥系統(tǒng),體外研究表明,該系統(tǒng)在模擬生理環(huán)境胃和小腸液中沒有藥物釋放,具有良好的穩(wěn)定性和結(jié)腸靶向釋藥特性。COCDDS兼容pH-菌群/酶依賴性制備的藥物制劑如硫氮酮鹽酸鹽微球。硫氮酮鹽酸鹽微球首先通過乳化交聯(lián)法制備殼聚糖-硫氮酮鹽酸鹽載藥微球,然后以EudragitS100為材料通過溶劑蒸發(fā)法對殼聚糖-硫氮酮鹽酸鹽載藥微球進行包衣而制備,體外研究證實其釋放符合HiguchiModel,適合結(jié)腸靶向給藥。COCDDS兼容pH-菌群/酶和時間依賴性制備的藥物制劑如5-ASA緩釋片。5-ASA緩釋片通過在5-ASA藥片外用殼聚糖醋酸鹽和羥丙基甲基纖維素經(jīng)適當(dāng)比例混合后進行壓縮包衣而制備,該包衣片在胃和小腸中因兩種親水性高分子的溶脹和在高pH條件下殼聚糖醋酸鹽只會少量溶解,從而可以時滯5~6h,當(dāng)?shù)竭_結(jié)腸后在β-葡萄糖苷酶的作用下殼聚糖醋酸鹽降解,在14h內(nèi)可釋放90%的藥物。COCDDS兼容pH和生物黏附性能制備的藥物制劑如布地奈德納米球。布地奈德納米球以乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)和對pH敏感的甲基丙烯酸共聚物為材料,通過納米技術(shù)制備而成,研究表明該納米球具有良好的pH依賴性,能在pH7.4環(huán)境下持續(xù)釋藥,通過對誘導(dǎo)引發(fā)結(jié)腸炎的鼠類動物試驗表明該納米球具有更好的療效,經(jīng)對納米球熒光標記后分析顯示,納米球能夠很好地富集于鼠結(jié)腸炎病變組織區(qū)域,具有良好的結(jié)腸靶向給藥性能?？傮w來說,復(fù)合型給藥系統(tǒng)設(shè)計比較全面,大大降低了內(nèi)外環(huán)境因素的干擾,藥物釋放的靶向定位性更高,藥物的生物利用度更高,具有更好的藥效,因而具有廣闊的應(yīng)用和開發(fā)前景;然而同時也必須看到,該系統(tǒng)設(shè)計較為復(fù)雜、操控因素較多,常常需要幾種載體材料的配合使用,制備工藝也相對復(fù)雜,因而成本相對較高。1.8耐藥前體的靶向給藥除以上介紹的基本類型的結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)以外,有研究者還設(shè)計了一些針對特定病變部位靶向性更強的結(jié)腸給藥系統(tǒng),諸如:脈沖式結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)(pulseOCDDS),即將藥物、示蹤物、對電磁或超聲波敏感的材料及相應(yīng)的高分子材料制成微球,口服后通過體外監(jiān)控,待其到達特定病變部位后,再在體外用電磁或超聲波誘導(dǎo),使其釋放藥物達到靶向給藥的目的,例如蛋白類藥物雙重脈沖口服給藥系統(tǒng);有機酸誘導(dǎo)型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)(organicacidOCDDS),即利用水通過滲透作用穿過包衣膜進入釋藥系統(tǒng)內(nèi),溶解藥物和有機酸,溶解的有機酸使包衣膜內(nèi)滲透壓增大,促使藥物釋放達到靶向給藥目的,例如普萘洛爾有機酸片;自調(diào)式結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)(self-controlledOC-DDS),該系統(tǒng)主要針對結(jié)腸癌的靶向給藥而設(shè)計,即先利用羧肽酶和結(jié)腸癌細胞結(jié)合制備成前體藥物,前體藥物經(jīng)水解后釋放出藥物殺滅癌細胞,達到靶向給藥的目的,如甲氨蝶呤類前體藥物;結(jié)腸巨噬細胞和M細胞靶向給藥系統(tǒng)(macrophagemicrofoldcellOCDDS),即直接靶向于結(jié)腸巨噬細胞和M細胞給藥,通過含糖皮質(zhì)激素的新型微球可以達到直接靶向給藥的效果,如地塞米松聚(DL-乳酸)微球。特異性結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)具有更專一的靶向定位性,對于特定部位的給藥具有更好的效果,但也限制了該系統(tǒng)的應(yīng)用范圍,同時在特殊材料的選擇上也要求甚高,總體來說該系統(tǒng)雖然目前研究還處于起步階段但對一些頑固性腸類疾病的治療具有良好的應(yīng)用前景。2常見藥物制劑為了達到口服結(jié)腸靶向給藥的目的,研究者采用各種藥物制劑手段來制備口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng),包括前體藥物技術(shù)、包衣技術(shù)、膠囊技術(shù)、微粒技術(shù)和骨架技術(shù)等。2.1葡聚糖-氟滅酸酯的合成前體藥物技術(shù)是將藥物活性成分由一個可被結(jié)腸內(nèi)細菌酶裂解的化學(xué)鍵連接到配基載體上形成前體藥物,一般采用化學(xué)合成的方法來制備。常用于OCDDS前體藥物的配基有偶氮類、糖苷類、葡糖甘酸類、葡聚糖類、氨基酸類和環(huán)糊精類。以此類配基為載體通過不同的化學(xué)合成方法,得到的前體藥物分子量高、親水性強、生物膜的通透性低,且不易被吸收、在胃和小腸中因缺乏相應(yīng)的降解酶而不易被降解。以前體藥物葡聚糖-氟滅酸酯為例,Lee等采用二步合成法(圖4),第一步:N,N-羰基二咪唑(CDI)和氟滅酸加入到無水二甲亞砜(DMSO)中,室溫、機械攪拌反應(yīng),得到羰基咪唑-氟滅酸中間體;第二步:將第一步的反應(yīng)產(chǎn)物滴加到葡聚糖溶液中,同時加入三乙胺(TEA)作為催化劑,室溫、機械攪拌反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)乙醇沉淀、洗脫,真空干燥,即可得到葡聚糖-氟滅酸酯?；瘜W(xué)合成是前體藥物制備的主要方法,在合成反應(yīng)中常常要用到有毒有機溶劑,如三乙胺等,制備的前體藥物中有毒試劑的殘留問題將直接影響到藥劑的應(yīng)用。因此,無毒、特異性可降解載體的選擇,簡便、安全的合成路線,將直接影響到POC-DDS制備的生產(chǎn)成本和臨床應(yīng)用。2.2藥物面包技術(shù)包衣技術(shù)始于20世紀50年代,藥物包衣可以避免藥物活性成分與其他成分間的化學(xué)反應(yīng)而降低藥效,特殊材料的包衣材料還可以起到緩釋等目的,如今已經(jīng)發(fā)展成為藥物制劑的主要制備技術(shù)之一。利用胃腸道pH的變化,應(yīng)用pH依賴型聚合物、偶氮類聚合物或多糖類化合物,制備成一定厚度的包衣,控制藥物在胃和小腸中不釋放或減少其過早釋放,達到靶向給藥。常用的藥物包衣技術(shù)有流化床法和鍋包衣法。流化床法(Wurster法)是利用空氣懸浮的原理而設(shè)計,將需要包衣的固體顆粒置于流化床中,通入流化空氣使顆粒做循環(huán)運動,然后將熔融或溶解的包衣液通過容器的底部、頂部或側(cè)面的噴頭霧化,在反應(yīng)器中與循環(huán)運動的顆粒接觸,經(jīng)多次循環(huán)和空氣干燥,固體顆粒表面被包覆,得到包衣制劑。該方法適應(yīng)性強,包衣效果好,適用于多種藥物和材料的包衣。近些年來,因為基于傳統(tǒng)重力的流化床技術(shù)存在缺陷,研究者開發(fā)了離心流化床技術(shù)(圖5),該技術(shù)具有操作范圍廣、傳熱速率高、可顯著改善顆粒流化質(zhì)量等優(yōu)勢,具有重要的應(yīng)用價值。鍋包衣法是將包衣的材料加入到旋轉(zhuǎn)的包衣鍋內(nèi),充分潤濕,在熱空氣的作用下,通過不斷的旋轉(zhuǎn)和干燥,加入的藥物顆粒逐漸被包覆,該方法設(shè)備簡單、操作方便、成本低廉。近年來,為實現(xiàn)制藥工藝的綠色環(huán)保,一些無溶劑化的包衣技術(shù),如:靜電包衣技術(shù)、超臨界流體包衣技術(shù)等逐漸被應(yīng)用于OCDDS的制備中,通過此類技術(shù)可以實現(xiàn)包衣過程的無溶劑化,從而去除溶劑蒸發(fā)過程、縮短工序,提高包衣材料的利用率,降低生產(chǎn)成本,由此出現(xiàn)了非溶劑包衣技術(shù)等具有工業(yè)應(yīng)用前景的新型制劑學(xué)手段。2.3偶氮類聚合物和多糖類化合物根據(jù)某些高分子材料既可被結(jié)腸中特異性菌群/酶降解,同時具有成膜的特性,可將其作為藥載膠囊的輔料,通過膠囊化技術(shù)制備成結(jié)腸靶向給藥膠囊。膠囊作為一類常規(guī)的給藥劑型,也是OCDDS制備的常用手段。OCDDS膠囊劑型常用的材料有偶氮類聚合物、多糖類化合物和纖維素衍生物,因此類材料具有吸水溶脹特性,可在其外層包裹腸溶衣,防止因親水性過強而導(dǎo)致的藥物提前釋放。偶氮類聚合物和多糖類化合物的應(yīng)用前文中已有詳細介紹,這里介紹一類新型纖維素衍生物——纖維素硫酸鈉(sodiumcellulosesulfate,NaCS)應(yīng)用于結(jié)腸靶向給藥膠囊的制備方法。NaCS結(jié)構(gòu)如圖6(a)所示,本課題組對此進行了系統(tǒng)的研究,經(jīng)過十余年的研究已在多方面證實其有廣泛的應(yīng)用前景,Wang等首次以NaCS和殼聚糖為材料,利用NaCS上帶陰離子的磺酸基和殼聚糖上帶陽離子的氨基之間的離子反應(yīng)可形成聚合電解質(zhì)的原理,制備了NaCS-殼聚糖組成的菌群/酶觸發(fā)型結(jié)腸靶向給藥膠囊[圖6(b)],以5-ASA為模型藥物,體外藥物釋放研究表明在4h的模擬結(jié)腸液中膠囊能夠釋放80%的藥物,說明NaCS-殼聚糖聚合物具有良好的結(jié)腸特異性,是具有良好應(yīng)用前景的結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的載體材料。2.4微膠囊的制備微粒技術(shù)是通過一定的物理化學(xué)方法,結(jié)合一定類型的藥劑輔料,將藥物制備成粒徑均一的微球或微膠囊的技術(shù)。常用的微球或微膠囊的粒徑范圍一般在1~250μm之間。微粒制劑是目前口服緩釋和控釋制劑的常用劑型,具有不受胃腸道食物輸送節(jié)律影響、釋藥規(guī)律重現(xiàn)性好等特點。微粒技術(shù)的常見方法有物理化學(xué)法,如復(fù)合凝聚法和復(fù)相乳液法等;物理機械法,如噴霧干燥法、超臨界流體法等;化學(xué)法,如乳液交聯(lián)法等。這里介紹幾種基于NaCS和殼聚糖為材料的微膠囊制備方法。層層自組裝技術(shù):Xie等以生物相容性良好的聚陽離子化合物殼聚糖和聚陰離子化合物NaCS為材料,利用殼聚糖上的氨基和NaCS上的磺酸基帶相反電荷會發(fā)生離子化反應(yīng)(圖7),以此靜電力作為形成復(fù)合膜的推動力,采用層層自組裝技術(shù)制備得到了粒徑約為50μm、膜厚度為6nm的NaCS-殼聚糖微膠囊,具有潛在的結(jié)腸靶向給藥性能;微流控技術(shù):朱麗英等以NaCS和殼聚糖為材料,通過微流控法制備得到了粒徑為100~200μm、粒徑分布系數(shù)小于6%的雙層微球,并對雙層微球的復(fù)合膜材料進行了降解性能的研究,證實其能被結(jié)腸菌群/酶所降解達到靶向釋藥的目的,為其在制劑學(xué)方面的發(fā)展提供了理論參考。伴隨著現(xiàn)代生命科學(xué)、材料科學(xué)和納米科學(xué)以及相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展,微粒技術(shù)領(lǐng)域也不斷拓寬,出現(xiàn)了包括納米粒、脂質(zhì)體和微丸等新型給藥載體,此類載體可以改變藥物在體內(nèi)分布、降低毒性、提高療效和生物利用度等優(yōu)點,也逐漸地被應(yīng)用于OCDDS的制備中。2.5可降壓藥的藥物利用多糖可形成凝膠和生物可降解的特性,將其作為骨架輔料用于骨架性藥物制劑的制備技術(shù)。常用的多糖有殼聚糖、果膠、海藻酸鈉和瓜爾豆膠等。多糖類溶于水后形成凝膠含